Oxaliplatino-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OXALIPLATINO-VISTA (OXALIPLATIN-VISTA)

Composizione:

principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato contiene 5 mg di oxaliplatino; 1 flacone contiene 50 mg, 100 mg oppure 200 mg di oxaliplatino;

eccipienti: lattosio monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente da incolore a quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Oxaliplatino. Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'ossalipplatino è un agente antineoplastico appartenente alla nuova classe dei composti del platino, in cui l'atomo di platino forma un complesso con il 1,2-diaminocicloesano (DACH) e un gruppo ossalato. L'ossalipplatino è l'unico enantiomero (cis-[(1R,2R)-1,2-cicloesandiammina-N,N'] ossalato (2-)-O,O') platino. L'ossalipplatino dimostra un ampio spettro di attività citotossica in vitro e di attività antineoplastica in vivo in diversi modelli di tumore, inclusi modelli di cancro colorettale umano. L'ossalipplatino ha inoltre dimostrato efficacia in vitro e in vivo in diverse linee cellulari resistenti al cisplatino. Un'azione citotossica sinergica con il 5-fluorouracile (5-FU) è stata dimostrata in vitro e in vivo. Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene non completamente chiariti, indicano che i derivati idratati, ottenuti in seguito alla biotrasformazione dell'ossalipplatino, interagiscono con il DNA formando legami intra- ed intercatena, portando all'interruzione della sintesi del DNA, causa dell'attività citotossica e antineoplastica.

Efficacia e sicurezza clinica

Nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico, l'efficacia dell'ossalipplatino (85 mg/m², ripetuto ogni due settimane) in combinazione con 5-fluorouracile/acido folico (5-FU/FA) è stata dimostrata in tre studi clinici:

in prima linea di trattamento, nello studio di fase III EFC2962, studio comparativo a due bracci, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati tra 5-FU/FA soltanto (LV5FU2, N=210) e la combinazione ossalipplatino/5-FU/FA (FOLFOX4, N=210),
nello studio di fase III EFC4584, studio comparativo a tre bracci, 821 pazienti refrattari alla combinazione irinotecano (CPT-11) + 5-FU/FA sono stati randomizzati tra 5-FU/FA soltanto (LV5FU2, N=275), monoterapia con ossalipplatino (N=275) e combinazione di ossalipplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271),
infine, in uno studio di fase II non controllato EFC2964, pazienti refrattari al solo 5-FU/FA hanno ricevuto la combinazione ossalipplatino/5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

Entrambi gli studi clinici randomizzati, EFC2962 in prima linea e EFC4584 in pazienti precedentemente trattati, hanno dimostrato una frequenza di risposta significativamente più elevata e una sopravvivenza libera da progressione (SLP)/tempo alla progressione (TTP) prolungata rispetto al trattamento con solo 5-FU/FA. Nello studio EFC4584, condotto su pazienti refrattari precedentemente trattati, la differenza nella sopravvivenza globale mediana non è risultata statisticamente significativa tra la combinazione di ossalipplatino e 5-FU/FA.

Frequenza di risposta con FOLFOX4 confrontata con LV5FU2

Frequenza di risposta, % (95 % CI)
Revisione radiologica indipendente Analisi in ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino-Vista singolo
Trattamento di prima linea EFC2962	22 (16-27)	49 (42‑56)	N/A
Valutazione della risposta ogni 8 settimane	P = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati EFC4584 (resistenti al CPT-11 in associazione con 5-FU/acido folico)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6‑15,5)	1,1 (0,2‑3,2)
Valutazione della risposta ogni 6 settimane	P <0,0001
Pazienti precedentemente trattati EFC2964 (resistenti al 5-FU/acido folico) Valutazione della risposta ogni 12 settimane	N/A	23 (13‑36)	N/A

NA: Non applicabile.

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) / tempo medio alla progressione (TTP)

FOLFOX4 vs LV5FU2

Mediana PFS/TTP, mesi (95 % IC)
Revisione radiologica indipendente Analisi in ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino-Vista singolo
Trattamento di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5‑6,5)	8,2 (7,2‑8,8)	N/A
	Log-rank P = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati EFC4584 (TTP) (refrattari al CPT-11 in combinazione con 5-FU/acido folico)	2,6 (1,8‑2,9)	5,3 (4,7‑6,1)	2,1 (1,6‑2,7)
	Log-rank P <0,0001
Pazienti precedentemente trattati EFC2964 (refrattari al 5-FU/acido folico)	N/A	5,1 (3,1‑5,7)	N/A

NA: Non applicabile.

Sopravvivenza media globale (SG) con FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

Mediana della sopravvivenza globale, mesi (95 % CI)
Analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino-Vista singolo
Trattamento di prima linea EFC2962	14,7 (13,‑18,2)	16,2 (14,7‑18,2)	N/A
	Log-rank P = 0,12
Pazienti precedentemente trattati EFC4584 (resistenti a CPT-11 in associazione con 5-FU/acido folico)	8,8 (7,3‑9,3)	9,9 (9,1‑10,5)	8,1 (7,2‑8,7)
	Log-rank P = 0,09
Pazienti trattati EFC2964	N/A	10,8 (9,3‑12,8)	N/A

NA: Non applicabile

Nei pazienti precedentemente trattati (EFC4584), inizialmente sintomatici, un miglioramento sintomatico significativo correlato alla malattia è stato osservato in una percentuale maggiore di pazienti trattati con oxaliplatino/5-FU/AC rispetto a quelli trattati solo con 5-FU/AC (27,7% contro 14,6%; p ≤ 0,0033).

Nei pazienti non trattati in precedenza (EFC2962), non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella qualità della vita tra i due gruppi di trattamento.

Tuttavia, i punteggi relativi alla qualità della vita sono risultati complessivamente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda lo stato generale di salute e il dolore, mentre risultavano peggiori nel gruppo trattato con oxaliplatino riguardo a nausea/vomito.

Nell’ambito del trattamento adiuvante, nel corso di uno studio clinico comparativo di Fase III, MOSAIC EFC3313, sono stati randomizzati 2246 pazienti (899 stadio II/B2 secondo Duke e 1347 stadio III/C secondo Duke) tra monoterapia con 5-FU/AC (LV5FU2, N=1123 (stadio B2/C=448/675)) e combinazione di oxaliplatino con 5-FU/AC (FOLFOX4, N=1123 (stadio B2/C=451/672)).

EFC3313 - Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* nell’intera popolazione

Braccio terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4
Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95 % CI)	73,3 (70,6‑75,9)	78,7 (76,2‑81,1)
Rischio relativo (95 % CI)	0,76 (0,64‑0,89)
Test stratificato del log-rank	P=0,0008

*Mediana di osservazione di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato una sopravvivenza libera da malattia a 3 anni statisticamente significativa con l'uso di oxaliplatino in associazione a 5-FU/CF (FOLFOX4) rispetto alla monoterapia con 5-FU/CF (LV5FU2).

EFC3313 - Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per stadio di malattia

Fase nel paziente	Stadio II (Dukes' B2)		Stadio III (Dukes C)
Braccio terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (IC 95 %)	84,3 (80,9‑87,7)	87,4 (84,3‑90,5)	65,8 (62,2‑69,5)	72,8 (69,4‑76,2)
Rapporto di rischio (IC 95 %)	0,79 (0,57‑1,09)		0,75 (0,62‑0,90)
Test del log-rank stratificato	P=0,151		P=0,002

*Mediana di osservazione di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni)

Sopravvivenza globale (analisi ITT):

Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, il punto finale primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti era ancora vivo nel gruppo FOLFOX4 contro l'83,8% nel gruppo LV5FU2. Ciò determina una riduzione globale del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, senza raggiungere la significatività statistica (hazard ratio = 0,90).

I valori sono rispettivamente del 92,2% contro il 92,4% nel sottogruppo di stadio II (Dukes B2) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% contro il 78,1% nel sottogruppo di stadio III (Dukes C) (hazard ratio = 0,87), per FOLFOX4 e LV5-FU2.

Popolazione pediatrica.

L'ossalipiatino somministrato singolarmente è stato valutato nei bambini in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e 2 studi di Fase II (166 pazienti). In totale sono stati trattati 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) con tumori solidi. L'efficacia dell'ossalipiatino somministrato singolarmente non è stata dimostrata nel gruppo trattato. L'arruolamento per questi due studi di Fase II è stato interrotto a causa dell'assenza di risposta tumorale.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dei singoli metaboliti attivi non è stata determinata. La farmacocinetica della platino ultrafiltraio, ovvero della miscela di tutte le forme non coniugate di platino attivo e inattivo nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa di 2 ore di ossalipiatino alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane per 1–5 cicli e di ossalipiatino alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1–3 cicli, è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Riassunto dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno dopo somministrazione ripetuta di ossalipiatino alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane o alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dosaggio	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Clearance
Dosaggio	μg/ml	μg·h/ml	μg·h/ml	ore	ore	ore	litri	l/h
85 mg/m² (media deviazione standard)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 mg/m² (media deviazione standard)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss e clearance sono stati determinati al ciclo 1.

I valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale. I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3). Alla fine dell’infusione di 2 ore, il 15 % della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85 % viene rapidamente distribuito nei tessuti o eliminato con le urine. Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina un emivita di queste matrici simile a quello del ciclo naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Il periodo terminale medio di emivita nel sangue e nelle cellule ematiche è stato anch’esso valutato in questi due studi (85 mg/m2 ogni 2 settimane o 130 mg/m2 ogni 3 settimane) ed è risultato rispettivamente di 771 ore e di 589–1296 ore. Non è stata osservata accumulazione di platina nel plasma ultrafilto dopo infusione di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o di 130 mg/m2 ogni 3 settimane, e lo stato stazionario veniva raggiunto già nel ciclo 1 in questo compartimento; la variabilità interindividuale e intraindividuale è generalmente bassa.

Biodegradazione in vitro è il risultato di una degradazione non enzimatica e non sono state osservate tracce di metabolismo dell’anello diamminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450. L’ossalipplatino subisce una significativa biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nel plasma ultrafilto alla fine dell’infusione di 2 ore. Successivamente, nel circolo sistemico sono stati rilevati singoli metaboliti citotossici, inclusi derivati monocloro-, dicloro- e diaquo della platina-DACH, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

Eliminazione

La platina viene eliminata principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Entro il 5° giorno, circa il 54 % della dose totale viene ritrovato nelle urine e meno del 3 % nelle feci.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 a 9,95 ± 1,91 l/ora, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’impatto dell’insufficienza renale grave sulla clearance della platina non è stato adeguatamente valutato. L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica dell’ossalipplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione renale. L’ossalipplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 a pazienti del gruppo di controllo con funzionalità renale normale (clearance della creatinina CLcr > 80 ml/min, N = 12) e a pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50–80 ml/min, N = 13) e moderata (CLcr 30–49 ml/min, N = 11), e alla dose di 65 mg/m2 a pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min, N = 5). La mediana di esposizione all’ossalipplatino è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti rispettivamente in 11, 13, 10 e 4 pazienti. È stata osservata un’aumentata AUC della platina nel plasma ultrafilto (PUS), una riduzione della clearance totale e renale (CL) e del Vss all’aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (IC 90 %) del rapporto medio calcolato in base allo stato della funzionalità renale rispetto alla funzionalità renale normale per l’AUC è stata rispettivamente di 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

L’eliminazione dell’ossalipplatino è fortemente correlata alla clearance della creatinina. L’indice totale di clearance della platina nel PUS è stato 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e il Vss è stato 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Di conseguenza, la clearance totale della platina nel PUS è diminuita del 26 % nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 57 % in quelli con insufficienza moderata e del 79 % in quelli con insufficienza grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

La clearance renale della platina nel PUS è diminuita del 30 % nei pazienti con compromissione renale lieve, del 65 % in quelli con insufficienza moderata e dell’84 % in quelli con insufficienza grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

È stata osservata un’aumentata emivita beta della platina nel PUS all’aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati sollevano preoccupazioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati nella prescrizione dell’ossalipplatino in pazienti con insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari e avvertenze di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

In associazione con 5-fluorouracile e acido folinico, l'oxaliplatino è indicato per:

la terapia adiuvante del cancro del colon-retto allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke) dopo l'asportazione completa del tumore primitivo;
il trattamento del cancro del colon-retto metastatico.

Controindicazioni

Il medicinale è controindicato nei pazienti:

− con ipersensibilità all'oxaliplatino;

− durante l'allattamento;

− in caso di mielosoppressione (numero di neutrofili < 2x10⁹/l e/o numero di piastrine < 100x10⁹/l) prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;

− in caso di neuropatia sensoriale periferica con alterazioni funzionali prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;

− in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 30 ml/min) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di oxaliplatino 85 mg/m² immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna variazione dell'effetto farmacologico del 5-fluorouracile.

Negli studi in vitro non è stato osservato alcun significativo spostamento dell'oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche da parte dei seguenti medicinali: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando si utilizza oxaliplatino in associazione con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, è necessario prestare cautela e monitorare attentamente l'intervallo QT (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»). Quando si utilizza oxaliplatino in associazione con altri medicinali che possono essere associati al rischio di rabdomiolisi, si raccomanda di prestare cautela (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Caratteristiche d'uso

Oxaliplatino deve essere utilizzato solo in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Alterazioni della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato, è necessario un attento monitoraggio al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e adattare la dose in base al livello di tossicità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Reazioni di ipersensibilità.

È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci contenenti platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione di ossalipplatino, l'amministrazione di ossalipplatino deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico. La somministrazione ripetuta di ossalipplatino a tali pazienti è controindicata. Sono stati riportati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta con esito fatale. In caso di extravasazione di ossalipplatino, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito il consueto trattamento sintomatico locale.

Manifestazioni neurologiche.

È necessario un rigoroso controllo dei segni di tossicità neurologica dell'ossalipplatino, specialmente quando viene utilizzato in combinazione con farmaci caratterizzati da specifica tossicità neurologica. Prima dell'inizio di ogni somministrazione e successivamente a intervalli regolari dopo l'infusione, deve essere effettuato un esame neurologico del paziente.

Nei pazienti in cui si sviluppa una disestesia laringo-faringea acuta durante o entro poche ore dall'infusione di 2 ore (vedere la sezione «Reazioni avverse»), la successiva somministrazione di ossalipplatino non deve essere effettuata prima di 6 ore. Per prevenire tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e di non ingerire alimenti e/o bevande freschi/freddi nelle ore successive alla somministrazione di ossalipplatino.

Neuropatia periferica.

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l'adeguamento della dose di ossalipplatino deve basarsi sulla durata e sul grado di gravità di tali sintomi:

se i sintomi persistono per più di 7 giorni e causano disagio, la dose di ossalipplatino per il ciclo successivo deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (trattamento metastatico) oppure a 75 mg/m² (trattamento adiuvante),
se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, la dose di ossalipplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (trattamento delle metastasi) oppure a 75 mg/m² (trattamento adiuvante),
se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con ossalipplatino deve essere interrotto;
se questi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ossalipplatino, si può prendere in considerazione la ripresa della terapia.

È necessario informare i pazienti che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere anche dopo l'interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata di grado moderato o una parestesia che può interferire con l'attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo l'interruzione della terapia adiuvante.

Sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS).

Sono stati riportati casi di sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, nota anche come PRES, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con ossalipplatino nell'ambito di una chemioterapia combinata. La RPLS è una rara malattia neurologica reversibile ad insorgenza rapida, che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere la sezione «Reazioni avverse»). La diagnosi di RPLS viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche.

La tossicità gastrointestinale dell'ossalipplatino, manifestata come nausea e vomito, richiede l'uso di farmaci antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Una grave diarrea e/o vomito possono portare a disidratazione, ostruzione intestinale paralitica, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazione della funzione renale, specialmente quando l'ossalipplatino viene somministrato in combinazione con il 5-fluorouracile.

Sono stati riportati casi di ischemia intestinale, talvolta con esito fatale, durante il trattamento con ossalipplatino. In caso di ischemia intestinale, l'ossalipplatino deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

In caso di sviluppo di tossicità ematologica (numero di neutrofili < 1,5x10⁹/l o numero di piastrine < 50x10⁹/l), l'inizio del ciclo successivo deve essere posticipato fino al raggiungimento di valori ematologici accettabili. Prima dell'inizio della terapia con ossalipplatino e prima di ogni ciclo successivo deve essere effettuato un emocromo completo con formula leucocitaria. Gli effetti mielosoppressivi dell'ossalipplatino possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di malattie infettive è elevato. Nei pazienti trattati con ossalipplatino sono stati riportati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, talvolta con esito fatale (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, l'ossalipplatino deve essere sospeso. I pazienti devono essere informati che in caso di sviluppo di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di ossalipplatino e 5-fluorouracile, devono rivolgersi immediatamente al medico per un trattamento adeguato di tali sintomi.

In caso di sviluppo di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la successiva somministrazione di ossalipplatino deve essere posticipata fino a quando i segni di mucosite/stomatite non si riducano al grado I o inferiore e/o fino al raggiungimento di un numero di neutrofili > 1,5x10⁹/l. Quando l'ossalipplatino viene combinato con il 5-FU (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-FU, di solito si raccomanda un aggiustamento della sua dose. La comparsa di diarrea di grado 4, neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili < 1 x 10⁹/l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza infezione clinicamente o microbiologicamente confermata, con numero di neutrofili < 1 x 10⁹/l, temperatura isolata > 38,3 °C o temperatura ≥ 38 °C che persiste per più di 1 ora) o trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine < 50 x 10⁹/l) richiederà, oltre all'adeguamento della dose di 5-fluorouracile (5-FU), una riduzione della dose di ossalipplatino da 85 a 65 mg/m² (trattamento metastatico) oppure a 75 mg/m² (trattamento adiuvante).

Manifestazioni polmonari.

In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia sconosciuta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con ossalipplatino deve essere interrotto fino all'esclusione di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare mediante ulteriori esami polmonari (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Alterazioni ematiche.

La sindrome emolitico-uremica (HUS) è una reazione avversa potenzialmente letale (la cui frequenza non è nota). L'ossalipplatino deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni che possano indicare anemia emolitica microangiopatica, come un rapido calo dell'emoglobina associato a trombocitopenia o un aumento dei livelli di bilirubina, creatinina, azotemia o LDH. L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo la sospensione dell'ossalipplatino e può richiedere dialisi.

Durante il trattamento con ossalipplatino sono stati osservati casi di coagulazione intravascolare disseminata (DIC), talvolta con esito fatale. In caso di comparsa di DIC, l'ossalipplatino deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I pazienti con condizioni predisponenti alla DIC, come infezioni o sepsi, devono essere sottoposti a un monitoraggio particolarmente accurato.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), che può avere esito fatale (vedere la sezione «Reazioni avverse»). È necessario un rigoroso controllo periodico dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di ossalipplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o predisposizione a tale prolungamento, nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia.

Rabdomiolisi.

Nei pazienti trattati con ossalipplatino sono stati riportati casi di rabdomiolisi, talvolta con esito fatale. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento dell'urina, l'ossalipplatino deve essere sospeso. In caso di diagnosi confermata di rabdomiolisi, deve essere istituito un trattamento appropriato. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente ossalipplatino e farmaci associati al rischio di rabdomiolisi, è indicato un monitoraggio particolarmente accurato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Reazioni avverse»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale / emorragie e perforazioni delle ulcere del tratto gastrointestinale.

Il trattamento con ossalipplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze potenzialmente gravi, come emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcere del tratto gastrointestinale, l'ossalipplatino deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Effetto immunosoppressivo/aumentata suscettibilità alle infezioni.

L'amministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con immunosoppressione indotta da chemioterapia può causare infezioni gravi o letali. I pazienti in trattamento con ossalipplatino devono evitare la vaccinazione con vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini uccisi o inattivati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Manifestazioni epatiche.

In caso di alterazioni dei test di funzionalità epatica, splenomegalia o ipertensione portale, che non siano chiaramente attribuibili a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari epatiche indotte da farmaci. Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile.

A causa dell'effetto genotossico potenziale dell'ossalipplatino durante e dopo l'interruzione del trattamento, devono essere adottate adeguate misure contraccettive.

Considerando il lungo periodo di eliminazione dell'ossalipplatino (vedere la sezione «Farmacocinetica»), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento negli uomini (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Fertilità negli uomini e nelle donne.

Agli uomini deve essere consigliato di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché l'ossalipplatino può causare sterilità, che può essere irreversibile (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Altri avvertenze. L'amministrazione di ossalipplatino per via intraperitoneale (che non è una via raccomandata nel foglio illustrativo di ossalipplatino) può causare emorragia peritoneale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile.

A causa dell'effetto genotossico potenziale dell'ossalipplatino durante e dopo l'interruzione del trattamento, devono essere adottate adeguate misure contraccettive.

Gravidanza.

Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso di ossalipplatino nel trattamento di donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Pertanto, l'ossalipplatino non è raccomandato nelle donne in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. La somministrazione di ossalipplatino a una donna in gravidanza può essere considerata solo dopo un chiaro informativo al paziente sui rischi per il feto e dopo aver ottenuto il suo consenso.

Allattamento.

Non è noto se l'ossalipplatino passi nel latte materno. L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con ossalipplatino.

Fertilità negli uomini e nelle donne.

L'ossalipplatino può causare sterilità. Agli uomini deve essere consigliato di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché l'ossalipplatino può causare sterilità, che può essere irreversibile (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Alle pazienti trattate con ossalipplatino che pianificano una gravidanza si raccomanda di rivolgersi a una consulenza genetica.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

L'effetto sulle capacità di guida non è stato studiato. Tuttavia, poiché l'assunzione di ossalipplatino aumenta il rischio di capogiri, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che influiscono sulla deambulazione e sull'equilibrio, il trattamento può avere un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare un veicolo.

La capacità dei pazienti di guidare veicoli e di lavorare con altri macchinari può essere influenzata da disturbi visivi, in particolare perdita temporanea della vista (che si risolve dopo l'interruzione della terapia). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti dell'eventuale impatto di tali manifestazioni sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con altri macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti

La dose raccomandata di ossalipiatino nella terapia adiuvante è di 85 mg/m2 da somministrare per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane per un totale di 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di ossalipiatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m2 da somministrare per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane fino all'arresto della progressione della malattia o fino alla comparsa di segni di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere adattata in base alla tollerabilità individuale all'ossalipiatino (vedi sezione «Precauzioni particolari»).

L'ossalipiatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-fluorouracile

L'ossalipiatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2-6 ore, dopo diluizione in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione più elevata utilizzata nella pratica clinica, per una dose di ossalipiatino di 85 mg/m2.

L'ossalipiatino viene generalmente somministrato in combinazione con infusione continua di 5-FU. Per uno schema terapeutico ripetuto ogni due settimane, si raccomanda di combinare la somministrazione in bolo e l'infusione continua di 5-FU.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. L'ossalipiatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Per i pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato, la dose raccomandata di ossalipiatino è di 85 mg/m2 (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Farmacodinamica» e «Precauzioni particolari»).

Insufficienza epatica. In uno studio di Fase I con pazienti con insufficienza epatica di diverso grado, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate all'avanzamento della malattia e al danno epatico preesistente.

Negli studi clinici non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un'aumentata tossicità dell'ossalipiatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-FU nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una particolare correzione della dose nei pazienti anziani. Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l'uso di ossalipiatino nei bambini. L'efficacia dell'ossalipiatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Modalità di somministrazione

Prima della somministrazione, l'ossalipiatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato: soluzione glucosata al 5%.

L'ossalipiatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione dell'ossalipiatino non richiede iperidratazione.

L'ossalipiatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, viene somministrato in una vena centrale o periferica nell'arco di 2-6 ore.

L'infusione di ossalipiatino deve sempre essere effettuata prima dell'infusione di 5-FU. In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione di ossalipiatino deve essere immediatamente interrotta. Istruzioni per l'uso e lo smaltimento. Nella preparazione delle soluzioni di ossalipiatino devono essere osservate precauzioni analoghe a quelle adottate con altre sostanze potenzialmente tossiche.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e del suo ambiente. La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, consapevole dei rischi legati all'uso di tali medicinali, e in condizioni che garantiscano la protezione dell'ambiente, in particolare del personale che manipola questi farmaci. È necessaria la presenza di un'area appositamente designata per le operazioni preparatorie. Nell'area dedicata è vietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale: camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapi, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti. È necessaria particolare cautela nel contatto con le feci e con i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite del rischio di evitare il contatto con sostanze citotossiche.

Ogni confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedi «Smaltimento»).

In caso di contatto del concentrato di ossalipiatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

In caso di contatto del concentrato di ossalipiatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

Precauzioni speciali per la somministrazione

Non somministrare mai il medicinale in forma non diluita.
Utilizzare esclusivamente il solvente raccomandato.

Istruzioni per la somministrazione con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio)

L'infusione endovenosa di ossalipiatino 85 mg/m2 in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% viene effettuata contemporaneamente all'infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%. La durata è compresa tra 2 e 6 ore e viene effettuata tramite un sistema di infusione a Y con ramo biforcuto immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nello stesso sacchetto per iniezioni. L'acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% e non deve mai essere utilizzato con soluzioni alcaline, cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per la somministrazione con 5-fluorouracile

L'ossalipiatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-fluorouracile.

Dopo la somministrazione di ossalipiatino, il sistema di infusione deve essere lavato prima di somministrare il 5-FU.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con ossalipiatino, consultare la scheda tecnica del produttore del medicinale corrispondente.

Prima dell'uso, effettuare un controllo visivo del concentrato per soluzione per infusione. Utilizzare solo soluzioni limpide, senza particelle.

Il medicinale contenuto nel flaconcino è destinato a un solo uso. Ogni soluzione non utilizzata deve essere distrutta.

Diluizione prima dell'infusione. Prelevare dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato per la preparazione della soluzione e diluirla in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossalipiatino compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell'ossalipiatino è dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 e 2 mg/ml.

Somministrare come infusione endovenosa.

Dopo diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 24 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente.

Qualora la soluzione non venga somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità del rispetto delle condizioni e del tempo di conservazione ricade esclusivamente sullo specialista che la utilizza. Il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché la diluizione sia stata effettuata rispettando le norme di asepsi, in condizioni controllate e standardizzate.

Soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Prima dell'uso, effettuare un controllo visivo della soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, senza particelle.

Non utilizzare mai soluzioni contenenti cloruri o soluzione di cloruro di sodio per la diluizione.

La compatibilità della soluzione per infusione di ossalipiatino è stata testata con sistemi di somministrazione standard in PVC.

Infusione. La somministrazione di ossalipiatino non richiede preidratazione. L'ossalipiatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell'arco di 2-6 ore. Quando l'ossalipiatino viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile, l'infusione di ossalipiatino deve precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

Smaltimento. Tutti i residui di ossalipiatino e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione devono essere distrutti secondo le procedure standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, tenendo conto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti tossici.

Bambini

Il medicinale è indicato solo per l'uso negli adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l'uso di ossalipiatino nei bambini. L'efficacia dell'ossalipiatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

Sintomi. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un'intensificazione delle reazioni avverse. Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per ossalipiatino. È necessario effettuare un monitoraggio ematologico con trattamento sintomatico degli altri segni di intossicazione.

Effetti indesiderati

Nella terapia combinata con ossalipplatino e 5-FU/FA, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati quelli gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), alterazioni ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) e sindromi neurologiche (neuropatia sensoriale periferica acuta e dipendente dalla dose). Tali effetti indesiderati si sono generalmente manifestati con maggiore frequenza e gravità con la combinazione di ossalipplatino e 5-FU/FA rispetto al trattamento con solo 5-FU/FA.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono stati osservati durante studi clinici e derivano dall'esperienza post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 è stata definita secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (≥ 1/10000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Classi di sistemi e organi	Reazioni avverse per frequenza
Classi di sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Esami di laboratorio	aumento dei livelli degli enzimi epatici; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; aumento del livello di bilirubina nel sangue; aumento del livello di LDH nel sangue; aumento di peso (con terapia adiuvante)	aumento del livello di creatinina; perdita di peso (nel trattamento del cancro metastatico)
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure		cadute
Patologie del sistema emolinfopoietico*	anemia; neutropenia; trombocitopenia; leucopenia; linfopenia	neutropenia febbrile		trombocitopenia immunologica; anemia emolitica***
Patologie del sistema nervoso*	neuropatia sensoriale periferica; disturbi sensoriali; alterazioni del gusto; cefalea	capogiri; neurite motoria; meningismo		disartria; sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»)
Patologie dell'occhio		congiuntivite; disturbi della vista		riduzione temporanea dell'acuità visiva; disturbi del campo visivo; neurite ottica; perdita temporanea della vista che si risolve dopo l'interruzione della terapia
Patologie dell'orecchio e del labirinto			ototossicità	sordità
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino	dyspnea; tosse; epistassi	eruttazione; embolia polmonare		malattie interstiziali polmonari acute, talvolta letali; fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	nausea; diarrea; vomito; stomatite/mucosite; dolore addominale; costipazione	dispepsia; reflusso gastroesofageo; emorragia gastrointestinale; emorragia rettale	paralisi intestinale; ostruzione intestinale	colite, compresa diarrea causata da Clostridium difficile; diarrea; pancreatite
Patologie renali e urinarie		ematuria; disuria; alterazioni della frequenza urinaria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	disturbi della cute; alopecia	desquamazione cutanea (ad esempio, sindrome mano-piede); eruzione eritematosa; eruzione cutanea; iperidrosi; disturbi ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	dolore alla schiena	artralgia; dolore osseo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	anoressia; iperglicemia; ipokaliemia; ipernatriemia	disidratazione; ipocalcemia	acidosi metabolica
Infezioni e infestazioni*	infezioni	rinite; infezioni delle vie respiratorie superiori; setticemia neutropenica	setticemia+
Patologie vascolari		sanguinamento; iperemia; tromboflebite venosa profonda; ipertensione arteriosa; tromboembolia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento; febbre+++; astenia; dolore; reazione nel sito di iniezione++++
Patologie del sistema immunitario*	allergia/reazione allergica++
Disturbi psichiatrici		depressione; insonnia	irrequietezza

* Vedere informazioni dettagliate nella sezione riportata più avanti.

** Vedere la sezione «Misure precauzionali particolari».

*** Microangiopatia emolitica associata al sindrome emolitico-uremico (SEU), oppure anemia emolitica con test di Coombs positivo (vedere la sezione «Note particolari sull’uso»).

Setticemia neutropenica spesso osservata, anche con esito fatale.

++ Allergia/reazione allergica molto comune, che si manifestava prevalentemente durante l’infusione e talvolta si concludeva con esito fatale. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite; reazioni anafilattiche, compresi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, sensazione di dolore al torace e shock anafilattico, oppure reazioni anafilattoidi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestavano alcune ore o addirittura giorni dopo l’infusione.

+++ Aumento molto comune della temperatura corporea, brividi (tremori), di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o possibilmente di origine immunologica. ++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L’extravasazione può inoltre causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicazioni, inclusa la necrosi, specialmente con l’infusione di oxaliplatino in una vena periferica (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Tabella 8

Frequenza di insorgenza di reazioni avverse nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino-Vista in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Raramente (> 1/10000, < 1/1000): coagulazione intravascolare disseminata (sindrome da DIC), anche con esito fatale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): sindrome emolitica uremica, pancitopenia autoimmune, pancitopenia, leucemia secondaria.

Infezioni e parassitosi

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado Tabella 9

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi Tutti i gradi	Terapia adiuvante Tutti i gradi
Setticemia (inclusa quella neutropenica)	1,5	1,7

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): shock settico, anche con esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario

Tabella 10

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FK 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del sistema nervoso. La tossicità neurologica dell'oxaliplatino è dipendente dalla dose. Si manifesta principalmente con neuropatie sensoriali periferiche caratterizzate da disestesie e/o parestesie agli arti, associate o meno a crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di questi sintomi, la cui regressione avviene generalmente tra un ciclo e l'altro di trattamento, aumenta all'aumentare del numero di cicli. A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o addirittura l’interruzione del trattamento. Un’alterazione funzionale come difficoltà nell’esecuzione di movimenti precisi può essere una conseguenza dell’alterazione delle funzioni sensoriali. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è di circa il 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva un miglioramento della sintomatologia neurologica o una scomparsa completa dei sintomi al momento dell’interruzione del trattamento.

Sei mesi dopo la sospensione della terapia adiuvante per cancro colorettale, l’87% dei pazienti non presentava sintomi o aveva sintomi lievi. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di grado moderato (2,3%) oppure parestesie che interferivano con l’attività funzionale (0,5%). Sono state riportate alterazioni neurosensoriali acute. Questi sintomi insorgono entro poche ore dall’infusione di oxaliplatino e spesso sono indotti dal freddo. Sono caratterizzati da parestesie, disestesie e ipoestesie transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringo-laringea, la cui frequenza stimata è tra l’1 e il 2%, è caratterizzata da sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/senso di soffocamento senza segni oggettivi di distress respiratorio (senza cianosi o ipossia); oppure da laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, questi sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Un prolungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi riduce la frequenza di comparsa di questo sindrome (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati osservati anche altri sintomi: spasmi della mascella, spasmi muscolari, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, alterazioni dell’equilibrio, sensazione di costrizione alla gola o al torace, depressione, malessere e dolore. Inoltre, possono manifestarsi contemporaneamente o separatamente coinvolgimenti dei nervi cranici con ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del nervo trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acuità visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte, sono stati osservati durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati riportati anche casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche, cadute.

Disturbi del sistema cardiaco. Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): allungamento dell’intervallo QT, che può portare a insorgenza di aritmie ventricolari, compresa tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU o bevacizumab.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Reazioni avverse osservate nel periodo post-mark游戏副本

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Emesi	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

È indicato il trattamento o la somministrazione profilattica di potenti agenti antiemetici. Diarrea grave/vomito possono portare a disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di associazione di oxaliplatino con 5-fluorouracile. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): ischemia intestinale, inclusi casi con esito fatale (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego"), esofagite.

Ulcerazioni e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego").

Disturbi epatobiliari. Molto raramente (≤ 1/10000): sindrome di ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come sindrome epatica da occlusione venosa, o alterazioni patologiche associate, tra cui peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): rabdomiolisi, inclusi casi con esito fatale (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego").

Disturbi renali e del sistema urinario. Molto raramente (≤ 1/10000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): vasculite leucocitoclastica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo ricostituzione con glucosio al 5%, è stata dimostrata stabilità chimica e fisica per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per 6 ore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, qualora la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Non mescolare mai la soluzione ricostituita con altri medicinali in uno stesso flacone o sistema per infusione non indicati nel foglio illustrativo per uso medico. Non somministrare contemporaneamente a medicinali o solventi alcalini (in particolare 5-fluorouracile, soluzioni alcaline, trometamolo e medicinali contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti). Soluzioni e preparati alcalini influiscono negativamente sulla stabilità dell’oxaliplatino.

Non ricostituire con soluzioni saline contenenti cloruri (inclusi cloruri di Ca, K e Na). Non mescolare con altri medicinali nello stesso flacone per infusione o sistema per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare preparati iniettabili contenenti alluminio.

Confezione

10 ml (50 mg) o 20 ml (100 mg) o 40 ml (200 mg) in un flacone, 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Pharmahem B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Svensweg 5, Haarlem, 2031 GA, Paesi Bassi.