Oksalipłatyna

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Oksalipłatyna (Oxaliplatin)

SkÅ ad:

substancja czynnÄ : oksalipłatyna;

1 ml roztworu koncentratu do wlewania doÅ wiera 5 mg oksalipłatyny;

10 ml roztworu koncentratu do wlewania doÅ wiera 50 mg oksalipłatyny;

20 ml roztworu koncentratu do wlewania doÅ wiera 100 mg oksalipłatyny;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

PostaÄ leku. Koncentrat do sporzÄ dzania roztworu do wlewania.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe. ZwiÄ zki platyny. Oksalipłatyna.

Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Oksalipłatyna — lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą oksalatową. Oksalipłatyna jest jedynym enancjomerem (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksan-1,2-diamino-kN,kN’][etanodioatanu(2-)-kO1,kO2] platyny. Oksalipłatyna wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro, jak również aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach układów nowotworowych, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksalipłatyna wykazuje również aktywność in vitro oraz in vivo w różnych modelach guzów opornych na cisplatynę. W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie cytotoksyczne synergistyczne zarówno in vitro, jak i in vivo.

Badania mechanizmu działania, choć jeszcze niedostatecznie poznane, wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksalipłatyny oddziałują z DNA poprzez tworzenie wiązań mostkowych wewnątrz- i międzyniciowych. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do efektu cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność oksalipłatyny (85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego została zademonstrowana w trzech badaniach klinicznych:

− w ramach badania EFCT2962 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) terapii pierwszego wyboru, w którym 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: grupy otrzymującej wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 210) oraz grupy otrzymującej kombinację oksalipłatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 210);

− w ramach badania EFCT4584 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) z udziałem 821 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w postaci kombinacji irynotekanu (CPT-11) i 5-FU/KF i byli wobec niego oporni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 275), wyłącznie oksalipłatyna (N = 275) oraz kombinacja oksalipłatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 271);

− w ramach badania EFCT2964 przeprowadzono badanie (faza II) bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe wyłącznie 5-FU/KF i byli wobec niego oporni, w którym otrzymywali terapię w postaci kombinacji oksalipłatyny i 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 57).

Dwa randomizowane badania kliniczne — EFCT2962 z udziałem pacjentów otrzymujących terapię linii pierwszej oraz EFCT4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych — wykazały wyższą częstość odpowiedzi oraz dłuższe przeżycie bez postępu choroby (PFS) / czas do postępu choroby (TTP) w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

W badaniu EFCT4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych i opornych na wcześniejsze leczenie, mediana całkowitego przeżycia (OS) w grupie otrzymującej kombinację oksalipłatyny i 5-FU/KF nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.

Tabela 1

Częstość występowania odpowiedzi terapeutycznej przy zastosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA — nie stosuje się.

Tabela 2

Mediana przeżycia bez postępu choroby (PFS) / mediana czasu do progresji (TTP): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA — nie stosuje się.

Tabela 3

Mediana przeżycia ogólnego (PO) dla schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA — nie stosuje się.

Wśród pacjentów, którzy mieli objawy choroby na początku badania i którzy wcześniej otrzymywali leki przeciwnowotworowe (EF4584), istotnie pozytywna dynamika objawów była obserwowana częściej w grupie otrzymującej oksalipłatynę z 5-FU/CF w porównaniu z grupą otrzymującą tylko 5-FU/CF (27,7% vs 14,6%, p = 0,0033).

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia (EFC2962), nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznie między dwiema grupami pod względem żadnego z parametrów jakości życia. Jednak parametry jakości życia określające ogólny stan zdrowia oraz obecność lub brak bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej, natomiast gorsze w grupie pacjentów otrzymujących oksalipłatynę pod względem parametrów nudności i wymiotów.

W trakcie leczenia adiuwantowego w ramach porównawczego badania fazy III MOSAIC (EFC3313) 2246 pacjentów [899 pacjentów ze stadiem II choroby (stadium B2 wg klasyfikacji Dukesa) oraz 1347 pacjentów ze stadiem III choroby (stadium C wg klasyfikacji Dukesa)] zostało zrandomizowanych do grup w celu wykonania pełnej resekcji pierwotnego guza nowotworowego jelita grubego oraz kolejnego leczenia 5-FU/CF (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) lub leczenia kombinacją oksalipłatyny i 5-FU/CF (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).

Tabela 4

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* dla całej populacji pacjentów

* Mediana dalszej obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Badanie wykazało ogólną istotną przewagę trzyletniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby w przypadku terapii skojarzonej z oksalipłatyną i 5-FU/FA (FOLFOX4) w porównaniu do terapii 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: Trzyletnie przeżycie wolne od nawrotu choroby (analiza ITT)* według stopnia zaawansowania choroby

* Mediana dalszego obserwowania po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Przeżycie ogólne (analiza ITT)

W momencie analizy przeżycia bez nawrotu choroby po 3 latach, która była punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1 % pacjentów pozostawało przy życiu w grupie leczonej schematem FOLFOX4 w porównaniu do 83,8 % pacjentów w grupie leczonej schematem LV5FU2. Oznaczało to ogólne zmniejszenie ryzyka śmierci o 10 % na korzyść FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek ryzyka — 0,90).

Wartości liczbowe wynosiły odpowiednio 92,2 % i 92,4 % w podgrupie pacjentów z chorobą w II stadium (stadium B2 według klasyfikacji Dukes) (stosunek ryzyka = 1,01) oraz 80,4 % i 78,1 % w podgrupie pacjentów z chorobą w III stadium (stadium C według klasyfikacji Dukes) dla schematów leczenia FOLFOX4 i LV5FU2.

Populacja pediatryczna

Monoterapia oksalipłatyną była oceniana u dzieci w ramach dwóch badań fazy I (69 pacjentów) i dwóch badań fazy II (166 pacjentów). Leczenie otrzymał łącznie 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami stałymi. Skuteczność monoterapii oksalipłatyną u leczonych dzieci nie została potwierdzona. Rekrutacja w obu badaniach fazy II została zakończona z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej ze strony guzów.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka poszczególnych substancji czynnych nie została określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, reprezentowanej mieszaniną wszystkich wolnych, aktywnych i nieaktywnych cząsteczek platyny w osoczu krwi, po 2-godzinnym wlewie oksalipłatyny w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podaniu oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0–48 i Cmax określano w trakcie 3 cyklu (85 mg/m2) lub 5 cyklu (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss i klirensu określano w trakcie 1 cyklu. Wartości Cmax, AUC, AUC0–48, Vss i klirensu wyznaczano metodą analizy niekompartmentowej. Wartości t1/2α, t1/2β i t1/2Y wyznaczano metodą analizy compartmentowej (łączone cykle 1–3).

Na końcu 2-godzinnej infuzji 15 % podanej platyny znajduje się w obiegu ogólnoustrojowym, pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub wydala z moczem.

Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza prowadzi do tego, że okres półtrwania tych matryc jest zbliżony do naturalnego cyklu życia erytrocytów i albuminy osoczowej. Nie obserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza krwi po stosowaniu dawki 85 mg/m2 co 2 tygodnie, jak i 130 mg/m2 co 3 tygodnie; stan równowagi osiągany był w tej matrycy już podczas pierwszego cyklu leczenia. Wartości u różnych pacjentów oraz u tego samego pacjenta ogólnie różnią się nieistotnie.

Biortransformacja in vitro jest wynikiem degradacji nieenzymatycznej i nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) za pomocą cytochromu P450. Oksalipłatyna podlega istotnej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnej infuzji. Później w obiegu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze metabolity cytotoksyczne, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diakwa platyny DACH, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Wydalanie. Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5. dnia około 54 % całkowitej dawki wydala się z moczem, a mniej niż 3 % — z kałem.

Osobliwe grupy pacjentów

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/h do 9,95 ± 1,91 l/h, wraz ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości rozprowadzenia z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie był wystarczająco oceniony.

Wpływ niewydolności nerek na rozkład oksalipłatyny badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Oksalipłatynę podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z normalną czynnością nerek (KlK [klirens kreatyniny] > 80 ml/min, N = 12) i pacjentom z łagodnym (KlK 50–80 ml/min, N = 13) oraz umiarkowanym stopniem (KlK 30–49 ml/min, N = 11) niewydolności nerek, a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności nerek (KlK <30 ml/min, N = 5). Mediana ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano odpowiednio u 11, 13, 10 i 4 pacjentów.

Obserwowano wzrost wartości AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO) oraz zmniejszenie ogólnego i nerkowego klirensu i Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek: szacunkowa wartość punktowa (90 % CI) obliczonego średniego stosunku w zależności od stanu czynności nerek w porównaniu z normalną czynnością nerek dla AUC wynosiła odpowiednio 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek.

Wydalanie oksalipłatyny istotnie koreluje z klirensiem kreatyniny. Ogólna wartość klirensu platyny w UFO wynosiła 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) odpowiednio u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek. W ten sposób ogólny klirens platyny w UFO zmniejszył się o 26 % przy łagodnym, o 57 % przy umiarkowanym i o 79 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek o 30 % przy łagodnym, o 65 % przy umiarkowanym i o 84 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek.

Obserwowano wydłużenie fazy beta okresu półtrwania platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, dane te budzą zaniepokojenie w odniesieniu do pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy je koniecznie wziąć pod uwagę przy przepisywaniu oksalipłatyny pacjentom z niewydolnością nerek (patrz punkty «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem» oraz «Sposób stosowania i dawki»).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

W połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym oksalipłatyna jest wskazana do:

• leczenia uzupełniającego raka jelita grubego w stadium III (stadium C według klasyfikacji Dukes) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• leczenia przerzutowego raka jelita grubego.

Przeciwwskazania

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów:

− z podwyższoną wrażliwością na oksalipłatynę;

− w okresie karmienia piersią;

− z mielosupresją (liczba neutrofili < 2x10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 100x10⁹/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;

− z obwodową neuropatią czuciową towarzyszącą zaburzeniom funkcjonalnym przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;

− z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Środki ostrożności szczególne

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych i dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie pacjentów, u których w wywiadzie występują objawy alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas infuzji należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podawanie oksalipłatyny tym pacjentom jest przeciwwskazane. Zgłaszano przypadki reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiertelnie.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne. Należy dokładnie monitorować objawy toksyczności neurologicznej oksalipłatyny, szczególnie w przypadku stosowania w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną toksycznością neurologiczną. Przed rozpoczęciem każdej dawki, a następnie okresowo po podaniu, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta.

Pacjentom, u których podczas lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnej infuzji rozwija się ostra dysestezja gardła i gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”), kolejne podanie leku należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 6 godzinach. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/chłodnej żywności i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa. Jeśli występują objawy neurologiczne (parestezje, dysestezje), dostosowanie dawki oksalipłatyny powinno opierać się na trwaniu i nasileniu tych objawów:

− jeśli objawy trwają dłużej niż 7 dni i niepokoją pacjenta, następną dawkę oksalipłatyny należy zmniejszyć o 25%;

− jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksalipłatyny należy zmniejszyć o 25%;

− jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksalipłatyną należy przerwać;

− jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksalipłatyną, można rozważyć wznowienie leczenia.

Należy poinformować pacjentów, że objawy neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowane lokalizowane parestezje lub parestezje mogące zakłócać aktywność funkcjonalną mogą występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adiuwantnej.

Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (RPLS). Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (RPLS, znanej również jako PRES – zespół odwracalnej encefalopatii tylnej) u pacjentów otrzymujących oksalipłatynę w ramach skojarzonej chemioterapii. RPLS to rzadkie, odwracalne, szybko postępujące zaburzenie neurologiczne, które może przebiegać z napadami padaczkowymi, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS potwierdza się badaniami obrazowymi mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym (MRI).

Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne. Toksyczność przewodu pokarmowego oksalipłatyny, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężka biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksalipłatyny z 5-FU.

Zgłaszano przypadki niedokrwienia jelita, w tym zakończone śmiertelnie, podczas stosowania oksalipłatyny. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy odstawić oksalipłatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5x10⁹/l lub liczba płytek krwi <50x10⁹/l) rozpoczęcie kolejnego cyklu leczenia należy odłożyć do osiągnięcia dopuszczalnych poziomów wskaźników hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksalipłatyną oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty morfologiczny opis krwi z rozmazem. Efekty mielosupresyjne leku mogą być addytywne wobec efektów współistniejących leków stosowanych jednocześnie. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko infekcji. U pacjentów otrzymujących oksalipłatynę obserwowano przypadki sepsy, sepsy neutropenicznej i szoku septycznego, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksalipłatynę.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mucozytu/stomatytu oraz neutropenii po podaniu oksalipłatyny i 5-FU należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku rozwoju mucozytu/stomatytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, kolejne podanie leku należy odłożyć, aż objawy mucozytu/stomatytu ustąpią do stopnia I lub niższego i/lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5x10⁹/l. Jeśli oksalipłatyna jest stosowana w połączeniu z 5-FU (z kwasem folinowym lub bez), ze względu na toksyczność 5-FU zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia 4 (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia 3–4 (liczba neutrofili <1x10⁹/l), febrylnej neutropenii (podwyższenie temperatury ciała bez znanej przyczyny, bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanej infekcji przy bezwzględnej liczbie neutrofili <1,0x10⁹/l), pojedynczego podwyższenia temperatury ciała >38,3°C lub trwałego podwyższenia temperatury ciała >38°C przez ponad 1 godzinę, oraz trombocytopenii stopnia 3–4 (liczba płytek krwi <50x10⁹/l), oprócz zmniejszenia dawki 5-FU należy również zmniejszyć dawkę oksalipłatyny o 25%.

Objawy ze strony płuc. W przypadku wystąpienia objawów oddechowych o niejasnej etiologii, takich jak kaszel nieproduktywny, duszność, krepitacje lub infiltraty płucne w prześwietleniu, należy przerwać leczenie oksalipłatyną do wykluczenia zapalenia śródmiąższowego płuc lub włóknienia płuc poprzez dodatkowe badania płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony krwi. Zespół hemolityczno-uremiczny (HUS) jest ciężkim, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieznana). Oksalipłatynę należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną, takich jak szybkie obniżenie stężenia hemoglobiny przy współistniejącej trombocytopenii lub podwyższeniu stężenia bilirubiny, kreatyniny, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać dializy.

W związku z leczeniem oksalipłatyną odnotowano przypadki rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi (ZWK), w tym śmiertelne. W przypadku wystąpienia ZWK należy odstawić oksalipłatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi ZWK, takimi jak infekcje, sepsa, należy prowadzić szczególnie dokładne monitorowanie.

Wydłużenie odcinka QT. Wydłużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym komorowej tachyarytmii polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wymagane jest dokładne, okresowe monitorowanie odcinka QT przed i po podaniu oksalipłatyny. Szczególna kontrola jest wskazana u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki znane z wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Rabdomioliza. U pacjentów otrzymujących oksalipłatynę odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksalipłatynę. Po potwierdzeniu diagnozy rabdomiolizy należy rozpocząć odpowiednie leczenie. U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki związane z ryzykiem rabdomiolizy, wskazane jest szczególnie dokładne monitorowanie (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulczycie przewodu pokarmowego / krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego. Leczenie oksalipłatyną może prowadzić do powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny skutek. W przypadku wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego należy odstawić oksalipłatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy ze strony wątroby. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach laboratoryjnych, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnej niezwiązanych z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Ciąża. W sprawie stosowania u ciężarnych patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksalipłatyny podczas i po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ze względu na długi okres eliminacji leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), jako środek ostrożności zaleca się kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Plodność u mężczyzn i kobiet

Mężczyznom należy zalecić zabezpieczenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksalipłatyna może spowodować bezpłodzieństwo, które może być nieodwracalne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne ostrzeżenia. Podanie oksalipłatyny drogą dootrzewnową (niezalecaną drogą podania zgodnie z instrukcją) może spowodować krwawienie dootrzewnowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

U pacjentów, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksalipłatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksalipłatyny związanej z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel i waleproan sodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z innymi lekami znanymi z wydłużania odcinka QT należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować odcinek QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z innymi lekami, które mogą być związane z wystąpieniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności.

Szczególne środki ostrożności

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksalipłatyny w leczeniu kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną.

W związku z tym oksalipłatyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Pytanie o stosowanie oksalipłatyny u kobiety w ciąży może być rozważane jedynie po wyraźnym poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i uzyskaniu jej zgody.

Podczas przyjmowania leku pacjenci powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Należy kontynuować ich stosowanie po zakończeniu leczenia: u kobiet – przez 15 miesięcy, u mężczyzn – przez 12 miesięcy.

Fertylność. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksalipłatyny podczas i po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Uwzględniając długi okres eliminacji leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), zaleca się jako środek ostrożności kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym oraz przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Karmienie piersią. Przejście oksalipłatyny do mleka matki nie zostało zbadane. W czasie leczenia oksalipłatyną karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia samochodu. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksalipłatyny zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów.

Na zdolność pacjentów do prowadzenia środków transportu i pracy z innymi mechanizmami mogą wpływać zaburzenia wzroku, w szczególności tymczasowa utrata wzroku (przechodząca po zakończeniu terapii). W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie tych objawów na zdolność prowadzenia środków transportu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony wyłącznie do leczenia dorosłych.

Zalecana dawka oksalipłatyny w terapii adiuwantnej wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała dożylnie co dwa tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksalipłatyny w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała dożylnie co dwa tygodnie aż do ustania progresji choroby lub pojawienia się objawów nietolerowanej toksyczności.

Dawkę należy dostosować zgodnie z indywidualną tolerancją leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Oksalipłatynę należy zawsze podawać przed fluoropirydynami, np. przed podaniem 5-FU.

Oksalipłatynę podaje się w formie 2–6-godzinnej dożylnej infuzji, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml), aby uzyskać stężenie od 0,2 do 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksalipłatyny 85 mg/m².

Oksalipłatynę podaje się zazwyczaj w kombinacji z ciągłą infuzją 5-FU.

W schematach leczenia powtarzanych co dwa tygodnie zaleca się łączenie bolusowego podania i ciągłej infuzji 5-FU.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksalipłatyny nie wolno stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Przeciwwskazania”).

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka oksalipłatyny wynosi 85 mg/m² (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne” i „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. W badaniu fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia częstość i ciężkość zaburzeń hepatobilarnych była związana z postępem choroby i istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono specjalnej korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku starszym. Nie zaobserwowano zwiększonej toksyczności oksalipłatyny stosowanej jako monoterapii lub w połączeniu z 5-fluorouracylem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku starszym.

Dzieci. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksalipłatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Przed podaniem oksalipłatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu do infuzji należy używać wyłącznie zalecanego rozcieńczalnika – 5 % roztworu glukozy.

Oksalipłatynę stosuje się w formie dożylnej infuzji. Stosowanie leku nie wymaga hiperhydratacji.

Oksalipłatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml podaje się do żyły obwodowej lub dożyły centralnej w ciągu 2–6 godzin.

Infuzja oksalipłatyny powinna zawsze poprzedzać infuzję 5-fluorouracylu.

W przypadku wystąpienia hematomy w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Instrukcje dotyczące stosowania i unieszkodliwiania. Przy przygotowywaniu roztworów oksalipłatyny należy zachować środki ostrożności, tak jak przy pracy z innymi potencjalnie toksycznymi substancjami.

Obchodzenie się z tym cytostatykiem wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności zapewniających ochronę pracownika i jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań cytostatyków powinno być wykonywane przez doświadczonego specjalistę, zaznajomionego z zasadami stosowania tych leków, w warunkach gwarantujących ochronę środowiska i przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Konieczne jest posiadanie specjalnie wydzielonego obszaru do wykonywania czynności przygotowawczych. Na wydzielonym obszarze zabronione jest palenie, spożywanie posiłków i napojów.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie materiały do pracy z lekiem: fartuchy medyczne z długimi rękawami, maski ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne wyłożenie powierzchni roboczej, pojemniki i worki na odpady.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy kontakcie z kałem i wymiotami chorego.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytostatycznymi.

Z każdym uszkodzonym opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować je jako skażone odpady. Skażone odpady należy spalać w odpornych, szczelnych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz „Unieszkodliwianie”).

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny, roztworu odnowionego lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny, roztworu odnowionego lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące podania

• Nigdy nie stosować leku w nierzozcieńczonej postaci.
• Używać wyłącznie zalecanego rozcieńczalnika.

Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym (dinatrium folynianem lub wapniem folynianem)

Dożylne wlewanie oksalipłatyny 85 mg/m² w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy odbywa się w tym samym czasie co dożylne wlewanie kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy. Trwa ono od 2 do 6 godzin i prowadzi się je za pomocą Y-kształtnej systemu infuzyjnego z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do wstrzykiwań. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie stosować do tego celu roztworów alkalicznych ani chlorku sodu lub roztworów zawierających chlorki.

Instrukcja dotycząca stosowania z 5-fluorouracylem

Oksalipłatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropirydyny, np. przed podaniem 5-fluorouracylu.

Po podaniu oksalipłatyny należy przepłukać system infuzyjny i dopiero wtedy podawać 5-fluorouracyl.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leków, które można łączyć z oksalipłatyną, należy skonsultować się z ogólną charakterystyką leku odpowiedniego producenta.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę koncentratu roztworu do infuzji. Można stosować wyłącznie przezroczyste roztwory bez cząstek.

Fiolka z lekiem przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczanie przed infuzją. Należy odciągnąć z fiolki odpowiednią ilość koncentratu przeznaczonego do sporządzenia roztworu i rozcieńczyć w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksalipłatyny od 0,2 do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyczna i chemiczna oksalipłatyny została potwierdzona przy stężeniu od 0,2 do 2 mg/ml. Podawać w formie dożylnej infuzji.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu zachowuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub 6 godzin w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór należy użyć natychmiast.

W przypadku gdy roztwór nie został podany bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i terminu przechowywania ponosi wyłącznie specjalista stosujący roztwór. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Infuzyjny roztwór należy użyć natychmiast. Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę roztworu. Stosować wyłącznie przezroczyste roztwory bez wtrąceń mechanicznych.

Nigdy nie stosować do rozcieńczania roztworu chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorki.

Zgodność roztworu oksalipłatyny do infuzji została sprawdzona z typowymi systemami PVC do podawania.

Infuzja

Stosowanie oksalipłatyny nie wymaga prehydratacji. Oksalipłatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml należy podawać do żyły obwodowej lub dożyły centralnej w ciągu 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksalipłatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem infuzja oksalipłatyny powinna poprzedzać podanie 5-fluorouracylu.

Unieszkodliwianie

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty, które użyto do rozpuszczania i podawania oksalipłatyny, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą unieszkodliwiania odpadów cytostatycznych, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi unieszkodliwiania toksycznych odpadów.

Dzieci

Lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania przez dorosłych. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksalipłatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie

Antidotum oksalipłatyny jest nieznane. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia objawów skutków ubocznych. Należy prowadzić kontrolę hematologiczną oraz leczenie objawowe innych objawów zatrucia.

Efekty uboczne

Podczas leczenia skojarzonego z oksalipłatyną i 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) najczęściej obserwowane były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukoryta), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i kumulatywna neuropatia czuciowa obwodowa). Efekty te występowały częściej oraz charakteryzowały się cięższym przebiegiem przy stosowaniu oksalipłatyny w połączeniu z 5-FU/KF w porównaniu do monoterapii 5-FU/KF.

Efekty uboczne wymienione w tabeli 7 obserwowano podczas badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych określono według następujących kryteriów: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), nieczęsto (>1/1000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (>1/10 000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

* Szczegółowe informacje zawarte są w podrozdziale „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

** Zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

*** Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) lub dodatni test Coombsa w przypadku anemii hemolitycznej – zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

• Często występuje septyczna neutropenia, w tym zakończona zgonem.

++ Bardzo często występujące reakcje alergiczne / uczuleniowe, pojawiające się głównie podczas infuzji i czasem kończące się zgonem. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, ból w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idowe. Opisywano również reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, pojawiające się kilka godzin lub nawet dni po infuzji.

+++ Bardzo często występuje podwyższenie temperatury ciała i dreszcze (trzęsawki), zarówno infekcyjnego pochodzenia (z wystąpieniem febrylnej neutropenii lub bez), jak i możliwie immunologicznego pochodzenia.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepica. Ekstrawazacja może również powodować ból i stan zapalny w miejscu, które mogą być nasilone i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie przy dożylnym podawaniu oksalipłatyny do żyły obwodowej (zobacz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Tabela 8

Częstotliwość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%) według stopnia nasilenia

Rzadko (>1/10 000, <1/1000): rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie posyrejestracyjnym (częstość nieznana): zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórny białaczka.

Choroby zakaźne i pasożytnicze.

Tabela 9

Zachorowalność u pacjentów (%)

Doświadczenie po marketingu (częstotliwość nieznana): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Tabela 10

Częstotliwość reakcji alergicznych u pacjentów (%), według stopnia

Niepożądane reakcje obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.

Rozstroje ze strony układu nerwowego

Toksykość neurologiczna oksalipłatyny zależy od dawki. Objawia się głównie sensorycznymi neuropatiami obwodowymi, charakteryzowanymi przez dyzestezję i/lub parestezje kończyn, towarzyszące lub nie towarzyszące napadom, często wywoływanym przez zimno. Objawy te występują u około 95% pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia.

W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcjonalne (patrz punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»), konieczna jest korekta dawki lub nawet przerwanie leczenia. Takie zaburzenie funkcjonalne, jak trudność w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, może być możliwym skutkiem zaburzeń czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce kumulacyjnej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10%, przy dawce kumulacyjnej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20%.

W większości przypadków obserwuje się pozytywną dynamikę objawów neurologicznych lub pełne ustąpięcie objawów w momencie przerwania leczenia.

Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adjuwantowej raka jelita grubego u 87% pacjentów nie obserwowano objawów lub występowały one w formie łagodnej. Po 3 latach lub dłużej u około 3% pacjentów stwierdzono albo trwałą, zlokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3%), albo parestezje mogące utrudniać czynności funkcjonalne (0,5%).

Zgłaszano ostry neurosensoryczny syndrom. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu leku, często jako wynik działania zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dyzestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół faringolaryngealnej dyzestezji, którego częstość występowania szacuje się na 1–2%, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub dyspnei / uczuciem duszenia się bez żadnych objawów objawowych zespołu napięcia oddechowego (bez towarzyszenia cyjanозy lub hipoksji), lub laryngospazmu, lub bronchospazmu (bez strydoru lub świstów oddechowych).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach leczenia sprzyja zmniejszeniu częstości występowania tego zespołu (patrz punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonusy, zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia chodu, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania w gardle lub klatce piersiowej, przygnębienie, dyskomfort i ból. Ponadto możliwe jest uszkodzenie nerwów czaszkowych w postaci opadania powiek (ptosis), podwójnego widzenia (diplopii), afonii, dysfonii, chrypki, czasem nazywanej afazją, dyzestezji języka lub dysartrii, czasem nazywanej afazją, neuralgii nerwu trójdzielnego, bólu twarzy lub oczu, obniżenia ostrości wzroku, zaburzeń pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak dysartria, utrata odruchów ścięgnistych głębokich i objaw L’Hermitte’a, pojawiały się podczas leczenia oksalipłatyną. Zgłaszano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Niepożądane reakcje obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): drgawki, niedokrwienie i krwawienia mózgowe.

Rozstroje ze strony serca

Niepożądane reakcje obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): wydłużenie interwału QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w szczególności do komorowej tachyarytmii polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny skutek (patrz punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»), ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, naczyniowy spazm tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów otrzymujących oksalipłatynę w połączeniu z 5-FU lub bevacyzumabem.

Rozstroje ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej

Niepożądane reakcje obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli-płuc, w tym zakończone śmiercią.

Rozstroje ze strony przewodu pokarmowego

Tabela 11

Częstość występowania niepożądanych reakcji u pacjentów (%), według stopni

Wskazane leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych leków przeciwwymiotnych.

Ciężkie biegunki/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności jelit paralitycznej, niedrożności jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksalipłatyny z 5-fluorouracylem.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestracji (częstość nieznana): niedokrwienie jelit, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), zapalenie przełyku. Ulcerozacje i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Bardzo rzadko (≤ 1/10 000): zespół obturacji zatok wątrobowych, znany również jako zespół weno-okluzyjny wątroby, lub patologiczne zmiany z nim związane, w tym pelioza wątroby, węzłowa hiperplazja regeneracyjna oraz fibroza peri-sinusoidalna. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu transaminaz.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestracji (częstość nieznana): rabdomioliza, w tym zakończona śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko (≤ 1/10 000): ostre martwicze zapalenie kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek typu interpstycjalnego oraz ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestracji (częstość nieznana): zapalenie naczyń typu leukocyto-clastic.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy chemiczna i fizyczna stabilność gotowego roztworu zachowuje się przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze od 20 do 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w miejscu o kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać we wstępnej opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem.

Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Nigdy nie należy mieszać rozcieńczonego leku z innymi lekami w jednym fiolce lub układzie do infuzji, jeśli nie są one wskazane w instrukcji do użytku medycznego.

Nie należy stosować jednocześnie z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-fluorouracylem, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako substancje pomocnicze).

Roztwory i leki o odczynie zasadowym negatywnie wpływają na stabilność oksalipłatyny.

Nie rozpuszczać w roztworach soli zawierających chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie mieszać z innymi lekami w tym samym fiolku do infuzji lub układzie do wlewu dożylnego.

Nie należy stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie. Po 10 ml (50 mg) lub 20 ml (100 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

Kilu Farmaseutykal (Hainan) Ko., Ltd.

Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Miejsce produkcji i adres działalności

nr 273-A, Nanhai Avenue, National High-Tek Zone, Haikou, Hainan 570 314, Chiny

No.273-A, Nanhai Avenue, National High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570314, China

Wniosek składający

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Adres składającego wniosek

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Wielka Brytania

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom