Oksalipłatin-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ ce zastosowania leczniczego leku Oksalipłatin-Vista (OXALIPLATIN-VISTA)

Skład:

substancja czynna: oksaliplatyna;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 5 mg oksaliplatyny; 1 butelka zawiera 50 mg, 100 mg lub 200 mg oksaliplatyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór od bezbarwnego do niemal bezbarwnego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Oksaliplatyna. Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Oksalipłatin-Vista jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do nowej klasy związków platynowych, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą oksalanową. Oksalipłatin-Vista jest jedynym enancjomerem (cis-[(1R,2R)-1,2-cykloheksanodiamino-N,N']oksalato(2-)O,O') platyny. Oksalipłatin-Vista wykazuje szeroki zakres aktywności cytotoksycznej in vitro oraz działania przeciwnowotworowego in vivo w różnych modelach liniowych nowotworów, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksalipłatin-Vista wykazał również skuteczność in vitro oraz in vivo w różnych liniach komórkowych opornych na cisplatynę. Synergistyczne działanie cytotoksyczne 5-fluorouracylu (5-FU) zostało wykazane in vitro oraz in vivo. Badania mechanizmu działania, choć nie w pełni poznane, wskazują, że uwodnione pochodne powstające w wyniku biotransformacji oksalipłatinu wiążą się z DNA, tworząc wiązania międzyniciowe i wewnątrzniciowe, co prowadzi do zakłócenia syntezy DNA i stanowi przyczynę aktywności cytotoksycznej oraz przeciwnowotworowej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

U pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego skuteczność oksalipłatinu (85 mg/m², powtarzanego co dwa tygodnie) w połączeniu z 5-fluorouracylem/kwasem foliowym (5-FU/FA) została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych:

• w leczeniu pierwszoliniowym, w badaniu III fazy EFC2962, randomizowanym, dwugrupowym, 420 pacjentów zostało przydzielonych losowo do grupy otrzymującej wyłącznie 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) oraz do grupy otrzymującej kombinację oksalipłatin/5-FU/FA (FOLFOX4, N=210),
• w badaniu III fazy EFC4584, randomizowanym trójgrupowym, 821 pacjentów opornych na kombinację irynotekan (CPT-11) + 5-FU/FA zostało przydzielonych losowo do grupy otrzymującej wyłącznie 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), monoterapii oksalipłatinem (N=275) oraz do kombinacji oksalipłatinu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271),
• wreszcie, w niekontrolowanym badaniu II fazy EFC2964 pacjenci oporni na leczenie wyłącznie 5-FU/FA otrzymywali kombinację oksalipłatin/5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

Oba randomizowane badania kliniczne, EFC2962 w leczeniu pierwszoliniowym oraz EFC4584 u pacjentów wcześniej leczonych, wykazały istotnie wyższy odsetek odpowiedzi oraz wydłużenie przeżycia bez progresji (PFS)/czasu do progresji (TTP) w porównaniu z leczeniem wyłącznie 5-FU/FA. W badaniu EFC4584 przeprowadzonym u pacjentów opornych, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, różnica w średnim całkowitym przeżyciu (OS) między kombinacją oksalipłatinu z 5-FU/FA nie była statystycznie istotna.

Odsetek odpowiedzi dla FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

NA: Nie stosuje się.

Średnie przeżycie bez postępowania (PFS) / średni czas do postępowania (TTP)

FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

NA: Nie stosuje się.

Średnie całkowite przeżycie (ZP) przy FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

NA: Nie stosuje się

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie (EFC4584), początkowo objawowe, istotne poprawy objawów związanych z chorobą obserwowano u większej części pacjentów otrzymujących oksalipłatinę/5-FU/CF, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali tylko 5-FU/CF (27,7 % vs 14,6 %, p ≤ 0,0033).

U pacjentów nieleczonego wcześniej nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy dotyczącej jakości życia między dwiema grupami leczenia.

Jednak parametry jakości życia były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej pod względem ogólnego stanu zdrowia i bólu, natomiast gorsze w grupie oksalipłatyny pod względem nudności/wymiotów.

W ramach leczenia adiuwantowego, w badaniu klinicznym porównawczym fazy III MOSAIC EFC3313, zrandomizowano 2246 pacjentów (899 w stadium II/B2 według Dukes oraz 1347 w stadium III/C według Dukes) na monoterapię 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (stadium B2/C=448/675)) oraz kombinację oksalipłatyny z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (stadium B2/C=451/672)).

EFC3313 – 3-letnia przeżycie wolne od choroby (analiza ITT)* w populacji ogólnej

*Mediana obserwacji po 44,2 miesiąca (u wszystkich pacjentów obserwacja trwała co najmniej 3 lata)

Badanie wykazało istotną ogólną 3-letnią przeżycie bez choroby przy stosowaniu oksalipłatinu w połączeniu z 5-FU/LK (FOLFOX4) w porównaniu z monoterapią 5-FU/LK (LV5FU2).

EFC3313 – 3-letnie przeżycie bez choroby (analiza ITT)* według stopnia zaawansowania choroby

*Mediana obserwacji po 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli obserwowani co najmniej 3 lata)

Przeżycie ogólne (analiza ITT):

W momencie analizy przeżycia bez choroby po 3 latach, pierwotnego punktu końcowego badania MOSAIC, 85,1% pacjentów wciąż żyło w grupie FOLFOX4 w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2. Odpowiada to ogólnemu zmniejszeniu ryzyka śmierci o 10% na korzyść FOLFOX4, bez osiągnięcia istotności statystycznej (hazard ratio=0,90).

Wartości wynoszą odpowiednio 92,2% kontra 92,4% w podgrupie stadium II (Dukes B2) (hazard ratio=1,01) oraz 80,4% kontra 78,1% w podgrupie stadium III (Dukes C) (hazard ratio=0,87) dla FOLFOX4 i LV5-FU2.

Populacja pediatryczna.

Oksalipłatin stosowany samodzielnie był oceniany u dzieci w dwóch badaniach fazy I (69 pacjentów) i dwóch badaniach fazy II (166 pacjentów). Ogółem leczono 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami stałymi. Skuteczność monoterapii oksalipłatinem w grupie leczonej nie została ustalona. Rekrutacja do tych dwóch badań fazy II została zakończona z powodu braku odpowiedzi na guza.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka indywidualnych aktywnych metabolitów nie została określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, tj. mieszaniny wszystkich form niekonjuguowanej aktywnej i nieaktywnej platyny w osoczu krwi po 2-godzinnym wlewie oksalipłatinu w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksalipłatinu w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podawaniu oksalipłatinu w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0-48 i Cmax ustalono po 3 cyklu (85 mg/m2) lub po 5 cyklu (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss i klirensu ustalono po 1 cyklu.

Wartości Cmax, AUC, AUC0-48, Vss oraz CL wyznaczono metodą analizy niekompartmentalnej. Okresy półtrwania t1/2α, t1/2β oraz t1/2γ określono metodą analizy compartmentalnej (łącznie cykle 1–3). Na zakończenie 2-godzinnej infuzji 15 % podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, a pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub jest wydalane z moczem. Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza prowadzi do tego, że okres półtrwania tych macierzy jest zbliżony do naturalnego cyklu życia erytrocytów i albumin surowicy. Średni terminalny okres półwyprowadzenia z krwi i komórek krwi oceniano również w tych dwóch badaniach (85 mg/m2 co 2 tygodnie lub 130 mg/m2 co 3 tygodnie) i wynosił odpowiednio 771 godzinę oraz 589–1296 godzin. Nie obserwowano akumulacji platyny w ultrafiltracie osocza po infuzji 85 mg/m2 co 2 tygodnie lub 130 mg/m2 co 3 tygodnie, a stan równowagi osiągany był już w cyklu 1 w tym środowisku; zmienność międzyludzka i wewnątrzindiwidualna była zazwyczaj niska.

Biodegradacja in vitro jest wynikiem nieenzymatycznej degradacji i nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) za pomocą cytochromu P450. Oksalipłatin ulega znacznej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnej infuzji. Później w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze metabolity cytotoksyczne, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diaquo DACH-platyny, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Eliminacja

Platyna jest wydalana głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5. dnia około 54 % całkowitej dawki znajduje się w moczu i mniej niż 3 % w kale.

Osobliwe grupy populacji

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 do 9,95 ± 1,91 l/h oraz statystycznie istotne zmniejszenie objętości rozprowadzenia z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie został w pełni oceniony. Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę oksalipłatinu badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek. Oksalipłatin podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min, N = 12), pacjentom z łagodnym (CLcr 50–80 ml/min, N = 13) i umiarkowanym (CLcr 30–49 ml/min, N = 11) stopniem niewydolności nerek oraz w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności nerek (CLcr < 30 ml/min, N = 5). Mediana ekspozycji na oksalipłatin wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano u 11, 13, 10 i 4 pacjentów. Obserwowano wzrost AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO) oraz zmniejszenie ogólnego i nerkowego klirensu (CL) i Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek: punktowa ocena (90 % CI) obliczonego średniego stosunku w porównaniu z normalną funkcją nerek dla AUC wynosiła 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) odpowiednio u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek.

Wydalanie oksalipłatinu silnie koreluje z klirensiem kreatyniny. Ogólny klirens platyny w UFO wynosił 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a Vss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) odpowiednio u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek. W związku z tym ogólny klirens platyny w UFO zmniejszył się o 26 % przy łagodnym, o 57 % przy umiarkowanym i o 79 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o 30 % przy łagodnym, o 65 % przy umiarkowanym i o 84 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Obserwowano wydłużenie beta-okresu półwyprowadzenia platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, głównie w grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, dane te budzą zaniepokojenie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy je koniecznie wziąć pod uwagę przy przepisywaniu oksalipłatinu pacjentom z niewydolnością nerek (patrz punkty «Przeciwwskazania», «Środki ostrożności» oraz «Sposób stosowania i dawki»).

Właściwości kliniczne

Wskazania

Oksalipłatin-Vista w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jest wskazany w celu:

• terapii adiuwantnej raka jelita grubego w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukes’a) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• leczenia raka jelita grubego uogólnionego (metastatycznego).

Przeciwwskazania

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów:

− z podwyższoną wrażliwością na oksalipłatinę;

− w okresie karmienia piersią;

− z mielosupresją (liczba neutrofili < 2x10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 100x10⁹/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;

− z obwodową neuropatią czuciową towarzyszącą zaburzeniom funkcjonalnym przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;

− z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min) (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

U chorych, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksalipłatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksalipłatyny związanej z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel oraz wapno wapnowe.

W przypadku stosowania oksalipłatyny jednocześnie z innymi lekami, które znane są z wydłużania interwału QT, należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować interwał QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku stosowania oksalipłatyny jednocześnie z innymi lekami, które mogą być związane z wystąpieniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych i dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz dział „Właściwości farmakodynamiczne”). Reakcje nadwrażliwości.

Należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie pacjentów, u których w wywiadzie występują objawy alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas infuzji oksalipłatinu należy natychmiast przerwać podawanie oksalipłatinu i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Powtórne podawanie oksalipłatinu tym pacjentom jest przeciwwskazane. Zgłaszano przypadki reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiercią. W przypadku ekstrawazacji oksalipłatinu należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe leczenie objawowe lokalne.

Objawy neurologiczne.

Należy dokładnie monitorować objawy neurotoksyczności oksalipłatinu, szczególnie w przypadku stosowania w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną neurotoksycznością. Przed rozpoczęciem każdej dawki, a następnie okresowo po jej podaniu, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta.

U pacjentów, u których podczas infuzji lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnej infuzji rozwija się ostra dysestezja gardła i krtani (patrz dział „Działania niepożądane”), kolejne podanie oksalipłatinu należy przeprowadzić nie wcześniej niż po upływie 6 godzin. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/zimnej żywności i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu oksalipłatinu.

Neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dysestezje), dostosowanie dawki oksalipłatinu powinno opierać się na czasie trwania i nasileniu tych objawów:

• jeśli objawy trwają dłużej niż 7 dni i powodują niepokój, dawkę oksalipłatinu w następnym cyklu należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (leczenie metastatyczne) lub do 75 mg/m² (leczenie adiuwantne),
• jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu, dawkę oksalipłatinu należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (leczenie metastatyczne) lub do 75 mg/m² (leczenie adiuwantne),
• jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksalipłatinem należy przerwać;
• jeśli objawy te ustępują po przerwaniu leczenia oksalipłatinem, można rozważyć wznowienie leczenia.

Należy poinformować pacjentów, że objawy sensorycznej neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po przerwaniu leczenia. Umiarkowane zlokalizowane parestezje lub parestezje mogące utrudniać funkcjonowanie mogą występować przez ponad 3 lata po zakończeniu leczenia adiuwantnego.

Zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej (RPLS).

Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii potylicznej (RPLS, znanej również jako PRES – zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej) u pacjentów otrzymujących oksalipłatin w ramach skojarzonej chemioterapii. RPLS to rzadkie, odwracalne, szybko postępujące zaburzenie neurologiczne, które może przebiegać z napadami padaczki, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi (patrz dział „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS potwierdza się za pomocą metod wizualizacji mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI).

Światłowstręt, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne.

Toksykość przewodu pokarmowego oksalipłatinu, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz dział „Działania niepożądane”).

Ciężka biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksalipłatinu z 5-fluorouracylem.

Zgłoszono przypadki niedokrwienia jelita, w tym zakończone śmiertelnie, podczas stosowania oksalipłatinu. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy natychmiast odstawić oksalipłatin i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili < 1,5x10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50x10⁹/l) rozpoczęcie kolejnego cyklu leczenia należy odłożyć do osiągnięcia dopuszczalnego poziomu wskaźników hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksalipłatinem oraz przed każdym kolejnym cyklem należy przeprowadzić rozwinięty morfologię krwi z rozmazem. Efekty mielosupresyjne oksalipłatinu mogą sumować się z efektami innych leków chemioterapeutycznych stosowanych jednocześnie. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko infekcji. U pacjentów leczonych oksalipłatinem odnotowano przypadki sepsy, sepsy neutropenijnej i szoku septycznego, w tym zakończone śmiercią (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksalipłatin. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mucozytu/stomatytu oraz neutropenii po podaniu oksalipłatinu i 5-fluorouracylu należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku wystąpienia mucozytu/stomatytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, kolejne podanie oksalipłatinu należy odłożyć, aż objawy mucozytu/stomatytu ustąpią i zmniejszą się do stopnia I lub niższego oraz/lub do osiągnięcia liczby neutrofili > 1,5x10⁹/l. Jeśli oksalipłatin stosuje się w połączeniu z 5-FU (z FC lub bez FC), ze względu na toksyczność 5-FU zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki. Wystąpienie biegunki stopnia 4, neutropenii stopnia 3 lub 4 (neutrofile < 1 x 10⁹/l), febrylnej neutropenii (gorączka o nieustalonej etiologii bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonej infekcji, z liczbą neutrofili < 1 x 10⁹/l, izolowana temperatura > 38,3 °C lub temperatura ≥ 38 °C utrzymująca się dłużej niż 1 godzinę) lub trombocytopenii stopnia 3 lub 4 (płytki krwi < 50 x 10⁹/l) wymaga, oprócz dostosowania dawki 5-fluorouracylu (5-FU), zmniejszenia dawki oksalipłatinu z 85 do 65 mg/m² (leczenie metastatyczne) lub do 75 mg/m² (leczenie adiuwantne).

Objawy ze strony płuc.

W przypadku wystąpienia objawów oddechowych o niejasnym pochodzeniu, takich jak kaszel nieproduktywny, duszność, chrzęsty w płucach lub infiltraty płucne w prześwietleniu klatki piersiowej, należy przerwać leczenie oksalipłatinem do czasu wykluczenia zapalenia interpacjalnego płuc lub włóknienia płuc poprzez dodatkowe badania płuc (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony krwi.

Zespół hemolityczno-uremiczny (HUS) jest poważnym, zagrażającym życiu działaniem niepożądany (częstość nieznana). Oksalipłatin należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny przy współistniejącej trombocytopenii lub podwyższenie poziomu bilirubiny, kreatyniny, mocznika we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu oksalipłatinu i może wymagać dializy.

W związku ze stosowaniem oksalipłatinu odnotowano przypadki rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości krwi (DIC), w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia DIC należy odstawić oksalipłatin i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”). Pacjentów z chorobami związanymi z rozwojem DIC, takimi jak infekcje, sepsa, należy dokładnie monitorować.

Wydłużenie odcinka QT.

Wydłużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym komorowej tachykardii polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny skutek (patrz dział „Działania niepożądane”). Wymagana jest dokładna, okresowa kontrola odcinka QT przed i po podaniu oksalipłatinu. Szczególna kontrola jest wskazana u pacjentów z wywiadem wydłużenia odcinka QT lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Zespół nabytej rabdomiolizy.

U pacjentów leczonych oksalipłatinem odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksalipłatin. W przypadku potwierdzenia rozpoznania rabdomiolizy należy zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku jednoczesnego stosowania z oksalipłatinem leków związanych z wystąpieniem rabdomiolizy, wskazane jest szczególnie dokładne monitorowanie pacjenta (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulcus przewodu pokarmowego / krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego.

Leczenie oksalipłatinem może prowadzić do powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny skutek. W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego należy odstawić oksalipłatin i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

Działanie immunosupresyjne / zwiększona podatność na infekcje.

Podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Pacjentom leczonym oksalipłatinem należy unikać szczepień żywą szczepionką. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na te szczepionki może być obniżona.

Objawy ze strony wątroby.

W przypadku odchyleń wyników badań czynności wątroby, śledziony lub nadciśnienia wrotnej, które nie są oczywistym skutkiem przerzutów do wątroby, należy rozważyć możliwość bardzo rzadkich przypadków wywołanych lekami zaburzeń naczyniowych wątroby. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym.

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksalipłatinu podczas i po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Biorąc pod uwagę długi okres eliminacji oksalipłatinu (patrz dział „Farmakokinetyka”), zaleca się jako środek ostrożności kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Niepłodność u mężczyzn i kobiet.

Mężczyźni powinni zostać poinformowani o konieczności zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksalipłatin może spowodować niepłodność, która może być nieodwracalna (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne ostrzeżenia.
W przypadku podania oksalipłatinu drogą dootrzewnową (co nie jest drogą podania zalecaną w instrukcji do oksalipłatinu) może wystąpić krwawienie dootrzewnowe.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym.

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksalipłatinu podczas i po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Biorąc pod uwagę długi okres eliminacji oksalipłatinu (patrz dział „Farmakokinetyka”), zaleca się jako środek ostrożności kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn.

Ciąża.

Obecnie nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksalipłatinu w leczeniu kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną. W związku z tym oksalipłatin nie jest zalecany w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Decyzja o podaniu oksalipłatinu kobiecie w ciąży może być rozważana tylko po dokładnym poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i uzyskaniu jej zgody.

Karmienie piersią.

Przenikanie oksalipłatinu do mleka matki nie zostało zbadane. W czasie leczenia oksalipłatinem karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Niepłodność u mężczyzn i kobiet.

Oksalipłatin może powodować niepłodność. Mężczyźni powinni zostać poinformowani o konieczności zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksalipłatin może spowodować niepłodność, która może być nieodwracalna (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentkom po leczeniu oksalipłatinem, które planują zajść w ciążę, zaleca się konsultację genetyczną.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność kierowania pojazdami. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksalipłatinu zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami.

Na zdolność pacjentów do kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami mogą wpływać zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (przechodząca po zakończeniu terapii). W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie tych objawów na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych

Zalecana dawka oksaliplatyny w terapii adjuwantnej wynosi 85 mg/m² dożylnie, podawaną powtarzalnie co dwa tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego wynosi 85 mg/m² dożylnie, podawaną powtarzalnie co dwa tygodnie aż do ustania progresji choroby lub pojawienia się objawów nietolerancji.

Dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji oksaliplatyny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami, np. przed 5-fluorouracylem

Oksaliplatynę podaje się w postaci 2–6-godzinnej infuzji dożylnej, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml), uzyskując stężenie od 0,2 do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksaliplatyny 85 mg/m².

Oksaliplatynę podaje się zazwyczaj w połączeniu z ciągłą infuzją 5-FU. W schematach leczenia powtarzanych co 2 tygodnie zaleca się połączenie bolusowego podania i ciągłej infuzji 5-FU.

Kategorie specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksaliplatyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Farmakodynamika” oraz „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m² (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Farmakodynamika” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. W badaniu fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia częstość i ciężkość zaburzeń hepatobilarnych była związana z nasileniem choroby i istniejącym zaburzeniem funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie przeprowadzano specjalnej korekty dawki u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie zaobserwowano zwiększenia toksyczności oksaliplatyny stosowanej jako monoterapii lub w połączeniu z 5-FU u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Dzieci. Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami stałymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Sposób stosowania

Przed podaniem oksaliplatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu do infuzji należy używać wyłącznie zalecanego rozcieńczalnika – 5 % roztworu glukozy.

Oksaliplatynę stosuje się w postaci infuzji dożylnej. Stosowanie oksaliplatyny nie wymaga hiperhydratacji.

Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml podaje się do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin.

Infuzja oksaliplatyny powinna zawsze poprzedzać infuzję 5-FU. W przypadku wystąpienia hematomy w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie oksaliplatyny. Instrukcje dotyczące stosowania i utylizacji. Przy przygotowywaniu roztworów oksaliplatyny należy zachować środki ostrożności, tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji.

Obieg tej cytostatycznej substancji wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia. Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań cytostatyków powinno być wykonywane przez doświadczony personel, obeznany z zasadami stosowania tych leków, w warunkach gwarantujących ochronę środowiska, przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Konieczne jest wyznaczenie specjalnie przeznaczonego obszaru do wykonywania czynności przygotowawczych. Na wyznaczonym obszarze zabronione jest palenie, spożywanie posiłków i napojów.

Personel powinien być wyposażony w odpowiednie materiały do pracy z lekiem, fartuchy medyczne z długimi rękawami, maski ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne pokrycia stołu roboczego, pojemniki i worki na odpady. Szczególna ostrożność jest wymagana przy kontakcie z kałem i wymiotami pacjenta.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytostatycznymi.

Z uszkodzoną opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować ją jako skażone odpady. Skażone odpady należy spalać w odpornych, szczelnych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz „Utylizacja”).

W przypadku kontaktu koncentratu oksaliplatyny, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć porażony obszar wodą.

W przypadku kontaktu koncentratu oksaliplatyny, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć porażony obszar wodą.

Szczególne środki ostrożności dotyczące podania

• Nigdy nie stosować leku w nierozcieńczonej postaci.
• Używać wyłącznie zalecanego rozcieńczalnika.

Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym (folynianem dinatriowym lub folynianem wapniowym)

Infuzję dożylną oksaliplatyny 85 mg/m² w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy przeprowadza się w tym samym czasie, co infuzję dożylną kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy. Trwa ona od 2 do 6 godzin i jest prowadzona za pomocą Y-kształtnej systemu infuzyjnego z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do wstrzykiwań. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie używać do tego celu roztworów alkalicznych ani chlorku sodu lub roztworów zawierających chlorki.

Instrukcja dotycząca stosowania z 5-fluorouracylem

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami, np. przed 5-fluorouracylem.

Po podaniu oksaliplatyny należy przepłukać układ infuzyjny i dopiero wtedy podawać 5-FU.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące leków, które można łączyć z oksaliplatyną, należy skontaktować się z charakterystyką produktu leczniczego odpowiedniego producenta.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu do infuzji. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Lek z fiolki przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Każdy niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczenie przed infuzją. Z fiolki pobiera się niezbędną ilość koncentratu do sporządzenia roztworu i rozcieńcza w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksaliplatyny od 0,2 do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyczna i chemiczna oksaliplatyny została wykazana przy stężeniu od 0,2 do 2 mg/ml.

Podaje się w postaci infuzji dożylnej.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu utrzymuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór należy użyć natychmiast.

Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i czasu przechowywania ponosi wyłącznie specjalista stosujący roztwór. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. Przed zastosowaniem należy przeprowadzić jego wizualną kontrolę. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Nigdy nie należy stosować roztworów zawierających chlorki ani roztworu chlorku sodu do rozcieńczania.

Zgodność roztworu oksaliplatyny do infuzji testowano ze standardowymi systemami PVC do podania.

Infuzja. Stosowanie oksaliplatyny nie wymaga prehydratacji. Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem infuzja oksaliplatyny powinna poprzedzać podanie 5-fluorouracyle.

Utylizacja. Wszelkie pozostałości oksaliplatyny oraz wszystkie przedmioty używane do rozpuszczania i podawania oksaliplatyny należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytostatycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia toksycznych odpadów.

Dzieci

Lek przeznaczony jest wyłącznie do stosowania u dorosłych. Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami stałymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie

Objawy. W przypadku przedawkowania można oczekiwać nasilenia objawów działań niepożądanych. Leczenie. Nieznany jest antydotum oksaliplatyny. Należy prowadzić kontrolę hematologiczną oraz leczenie objawowe innych objawów zatrucia.

Działania niepożądane

Podczas leczenia skojarzonego oksalipłatinem oraz 5-FU/CF najczęściej obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukozyt), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i zależna od dawki neuropatia obwodowa czuciowa). Działania niepożądane te występowały ogólnie częściej i miały cięższy przebieg w przypadku skojarzenia oksalipłatyny z 5-FU/CF niż przy samej terapii 5-FU/CF.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 obserwowano podczas badań klinicznych oraz zgłoszono je w trakcie doświadczeń pogwarancyjnych.

Częstotliwość działań niepożądanych wymienionych w tabeli 7 określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (≥ 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

* Zobacz szczegółowe informacje w poniższym dziale.

** Zobacz działy „Środki ostrożności”.

*** Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna skojarzona z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) lub anemia hemolityczna z dodatnim testem Coombsa (zob. działy „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

• Często występuje septyczna neutropenia, w tym zakończona śmiercią.

++ Bardzo często występują reakcje alergiczne, pojawiające się głównie podczas przetaczania i czasem kończące się śmiercią. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar sienny; reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, uczucie bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny, lub reakcje anafilakto-idowe. Opisywano reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu, pojawiające się kilka godzin lub nawet dni po przetaczaniu.

+++ Bardzo często występuje podwyższenie temperatury ciała, dreszcze (drżenie) zarówno infekcyjnego pochodzenia (z wystąpieniem neutropenii febrylnej lub bez), jak i możliwie immunologicznego pochodzenia. ++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzep. Ekstrawazacja może również powodować lokalny ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie przy dożylnej infuzji oksalipłatinu do żyły obwodowej (zob. działy „Środki ostrożności”).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Tabela 8

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Rzadko (> 1/10000, < 1/1000): rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (zespół ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz dział «Szczególne wytyczne dotyczące stosowania»). Reakcje niepożądane obserwowane w okresie posyrejestracyjnym (o nieznanej częstości): zespół hemolityczno-uremiczny, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórny białaczka.

Zakażenia i choroby pasożytnicze

Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Tabela 9

Efekty uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (o nieznanej częstości): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Rozstroje ze strony układu odpornościowego

Tabela 10

Odczyny uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (o nieznanej częstości): reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.

Zaburzenia układu nerwowego. Toksyczność neurologiczna oksalipłatyny zależy od dawki. Objawia się głównie jako neuropatie czuciowe obwodowe, charakteryzujące się dysestezją i/lub parestezją kończyn, towarzyszącą lub nie towarzyszącą skurczom, często wywoływanym działaniem zimna. Objawy te występują u około 95 % pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia. W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcji (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”), konieczna jest korekta dawki lub nawet zaprzestanie leczenia. Takie zaburzenie funkcji jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów może być możliwym następstwem zaburzeń czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce skumulowanej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 0,1 %, przy dawce skumulowanej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20 %.

W większości przypadków obserwuje się pozytywną dynamikę objawów neurologicznych lub całkowite ustępowanie objawów w momencie zaprzestania leczenia.

Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adjuwantowej raka jelita grubego u 87 % pacjentów nie stwierdzono objawów lub występowały one w formie łagodnej. Po 3 latach i dłużej u około 3 % pacjentów stwierdzono albo trwałą, lokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3 %), albo parestezję mogąca utrudniać czynności funkcjonalne (0,5 %). Opisywano ostre zaburzenia czuciowe nerwowe. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu oksalipłatyny i często powstają w wyniku działania zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dysestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół faringolaryngealnej dysestezji, którego częstość występowania szacuje się na 1–2 %, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub dyspnei / uczuciem duszenia się bez żadnych obiektywnych objawów zespołu oddechowego (nie towarzyszy mu cyjanozę ani hipoksja); lub laryngospazmem, lub bronchospazmem (bez strydoru ani świstów). Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwko histaminie i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Przedłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach prowadzi do zmniejszenia częstości występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia chodu, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania gardła lub klatki piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Ponadto możliwe jest jednoczesne lub oddzielne uszkodzenie nerwów czaszkowych w postaci opadania powiek, podwójnego widzenia, afonii, dysfonii, chrypki, czasem nazywanej paraliżem strun głosowych, dysestezji języka lub zaburzeń artykulacji, czasem nazywanych afazją, neuralgii nerwu trójdzielnego, bóle twarzy lub oczu, obniżenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak zaburzenia artykulacji, utrata głębokich odruchów ścięgnistych i objaw Lhermitte’a, obserwowano podczas leczenia oksalipłatiną. Zanotowano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Odczyny uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (o nieznanej częstości): drgawki, zaburzenia mózgowonaczyniowe ischemiczne i krwotoczne, upadki.

Zaburzenia ze strony serca. Odczyny uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (o nieznanej częstości): wydłużenie odcinka QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”), ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksalipłatiną w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Odczyny uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (o nieznanej częstości): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzelo-płucne, w tym zakończone śmiercią.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Tabela 11

Częstość występowania odczynów ubocznych u pacjentów (%) według stopnia nasilenia

Wskazane leczenie lub zapobieganie przyjmowaniem silnych środków przeciwwymiotnych. Ciężki biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności paralitycznej przewodu pokarmowego, zastójowego zapalenia jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu oksalipłatinu w połączeniu z 5-fluorouracylem. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): niedokrwienie jelit, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), zapalenie przełyku.

Ulcerozowanie i perforacja przewodu pokarmowego, które mogą być śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia hepatobiliorne. Bardzo rzadko (≤ 1/10000): zespół obturacji zatoków wątrobowych, znany również jako zespół weno-okluzyjny wątroby, lub powiązane z nim patologiczne zmiany, w tym pelioza wątroby, węzłowa hiperplazja regeneracyjna oraz fibroza peri-sinusoidalna. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu transaminaz.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): rabdomioliza, w tym zakończona śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego. Bardzo rzadko (≤ 1/10000): martwica kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek typu interpstycjalnego oraz ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): włóczyniakowate zapalenie naczyń. Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Po rozcieńczeniu w 5 % glukozie wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia preparat do wlewu należy użyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, jeśli rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Nigdy nie należy mieszać rozcieńczonego środka leczniczego z innymi lekami w jednym fiolce lub układzie do infuzji, które nie są wymienione w instrukcji do stosowania medycznego. Nie stosować jednocześnie z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-fluorouracylem, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako substancje pomocnicze). Roztwory i środki o odczynie zasadowym negatywnie wpływają na stabilność oksalipłatinu.

Nie rozcieńczać roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na). Nie mieszać z innymi lekami w tym samym fiolku do infuzji lub układzie do wlewania dożylnego.

Nie należy stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie

Po 10 ml (50 mg) lub 20 ml (100 mg), lub 40 ml (200 mg) w fiolce, 1 fiolka w kartonie.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent

Farmahem B.V.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

ul. Swensweg 5, Haarlem, 2031 GA, Holandia.