Оксалиплатин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСАЛИПЛАТИН (OXALIPLATIN)

Состав:

действующее вещество: оксалплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалплатина;

10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг оксалплатина;

20 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 100 мг оксалплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является единственным энантиомером (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN,kN’] [этандиоато(2-)-kО1,kО2] платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие как in vitro, так и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутримолекулярных и межцепочковых перекрестных связей. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком была продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получали только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), и те, кто получали комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него, которым проводилась терапия комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

Два рандомизированных клинических исследования — EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, проходивших предыдущее лечение, — продемонстрировали более высокую частоту ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (ВБП) / время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В исследовании EFC4584 с участием пациентов, ранее проходивших лечение и не отвечавших на него, медиана общего выживания (ОВ) при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ [доверительный интервал] = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование (анализ ИТТ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 Ответ оценивался каждые 8 недель	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
	P-значение = 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 6 недель	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	P-значение < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель	NA *	23 (13–36)	NA*

* NA — не применимо.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП/ЧДП (месяцы) (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование (ИТТ-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Логранговый критерий Р-значение = 0,0003
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (TTP) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Логранговый критерий Р-значение < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA — не применимо.

Таблица 3

Медиана общего выживания (ОВ) схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВВ, месяцев (ДИ = 95 %) Анализ данных всех пациентов, включенных в исследования ИТТ-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Логранговый критерий P-значение = 0,12
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Логранговый критерий P-значение = 0,09
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA — не применимо.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, р = 0,0033).

У пациентов, ранее не получавших лечения (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами по показателям качества жизни не наблюдалось. Однако показатели качества жизни, характеризующие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе, а по таким показателям, как тошнота и рвота, — хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин.

При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов [899 пациентов со стадией II заболевания (стадия B2 по классификации Дьюка) и 1347 пациентов со стадией III заболевания (стадия C по классификации Дьюка)] были рандомизированы в группы для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) или лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ по протоколу)* для всей популяции пациентов

Группа лечения	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифицированный критерий логранга	P = 0,0008

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после окончания лечения).

Исследование продемонстрировало общую статистически значимую преимущество комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2) в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания.

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ ИНН) * в зависимости от стадии болезни

Стадия заболевания	Стадия II (стадия В2 по классификации Дьюка)		Стадия III (стадия С по классификации Дьюка)
Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Критерий логарифмического ранга	P = 0,151		P = 0,002

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ ITT)

На момент анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, которая являлась первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов оставались живыми в группе лечения FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смерти на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков — 0,90).

Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (стадия B2 по классификации Дьюка) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (стадия C по классификации Дьюка) для схем лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Педиатрическая популяция

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований фазы I (69 пациентов) и 2 исследований фазы II (166 пациентов). Всего лечение получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в обоих исследованиях фазы II был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных соединений не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели

Доза	Cmах	AUC0–48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Клиренс
	мкг/мл	мкг·ч/мл	мкг·ч/мл	ч	ч	ч	л	л/ч
85 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Средние значения AUC0–48 и Cmax были определены по 3-му курсу (85 мг/м2) или по 5-му курсу (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены по 1-му курсу. Значения Cmax, AUC, AUC0–48, Vss и клиренса определялись путём некомпартментного анализа. Значения t1/2α, t1/2β и t1/2Y определялись путём компартментного анализа (объединённые 1–3-й курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находится в системном кровообращении, остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полувыведения этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и сывороточного альбумина. Кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдалось при применении как 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели; равновесная концентрация достигалась в этом матриксе уже во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом существенно не различаются.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментативной деградации и не сопровождается признаками метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца за счёт цитохрома P450. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровообращении обнаруживались отдельные цитотоксичные метаболиты, в частности монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Выведение. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню примерно 54 % от общей дозы выводится с мочой и менее 3 % — с калом.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч, а также статистически значимое снижение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточной степени не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (КК [клиренс креатинина] > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (КК 50–80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (КК 30–49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в цикле 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) соответственно у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины в УФП снизился на 26 % при лёгкой, на 57 % при средней и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-фазы периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и их необходимо обязательно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Препарат противопоказан пациентам:

− с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;

− в период грудного вскармливания;

− при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2x10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100x10⁹/л) до начала первого цикла лечения;

− при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения;

− при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Специальные меры предосторожности

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести необходимо тщательно наблюдать в целях выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Имеются сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом.

При экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Необходимо тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения следует проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизэстезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизэстезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При возникновении неврологических симптомов (парестезия, дизэстезия) коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

− если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %;

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %;

− если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи развития синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро развивающееся и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелая диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10⁹/л или количество тромбоцитов <50x10⁹/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными по отношению к соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ необходимо немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5x10⁹/л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1x10⁹/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела с неизвестной причины без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1,0 x 10⁹/л), отдельном повышении температуры тела > 38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50x10⁹/л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %.

Легочные проявления. При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не установлена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. При нарушении функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения отдельных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность. Относительно применения беременным см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста

В связи с потенциальным генотоксическим действием оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует применять соответствующие меры контрацепции.

С учетом длительного периода выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика») рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фертильность у мужчин и женщин

Мужчинам следует посоветовать сохранить сперму до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»).

Другие предупреждения. При введении оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. В настоящее время отсутствуют данные о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия.

Во время приёма препарата пациенты должны применять надёжные методы контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам — в течение 15 месяцев, мужчинам — в течение 12 месяцев.

Фертильность. В связи с потенциальной генотоксичностью оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует применять соответствующие меры контрацепции.

С учётом продолжительного периода выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика») рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалоплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м² площади тела внутривенно каждые две недели в течение 12 курсов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалоплатина для лечения метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² площади тела внутривенно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалоплатин следует всегда вводить до фторопиримидинов, например до введения 5-ФУ.

Оксалоплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалоплатина 85 мг/м².

Оксалоплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ.

Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Оксалоплатин противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Протипоказания»).

Для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции почек рекомендуемая доза оксалоплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности»).

Печёночная недостаточность. В ходе фазы I исследования с участием пациентов с различной степенью печёночной недостаточности частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушением функции печени, существовавшим ранее.

В ходе клинических исследований специальная коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не проводилась.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалоплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте от 65 лет увеличения токсичности не наблюдалось. Таким образом, необходимость в специальной коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует.

Дети. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалоплатин необходимо развести. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалоплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузия оксалоплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила.

В случае появления гематомы в месте инъекции введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалоплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитостатическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций цитостатических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими препаратами. Необходимо наличие специально предназначенной зоны для проведения подготовительных операций. На выделенной для этого площадке запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитостатическими веществами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать её загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в прочных герметичных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

При попадании концентрата оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

Специальные предупреждения относительно введения

• Никогда не применять препарат в неразведённом виде.
• Использовать только рекомендованный растворитель.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатриевой фолинатом или кальциевой фолинатом)

Внутривенная инфузия оксалоплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном пакете. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Её следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не использовать для этого щелочные растворы или натрия хлорид или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалоплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-фторурацил.

За дополнительной информацией о препаратах, которые можно комбинировать с оксалоплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением следует провести визуальный контроль концентрата для раствора для инфузии. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Флакон с лекарственным средством предназначен только для однократного использования. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Набрать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и развести в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалоплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалоплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 6 часов при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введён сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, использующий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизованных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора следует провести его визуальный контроль. Применять только прозрачные растворы без механических включений.

Никогда не использовать для разведения раствор хлорида натрия или растворы, содержащие хлориды.

Совместимость раствора оксалоплатина для инфузии проверялась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия

Применение оксалоплатина не требует прегидратации. Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалоплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалоплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация

Любые остатки лекарственного средства и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалоплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитостатических отходов, в соответствии с действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов.

Дети

Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Антидот оксалоплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острый и кумулятивный сенсорный периферический невропатический синдром). Эти побочные реакции наблюдались чаще и протекали тяжелее при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, перечисленные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении.

Частота побочных реакций определяется по следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (>1/10 000), неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 7

Системы органов	Побочные реакции по частоте
	очень часто	часто	нечасто	редко
Инфекции и инвазии*	инфекции	ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис	сепсис+
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы*	анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения	фебрильная нейтропения		иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия***
Расстройства со стороны иммунной системы*	аллергия/аллергическая реакция++
Расстройства со стороны метаболизма и питания	анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия	дегидратация, гипокальциемия	метаболический ацидоз
Психические расстройства		депрессия, бессонница	раздражительность
Расстройства со стороны нервной системы*	периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушение вкуса, головная боль	головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм		дизартрия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры предосторожности») **
Расстройства со стороны органов зрения		конъюнктивит, нарушение зрения		временное снижение остроты зрения, нарушение поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта			ототоксичность	глухота
Расстройства со стороны сосудов		кровотечение, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия
Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка, кашель, носовое кровотечение	икота, эмболия легочной артерии		интерстициальное заболевание легких, иногда с летальным исходом; фиброз легких**
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта*	тошнота, диарея, рвота стоматит/мукозит, боль в животе, запор	диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение	парез кишечника, обструкция кишечника	колит, вызванный Clostridium difficile , диарея, панкреатит
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки	кожные реакции, алопеция	экзофолиация кожи (синдром ладонно-подошвенного синдрома), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, поражение ногтей
Расстройства со стороны костно-мышечной системы	боль в спине	артралгия, боль в костях
Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы		гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания
Общие расстройства и расстройства в месте введения	утомляемость, жар+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++
Лабораторные исследования	повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии)	повышение уровня креатинина; снижение массы тела (при лечении метастатического рака)
Травмы, отравления и процедурные осложнения		падение

* Подробно см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

** См. раздел «Особенности применения».

*** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанная с ГУС, или положительная гемолитическая анемия Кумбса, см. раздел «Особенности применения».

• Часто наблюдалась септическая нейтропения, в том числе со смертельным исходом.

++ Очень часто возникали аллергия / аллергические реакции, преимущественно во время инфузии, иногда заканчивавшиеся летальным исходом. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Сообщалось о случаях анафилактических реакций, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в груди и анафилактический шок, а также анафилактоидных реакций. Также описывались реакции гиперчувствительности замедленного типа, возникавшие через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь), как инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте введения, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать локальную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Таблица 9

Заболеваемость у пациентов (%)

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов	Адъювантная терапия
	Все степени	Все степени
Сепсис (в том числе сепсис и нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Посмаркетинговый опыт (частота неизвестна): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Расстройства со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота аллергических реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергия	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Расстройства со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто провоцируемыми холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается с ростом количества курсов терапии.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходимо скорректировать дозу или даже прекратить лечение. Такое функциональное нарушение, как трудность выполнения точных движений, может быть возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (т.е. 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (т.е. 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через шесть месяцев после окончания адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более примерно у 3 % пациентов отмечалась либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось о острых невросенсорных нарушениях. Эти симптомы возникают в течение нескольких часов после введения препарата, часто вследствие действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявлений которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), а также без ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений этого синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Также наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия в горле или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, которую иногда называют афазией, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, возникали во время лечения оксалиплатином. Также имелись единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения.

Расстройства со стороны сердца

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, которое может привести к возникновению желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе со смертельным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства

Таблица 11

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания гепатобилиарной системы

Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как веноокклюзионный печеночный синдром, или связанные с ним патологические изменения, включая пелиоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Заболевания со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень редко (≤ 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Заболевания со стороны кожи и подкожных тканей

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и 6 часов при температуре от 20 до 25 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если препарат не используется немедленно, время и условия хранения до применения остаются на ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не проводилось в условиях контролируемой и валидированной асептики.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить во вскрытом оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не следует смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиевую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты отрицательно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе внутривенного введения.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка. По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Килу Фармасьютикал (Хайнань) Ко., Лтд.

Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

№ 273-А, Наньхай Авеню, Нэйшнл Хай-Тек Зоун, Хайкоу, Хайнань 570 314, Китай

No.273-A, Nanhai Avenue, National High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570314, China

Заявитель

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom