Oxaliplatino-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OXALIPLATIN-VISTA (OXALIPLATIN-VISTA)

Composición:

principio activo: oxaliplatino;

1 ml de concentrado contiene 5 mg de oxaliplatino; 1 frasco contiene 50 mg, 100 mg o 200 mg de oxaliplatino;

excipientes: lactosa monohidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Características físicas y químicas principales: solución transparente, incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino. Código ATC L01XA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El oxaliplatino es un agente antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino, en la cual el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es el único enantiómero (cis-[(1R,2R)-1,2-diaminociclohexano-N,N'] oxalato(2-)-O,O') platino. El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también ha demostrado eficacia in vitro e in vivo en líneas celulares resistentes al cisplatino. Se ha demostrado una acción citotóxica sinérgica entre el oxaliplatino y el 5-fluorouracilo (5-FU) in vitro e in vivo. Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque no completamente elucidados, indican que los derivados hidratados generados tras la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN, formando enlaces cruzados intra e intercadenas, lo que interrumpe la síntesis del ADN y es responsable de su actividad citotóxica y antineoplásica.

Eficacia y seguridad clínicas

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la eficacia del oxaliplatino (85 mg/m², administrado cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF) ha sido demostrada en tres estudios clínicos:

• en tratamiento de primera línea, en un estudio aleatorizado de fase III EFC2962 con dos grupos, 420 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o la combinación oxaliplatino/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210);
• en un estudio aleatorizado de fase III EFC4584 con tres grupos, 821 pacientes refractarios al tratamiento previo con irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF fueron aleatorizados para recibir solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), monoterapia con oxaliplatino (N=275) o la combinación oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271);
• finalmente, en un estudio no controlado de fase II EFC2964, pacientes refractarios al tratamiento previo con 5-FU/AF recibieron la combinación oxaliplatino/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Ambos estudios clínicos aleatorizados, EFC2962 en primera línea y EFC4584 en pacientes previamente tratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente mayor y una supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo hasta la progresión (TTP) más prolongada en comparación con el tratamiento solo con 5-FU/AF. En el estudio EFC4584, realizado en pacientes refractarios previamente tratados, la diferencia en la supervivencia global media (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no fue estadísticamente significativa.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 en comparación con LV5FU2

NA: No aplicable.

Supervivencia libre de progresión media (PFS) / Tiempo medio hasta la progresión (TTP)

FOLFOX4 frente a LV5FU2

NA: No aplicable.

Supervivencia global media con FOLFOX4 en comparación con LV5FU2

NA: No aplicable

En pacientes que previamente habían recibido tratamiento (EFC4584), inicialmente se observó una mejoría sintomática significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en una proporción mayor de pacientes tratados con oxaliplatino/5-FU/FA, en comparación con aquellos que recibieron solo 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %; p ≤ 0,0033).

En pacientes no tratados previamente (EFC2962), no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la calidad de vida entre los dos grupos de tratamiento.

Sin embargo, los índices de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control respecto al estado general de salud y al dolor, y peores en el grupo de oxaliplatino respecto a náuseas/vómitos.

En el contexto del tratamiento adyuvante, en el estudio clínico comparativo de fase III MOSAIC EFC3313, se aleatorizaron 2246 pacientes (899 con estadio II/B2 según Duke y 1347 con estadio III/C según Duke) entre monoterapia con 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (estadio B2/C=448/675)) y la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (estadio B2/C=451/672)).

EFC3313 - Supervivencia libre de enfermedad a 3 años (análisis ITT)* en la población general

*Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante al menos 3 años)

El estudio demostró una supervivencia libre de enfermedad a 3 años significativamente mayor con oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA (FOLFOX4) en comparación con la monoterapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC3313 - Supervivencia libre de enfermedad a 3 años (análisis ITT)* según estadio de la enfermedad

*Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados al menos durante 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento del análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, punto final primario del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes seguían vivos en el grupo FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo LV5FU2. Esto supone una reducción global del riesgo de muerte del 10 % a favor de FOLFOX4, sin alcanzar significación estadística (hazard ratio = 0,90).

Las cifras fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo en estadio II (Dukes B2) (hazard ratio = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo en estadio III (Dukes C) (hazard ratio = 0,87), respectivamente para FOLFOX4 y LV5-FU2.

Población pediátrica.

El oxaliplatino administrado como monoterapia fue evaluado en niños en dos estudios de Fase I (69 pacientes) y dos estudios de Fase II (166 pacientes). En total, se trataron 235 niños (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha establecido la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en el grupo tratado. La reclutación para estos dos estudios de Fase II fue interrumpida debido a la falta de respuesta tumoral.

Farmacocinética

La farmacocinética de los metabolitos activos individuales del oxaliplatino no ha sido determinada. La farmacocinética del platino ultrafiltrado, es decir, la mezcla de todas las formas de platino no conjugado activo e inactivo en plasma sanguíneo tras la infusión de oxaliplatino a dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas durante 1-5 ciclos y de oxaliplatino a dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas durante 1-3 ciclos, se presenta en la tabla 6.

Tabla 6

Resumen de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos del platino en el ultrafiltrado de plasma sanguíneo tras la administración repetida de oxaliplatino a dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas

Los valores medios de AUC0-48 y Cmax se determinaron en el curso 3 (85 mg/m²) o curso 5 (130 mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss y aclaramiento se determinaron en el curso 1.

Los valores de Cmax, AUC, AUC0-48, Vss y CL se determinaron mediante análisis no compartimental. Los valores de t1/2α, t1/2β y t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (cursos combinados 1–3). Al final de la infusión de 2 horas, el 15 % de la platina administrada se encuentra en la circulación sistémica, mientras que el 85 % restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La unión irreversible a los eritrocitos y a las proteínas plasmáticas hace que la semivida de estas matrices sea similar a la del ciclo natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. El período medio terminal de semivida en sangre y en células sanguíneas también se evaluó en estos dos estudios (85 mg/m² cada 2 semanas o 130 mg/m² cada 3 semanas) y fue de 771 horas y de 589-1296 horas, respectivamente. No se observó acumulación de platina en el plasma ultrafiltrado tras la infusión de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas, y se alcanzó el estado de equilibrio en el ciclo 1 en este compartimento; la variabilidad interindividual e intra-individual fue generalmente baja.

Biocatransformación in vitro es el resultado de una degradación no enzimática y no se observan signos de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450. El oxaliplatino sufre una biotransformación significativa y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado plasmático al final de la infusión de 2 horas. Posteriormente, se detectaron en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluyendo derivados monocloro-, dicloro- y diaquo-DACH-platino, junto con algunos conjugados inactivos.

Eliminación

La platina se elimina principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración. Hasta el día 5, aproximadamente el 54 % de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3 % en las heces.

Grupos poblacionales especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal se observó una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento, desde 17,6 ± 2,18 hasta 9,95 ± 1,91 l/h, junto con una reducción estadísticamente significativa del volumen de distribución, desde 330 ± 40,9 hasta 241 ± 36,1 l. El impacto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platina no se ha evaluado adecuadamente. El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del oxaliplatino se estudió en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal. El oxaliplatino se administró en una dosis de 85 mg/m² a un grupo control con función renal normal (CLcr > 80 ml/min, N = 12) y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50-80 ml/min, N = 13) y moderada (CLcr 30-49 ml/min, N = 11), así como en una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, N = 5). La mediana de exposición al oxaliplatino fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente. Se observó un aumento de los valores de AUC de platina en el plasma ultrafiltrado (PUS) y una disminución del aclaramiento total y renal (CL) y del Vss a medida que aumentaba la gravedad de la insuficiencia renal, especialmente en el pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC del 90 %) de la relación media calculada según el estado de la función renal en comparación con función renal normal para la AUC fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino se correlaciona en gran medida con el aclaramiento de creatinina. El valor total del aclaramiento de platina en el PUS fue de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y el Vss fue de 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por lo tanto, el aclaramiento total de platina en el organismo en el PUS disminuyó un 26 % en caso de insuficiencia leve, un 57 % en caso de insuficiencia moderada y un 79 % en caso de insuficiencia grave en comparación con pacientes con función renal normal.

El aclaramiento renal de platina en el PUS disminuyó en pacientes con alteración de la función renal en un 30 % en caso de insuficiencia leve, un 65 % en caso de insuficiencia moderada y un 84 % en caso de insuficiencia grave en comparación con pacientes con función renal normal.

Se observó un aumento del período beta de semivida de la platina en el PUS a medida que aumentaba la gravedad de la insuficiencia renal, principalmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. A pesar de que el número de pacientes con disfunción renal grave fue pequeño, estos datos generan preocupación respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales» y «Modo de administración y dosis»).

Características clínicas

Indicaciones

El oxaliplatino, en combinación con fluorouracilo y ácido fólico, está indicado para:

• el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Dukes) tras la resección completa del tumor primario;
• el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones

El medicamento está contraindicado en pacientes:

− con hipersensibilidad al oxaliplatino;

− durante la lactancia;

− con mielosupresión (recuento de neutrófilos < 2 x 10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/l) antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;

− con neuropatía sensitiva periférica que presente alteraciones funcionales antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;

− con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de fluorouracilo, no se observó alteración de la actividad farmacológica del fluorouracilo.

En estudios in vitro, no se observó un desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a las proteínas plasmáticas por parte de otros medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

Debe tenerse precaución y controlar cuidadosamente el intervalo QT cuando el oxaliplatino se administre concomitantemente con otros medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»). Asimismo, se recomienda tener precaución al utilizar oxaliplatino junto con otros medicamentos que puedan asociarse con la aparición de rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso

Alteraciones de la función renal.

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones renales leves o moderadas para detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Reacciones de hipersensibilidad.

Debe mantenerse una vigilancia especialmente rigurosa en pacientes con antecedentes de alergia a otros medicamentos que contengan platino. En caso de reacciones anafilácticas durante la infusión de oxaliplatino, se debe interrumpir inmediatamente la administración de oxaliplatino e iniciar un tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino en estos pacientes está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido desenlace letal. En caso de extravasación de oxaliplatino, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y aplicar el tratamiento sintomático local habitual.

Trastornos neurológicos.

Debe controlarse cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se utiliza en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica, debe realizarse un examen neurológico al paciente.

En pacientes que desarrollen una disestesia orofaríngea aguda durante o en las primeras horas tras la infusión de 2 horas (ver sección «Reacciones adversas»), la siguiente administración de oxaliplatino no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, debe informarse al paciente de la necesidad de evitar el frío y de no ingerir alimentos o bebidas frías/frescas durante varias horas tras la administración de oxaliplatino.

Neuropatía periférica.

Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

• si los síntomas persisten más de 7 días y causan preocupación, la dosis de oxaliplatino para el siguiente ciclo debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (tratamiento metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante);
• si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de metástasis) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante);
• si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse;
• si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Debe informarse a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensorial pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Puede observarse parestesia localizada moderada o parestesia que interfiera con la actividad funcional durante más de 3 años tras la finalización del tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS).

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS, también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El RPLS es una enfermedad neurológica reversible, rara y de aparición rápida, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de RPLS se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas.

La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, manifestada como náuseas y vómitos, requiere el uso de antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos (ver sección «Reacciones adversas»).

La diarrea grave y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipocalemia, acidosis metabólica y alteración de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Se han notificado casos de isquemia intestinal, incluyendo casos con desenlace letal, con el uso de oxaliplatino. En caso de isquemia intestinal, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar un tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de desarrollarse toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l o recuento de plaquetas < 50 x 10⁹/l), se debe posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que se restablezcan niveles hematológicos aceptables. Debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente. Los efectos mielosupresores del oxaliplatino pueden ser aditivos con los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. En pacientes con mielosupresión grave y persistente, el riesgo de enfermedades infecciosas es alto. Se han notificado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal, en pacientes que recibieron oxaliplatino (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, debe suspenderse el oxaliplatino. Los pacientes deben informarse de que, si desarrollan diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis o neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, deben consultar inmediatamente al médico para recibir el tratamiento adecuado.

Si se desarrolla mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración de oxaliplatino debe posponerse hasta que los signos de mucositis/estomatitis disminuyan a grado I o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos alcance > 1,5 x 10⁹/l. Cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU (con o sin ácido folínico), debido a la toxicidad del 5-FU, generalmente se recomienda ajustar su dosis. La aparición de diarrea grado 4, neutropenia grados 3 o 4 (neutrófilos < 1 x 10⁹/l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológica confirmada, con recuento de neutrófilos < 1 x 10⁹/l, temperatura aislada > 38,3 °C o temperatura ≥ 38 °C que persiste más de 1 hora) o trombocitopenia grados 3 o 4 (plaquetas < 50 x 10⁹/l) requerirá, además del ajuste de la dosis de 5-fluorouracilo (5-FU), la reducción de la dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (tratamiento metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

Manifestaciones pulmonares.

Ante la aparición de síntomas respiratorios de etiología desconocida, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar la neumonitis intersticial o la fibrosis pulmonar mediante estudios complementarios (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones sanguíneas.

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una reacción adversa potencialmente mortal (frecuencia no conocida). Debe suspenderse el oxaliplatino ante los primeros signos que puedan indicar anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia o elevación de bilirrubina, creatinina, urea en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del oxaliplatino y puede requerir diálisis.

Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos con desenlace letal, asociados al tratamiento con oxaliplatino. En caso de CID, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar un tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»). Debe mantenerse una vigilancia especialmente rigurosa en pacientes con condiciones asociadas a CID, como infecciones o sepsis.

Prolongación del intervalo QT.

La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes), que puede tener desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario realizar un control periódico cuidadoso del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. Especialmente indicado en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o predisposición a la misma, en aquellos que toman medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipocalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Rabdomiólisis.

Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos con desenlace letal, en pacientes que recibieron oxaliplatino. Si aparece dolor muscular, hinchazón muscular combinada con debilidad, fiebre o oscurecimiento de la orina, debe suspenderse el oxaliplatino. En caso de confirmarse el diagnóstico de rabdomiólisis, debe administrarse el tratamiento adecuado. En caso de administración concomitante de medicamentos asociados con rabdomiólisis, se recomienda una vigilancia especialmente rigurosa (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlceras del tracto gastrointestinal / hemorragias y perforaciones de úlceras del tracto gastrointestinal.

El tratamiento con oxaliplatino puede provocar úlceras del tracto gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragias y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden tener desenlace letal. En caso de desarrollarse úlceras del tracto gastrointestinal, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar un tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Efecto inmunosupresor/aumento de la susceptibilidad a infecciones.

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes con inmunosupresión inducida por quimioterapia puede provocar infecciones graves o letales. Los pacientes que reciben oxaliplatino deben evitar la vacunación con vacunas vivas. Pueden administrarse vacunas inactivadas o muertas; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede estar reducida.

Manifestaciones hepáticas.

En caso de alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, esplenomegalia o hipertensión portal que no sean consecuencia evidente de metástasis hepáticas, debe considerarse la posibilidad de casos muy raros de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por medicamentos.

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil.

Debido al potencial efecto genotóxico del oxaliplatino, durante y tras la interrupción del tratamiento deben adoptarse medidas adecuadas de anticoncepción.

Dado el largo periodo de eliminación del oxaliplatino (ver sección «Farmacocinética»), como medida de precaución, se recomienda continuar con la anticoncepción durante 15 meses tras la interrupción del tratamiento en mujeres en edad fértil y durante 12 meses tras la interrupción del tratamiento en hombres (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fertilidad en hombres y mujeres.

Debe informarse a los hombres sobre la posibilidad de conservar el esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad, que puede ser irreversible (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras precauciones.
La administración de oxaliplatino por vía intraperitoneal (que no es la vía recomendada en las instrucciones de uso) puede provocar hemorragia peritoneal.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil.

Debido al potencial efecto genotóxico del oxaliplatino, durante y tras la interrupción del tratamiento deben adoptarse medidas adecuadas de anticoncepción.

Dado el largo periodo de eliminación del oxaliplatino (ver sección «Farmacocinética»), como medida de precaución, se recomienda continuar con la anticoncepción durante 15 meses tras la interrupción del tratamiento en mujeres en edad fértil y durante 12 meses tras la interrupción del tratamiento en hombres.

Embarazo.

Actualmente no existen datos sobre la seguridad del uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Por tanto, no se recomienda el uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. La administración de oxaliplatino durante el embarazo solo puede considerarse tras informar claramente a la paciente sobre el riesgo para el feto y obtener su consentimiento.

Lactancia.

No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Fertilidad en hombres y mujeres.

El oxaliplatino puede causar infertilidad. Debe informarse a los hombres sobre la posibilidad de conservar el esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad, que puede ser irreversible (ver sección «Precauciones de uso»).

Después del tratamiento con oxaliplatino, se recomienda a las pacientes que planeen un embarazo que acudan a una consulta genética.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad para conducir. Sin embargo, dado que la administración de oxaliplatino aumenta el riesgo de mareo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio, el tratamiento puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir.

La capacidad de los pacientes para conducir vehículos y operar maquinaria puede verse afectada por trastornos visuales, incluyendo pérdida temporal de la visión (que desaparece tras la interrupción del tratamiento). Por tanto, debe advertirse a los pacientes sobre el posible impacto de estos efectos sobre su capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, que se repite cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, que se repite cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual al oxaliplatino (véase la sección «Precauciones especiales»).

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes que el 5-fluorouracilo

El oxaliplatino se administra como una infusión intravenosa de 2 a 6 horas, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml), para obtener una concentración entre 0,2 y 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada en la práctica clínica, con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

El oxaliplatino se administra preferentemente en combinación con una infusión continua de 5-FU. Para el esquema de tratamiento que se repite cada dos semanas, se recomienda combinar la administración en bolo con la infusión continua de 5-FU.

Pacientes con características especiales.

Pacientes con alteración de la función renal. El oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Farmacodinamia» y «Contraindicaciones»).

Para pacientes con alteración de la función renal leve o moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Farmacodinamia» y «Precauciones especiales»).

Insuficiencia hepática. En un estudio de Fase I con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones hepáticas preexistentes.

Durante los estudios clínicos no se realizó un ajuste de dosis específico para pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad del oxaliplatino cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con 5-FU en pacientes mayores de 65 años. Por lo tanto, no es necesario un ajuste especial de la dosis en pacientes de edad avanzada. Niños. No existen indicaciones adecuadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Vía de administración

Antes de la administración, el oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado para preparar la solución para infusión, debe utilizarse únicamente el diluyente recomendado: solución glucosada al 5 %.

El oxaliplatino se administra como infusión intravenosa. La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se administra en una vena central o periférica durante 2-6 horas.

La infusión de oxaliplatino debe realizarse siempre antes que la infusión de 5-FU. En caso de aparición de hematoma en el sitio de inyección, la administración de oxaliplatino debe interrumpirse inmediatamente. Instrucciones para la administración y eliminación. Al preparar las soluciones de oxaliplatino, deben observarse precauciones, como en el manejo de otras sustancias potencialmente tóxicas.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal médico observe todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del trabajador y su entorno. La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe realizarse por un especialista experimentado, familiarizado con las particularidades del uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente, especialmente del personal que trabaja con estos fármacos. Debe existir un área designada específicamente para las operaciones de preparación. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

El personal debe disponer de materiales adecuados para el manejo del medicamento: batas médicas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recolección de residuos. Especial precaución debe tenerse al manipular excrementos y vómitos del paciente.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el trabajo con sustancias citotóxicas.

Cualquier envase dañado debe manipularse con estas precauciones y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores rígidos y sellados con la etiqueta correspondiente (véase «Eliminación»).

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Precauciones especiales para la administración

• Nunca administrar el medicamento sin diluir.
• Utilizar únicamente el diluyente recomendado.

Instrucciones para la administración conjunta con ácido fólico (folinato sódico o folinato cálcico)

La infusión intravenosa de oxaliplatino a 85 mg/m² en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % se realiza simultáneamente con la infusión intravenosa de ácido fólico en solución glucosada al 5 %. La infusión dura entre 2 y 6 horas y se realiza mediante un sistema de infusión en Y, justo antes del sitio de infusión.

Estas dos sustancias medicamentosas no deben mezclarse en la misma bolsa de inyección. El ácido fólico no debe contener trometamol como excipiente. Debe diluirse únicamente con solución glucosada al 5 % y nunca utilizar soluciones alcalinas, cloruro sódico o soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones para la administración conjunta con 5-fluorouracilo

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que las fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-fluorouracilo.

Tras la administración de oxaliplatino, el sistema de infusión debe lavarse antes de administrar 5-FU.

Para obtener información adicional sobre los medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, debe consultarse la ficha técnica del producto correspondiente del fabricante.

Antes de la administración se debe realizar un control visual del concentrado para la solución de infusión. Solo debe utilizarse una solución transparente y sin partículas.

El medicamento contenido en el frasco está destinado únicamente para uso único. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución antes de la infusión. Se extrae del frasco la cantidad necesaria del concentrado para preparar la solución y se diluye en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 y 0,7 mg/ml. La estabilidad física y química del oxaliplatino ha sido demostrada en concentraciones entre 0,2 y 2 mg/ml.

Se administra como infusión intravenosa.

Tras la dilución con solución glucosada al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C o durante 24 horas a 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente.

Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento recae exclusivamente en el profesional que la utiliza. El período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado bajo condiciones de asepsia, en entornos controlados y estandarizados.

La solución para infusión debe utilizarse inmediatamente. Antes de la administración, se debe realizar un control visual de la solución. Solo debe administrarse una solución transparente y sin partículas.

Nunca deben utilizarse soluciones que contengan cloruros ni solución de cloruro sódico para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión se ha evaluado con sistemas de infusión estándar de PVC.

Infusión. La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2-6 horas. Cuando se administra oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación. Cualquier residuo de oxaliplatino y todos los materiales utilizados para su disolución y administración deben destruirse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, teniendo en cuenta la normativa vigente sobre la eliminación de residuos tóxicos.

Niños

El medicamento está indicado únicamente para adultos. No existen indicaciones adecuadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis

Síntomas. En caso de sobredosis, puede esperarse un aumento en la intensidad de las reacciones adversas. Tratamiento. No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. Se debe realizar un control hematológico junto con un tratamiento sintomático de otros signos de intoxicación.

Reacciones adversas

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/FA, las reacciones adversas gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y síndromes neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda y dependiente de la dosis) fueron las más frecuentemente observadas. Estas reacciones adversas generalmente se presentaron con mayor frecuencia y mayor gravedad cuando se combinó oxaliplatino con 5-FU/FA en comparación con el tratamiento únicamente con 5-FU/FA.

Las reacciones adversas indicadas en la Tabla 7 se observaron durante los estudios clínicos y se obtuvieron a partir de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas en la Tabla 7 se determinó utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (≥ 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 7

* Consulte la información detallada en la sección indicada más abajo.

** Consulte la sección «Precauciones especiales».

*** Anemia hemolítica microangiopática asociada con síndrome hemolítico-urémico (SHU), o anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva (consulte la sección «Precauciones de uso»).

• Frecuente neutropenia séptica, incluyendo casos con desenlace letal.

++ Muy frecuentes reacciones alérgicas/alérgicas, que generalmente ocurrían durante la infusión y en ocasiones concluían en muerte. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupción cutánea (en particular urticaria), conjuntivitis y rinitis; reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico, o reacciones anafilactoides. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecieron varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Muy frecuente aumento de la temperatura corporal y escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con o sin aparición de neutropenia febril) como posiblemente de origen inmunológico.
++++ Se han observado reacciones en el sitio de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor y reacciones inflamatorias locales, que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente tras la administración intravenosa de oxaliplatino en una vena periférica (consulte la sección «Precauciones especiales»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Tabla 8

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Raramente (> 1/10000, < 1/1000): coagulación intravascular diseminada (síndrome CID), incluyendo casos con desenlace letal (ver sección «Precauciones de uso»). Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): síndrome urémico hemolítico, pancitopenia autoinmune, pancitopenia, leucemia secundaria.

Enfermedades infecciosas y parasitarias

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Tabla 9

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): shock séptico, incluyendo casos con desenlace fatal.

Trastornos del sistema inmunitario

Tabla 10

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Alteraciones del sistema nervioso. La toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales, caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, que frecuentemente se desencadenan por el frío. Estos síntomas se observan aproximadamente en el 95 % de los pacientes que reciben tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente ocurre entre ciclos de tratamiento, aumenta con el incremento del número de ciclos. Dependiendo de la duración de los síntomas, como dolor y/o alteraciones funcionales (véase la sección «Instrucciones de uso»), puede ser necesaria la modificación de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento. Una alteración funcional como dificultad para realizar movimientos precisos puede ser consecuencia de la alteración de las funciones sensoriales. El riesgo de aparición de síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es del 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos) es del 20 %.

En la mayoría de los casos, se observa una evolución positiva de la sintomatología neurológica o la desaparición completa de los síntomas al finalizar el tratamiento.

Seis meses después de la finalización del tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal, en el 87 % de los pacientes no se observaron síntomas o estos fueron leves. Tras 3 años o más, aproximadamente en el 3 % de los pacientes se detectó o bien parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3 %), o bien parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %). Se han notificado trastornos neurosensoriales agudos. Estos síntomas comienzan en las primeras horas tras la administración de oxaliplatino y con frecuencia se desencadenan por el frío. Se caracterizan por parestesia transitoria, disestesia e hipostesia. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya frecuencia estimada es del 1 al 2 %, se caracteriza por sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de asfixia sin signos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia); o bien laringoespasmo, o broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias). Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, estos síntomas desaparecen rápidamente, incluso sin tratamiento. La prolongación del tiempo de infusión en ciclos posteriores reduce la frecuencia de aparición de este síndrome (véase la sección «Instrucciones de uso»).

También se han observado otros síntomas: espasmo de la mandíbula, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, pueden presentarse afectaciones de los nervios craneales, de forma simultánea o aislada, como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera (a veces denominada parálisis de las cuerdas vocales), disestesia lingual o disartria (a veces denominada afasia), neuralgia del nervio trigémino, dolor facial u ocular, disminución de la agudeza visual o alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte, se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han notificado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): convulsiones, trastornos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos, caídas.

Alteraciones del corazón. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): prolongación del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), que puede tener consecuencias fatales (véase la sección «Instrucciones de uso»), síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterioso coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): laringoespasmo; neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones gastrointestinales

Tabla 11

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Se recomienda el tratamiento o la administración profiláctica con antieméticos potentes. La diarrea grave o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): isquemia intestinal, incluyendo casos con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»), esofagitis.

Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal que pueden ser mortales (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares. Muy raras (≤ 1/10 000): síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome hepático venooclusivo, o alteraciones patológicas relacionadas con este, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): rabdomiólisis, incluyendo casos con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y del sistema urinario. Muy raras (≤ 1/10 000): necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): vasculitis leucocitoclástica. Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Después de la dilución en glucosa al 5 %, se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, y durante 6 horas a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento, que normalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades

Nunca se debe mezclar el medicamento diluido con otros medicamentos en el mismo frasco o sistema de perfusión si no están indicados en la instrucción para uso médico. No administrar simultáneamente con medicamentos o medios alcalinos (especialmente con 5-fluorouracilo, soluciones alcalinas, trometamol y medicamentos que contengan ácido fólico y trometamol como excipientes). Las soluciones y preparados alcalinos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino.

No diluir con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruros de Ca, K y Na). No mezclar con otros medicamentos en el mismo frasco de perfusión o sistema de infusión intravenosa.

No utilizar medicamentos inyectables que contengan aluminio.

Envase

10 ml (50 mg) o 20 ml (100 mg) o 40 ml (200 mg) en un frasco, 1 frasco por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Pharmahem B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Svensweg 5, Haarlem, 2031 GA, Países Bajos.