Oxaliplatino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OXALIPLATINO (OXALIPLATIN)

Composizione:

principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino;

10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di oxaliplatino;

20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di oxaliplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Oxaliplatino.

Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. Oxaliplatino è un agente antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino, nei quali l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e un gruppo ossalato. Oxaliplatino è l'enantiomero unico (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diammino-kN,kN’][etandiatoato(2-)-kO1,kO2] platino. Oxaliplatino dimostra un ampio spettro di citotossicità in vitro e di attività antineoplastica in vivo in diversi modelli di sistemi tumorali, in particolare nei modelli di cancro colorettale umano. Oxaliplatino mostra inoltre attività in vitro e in vivo in diversi modelli di tumori resistenti al cisplatino. In combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU), è stata osservata un'azione citotossica sinergica sia in vitro che in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene ancora non completamente chiariti, indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione dell'oxaliplatino interagiscono con il DNA formando legami crociati intra- ed intercatena. Ciò interferisce con la sintesi del DNA, portando a un effetto citotossico e antineoplastico.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia dell'oxaliplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in pazienti con cancro colorettale metastatico è stata dimostrata in tre studi clinici:

− nello studio EFCT2962 è stato condotto uno studio comparativo di fase III di prima linea terapeutica, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 210) e l'altro che riceveva la combinazione di oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210);

− nello studio EFCT4584 è stato condotto uno studio comparativo di fase III con 821 pazienti precedentemente trattati con una combinazione di irinotecano (CPT-11) e 5-FU/AF e risultati refrattari a tale trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 275), solo oxaliplatino (N = 275) e combinazione di oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271);

− nello studio EFCT2964 è stato condotto uno studio di fase II senza gruppo di controllo, con pazienti precedentemente trattati con 5-FU/AF e risultati refrattari, ai quali è stata somministrata la terapia combinata con oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Due studi clinici randomizzati – EFCT2962 con pazienti in prima linea terapeutica e EFCT4584 con pazienti precedentemente trattati – hanno dimostrato una maggiore frequenza di risposta e una sopravvivenza libera da progressione (SLP) / tempo alla progressione (TTP) più prolungati rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Nello studio EFCT4584, condotto su pazienti precedentemente trattati e refrattari, la mediana della sopravvivenza globale (SG) con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/AF non ha raggiunto un livello statisticamente significativo.

Tabella 1

Frequenza di risposta terapeutica con lo schema FOLFOX4 rispetto allo schema LV5FU2

Frequenza di insorgenza della risposta terapeutica % (IC [intervallo di confidenza] = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino
Terapia di prima linea EFC2962 La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
	Valore p = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	Valore p < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 12 settimane	NA *	23 (13–36)	NA*

* NA — non applicabile.

Tabella 2

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (SLP) / mediana del tempo alla progressione (TAP): schema FOLFOX4 confrontato con lo schema LV5FU2

Mediana PFS/TTP (mesi) (CI = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con oxaliplatino
Terapia di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Criterio log-rank Valore p = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati per tumore EFC4584 (TTP) (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Criterio log-rank Valore p < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati per tumore EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA)	NA	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA — non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG) della terapia FOLFOX4 in confronto con la terapia LV5FU2

Mediana Sopravvivenza Libera da Progressione, mesi (IC = 95%) Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati negli studi (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio log-rank Valore p = 0,12
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank Valore p = 0,09
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA — non applicabile.

Nei pazienti che presentavano sintomi della malattia all'inizio dello studio e che avevano precedentemente ricevuto trattamenti antineoplastici (EFSC4584), un miglioramento significativo dei sintomi è stato osservato più frequentemente nel gruppo che riceveva oxaliplatino con 5-FU/FA rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (27,7% vs 14,6%, p = 0,0033).

Nei pazienti non precedentemente trattati (EFC2962), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda gli indicatori di qualità della vita. Tuttavia, i parametri relativi allo stato generale di salute e alla presenza o assenza di dolore sono risultati complessivamente migliori nel gruppo di controllo, mentre i parametri relativi a nausea e vomito sono risultati peggiori nel gruppo trattato con oxaliplatino.

Nel corso di uno studio di confronto di Fase III (MOSAIC, EFC3313) relativo alla terapia adiuvante, 2246 pazienti [899 pazienti con stadio II di malattia (stadio B2 secondo la classificazione di Duke) e 1347 pazienti con stadio III di malattia (stadio C secondo la classificazione di Duke)] sono stati randomizzati in gruppi per sottoporsi a resezione completa del tumore primario del cancro colorettale e successivo trattamento con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) oppure con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da ricaduta a 3 anni (analisi ITT)* nell'intera popolazione di pazienti

Grupo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Criterio log-rank stratificato	P = 0,0008

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo la conclusione del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo la fine del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni con la terapia combinata di Oxaliplatino e 5-FU/LV (FOLFOX4), rispetto alla terapia con 5-FU/LV (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per stadio di malattia

Stadio della malattia	Stadio II (stadio B2 secondo la classificazione di Duke)		Stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke)
Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95%)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95%)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Test log-rank	P = 0,151		P = 0,002

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo il completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT)

Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da ricaduta a 3 anni, che era il punto finale primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo trattato con FOLFOX4, rispetto all'83,8% dei pazienti nel gruppo trattato con LV5FU2. Ciò ha indicato una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto la significatività statistica (hazard ratio — 0,90).

I valori numerici erano rispettivamente del 92,2% rispetto al 92,4% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio II (stadio B2 secondo la classificazione di Duke) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% rispetto al 78,1% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke) (hazard ratio — 0,87) per i regimi FOLFOX4 e LV5FU2.

Popolazione pediatrica

La monoterapia con ossalipplatino è stata valutata nei bambini durante 2 studi di Fase I (69 pazienti) e 2 studi di Fase II (166 pazienti). In totale, 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) con tumori solidi hanno ricevuto trattamento. L'efficacia della monoterapia con ossalipplatino nei bambini trattati non è stata dimostrata. L'arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa dell'assenza di risposta terapeutica da parte delle masse tumorali.

Farmacocinetica

La farmacocinetica delle singole molecole attive non è stata definita. La farmacocinetica della platino ultrafiltriato, rappresentato dalla miscela di tutte le molecole di platino libere, attive e inattive nel plasma, dopo somministrazione endovenosa di ossalipplatino in dosi di 130 mg/m² ogni 3 settimane per 1–5 cicli e di ossalipplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1–3 cicli, è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Riassunto dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato del plasma dopo somministrazione ripetuta di ossalipplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose	Cmax	AUC0–48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Clearance
	mcg/ml	mcg·h/ml	mcg·h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m² (media deviazione standard)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 mg/m² (media deviazione standard)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

I valori medi di AUC0–48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss e clearance sono stati determinati al ciclo 1. I valori di Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e clearance sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale. I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2Y sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3).

Alla fine dell’infusione di 2 ore, il 15 % della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85 % si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine.

Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina un emivita di queste matrici prossimo al ciclo naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Non è stata osservata alcuna accumulazione del farmaco nell’ultrafiltrato plasmatico con somministrazioni di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o di 130 mg/m2 ogni 3 settimane; lo stato di equilibrio veniva raggiunto in questa matrice già durante il primo ciclo di trattamento. I parametri mostrano in generale scarse variazioni tra pazienti diversi e nello stesso paziente.

Biotrasformazione in vitro è il risultato di una degradazione non enzimatica e non sono state osservate tracce di metabolismo dell’anello diamminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450. L’Oxaliplatino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine dell’infusione di 2 ore. Successivamente, nel circolo sistemico sono stati rilevati singoli metaboliti citotossici, in particolare derivati monochloro-, dicloro- e diaquo della platina-DACH, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

Eliminazione. La platina viene eliminata principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Entro il 5° giorno, circa il 54 % della dose totale viene escreta con le urine e meno del 3 % con le feci.

Popolazioni particolari

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’impatto di una grave insufficienza renale sulla clearance della platina non è stato adeguatamente valutato.

L’impatto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica dell’oxaliplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione renale. L’oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 a un gruppo di controllo con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CCr] > 80 ml/min, N = 12) e a pazienti con insufficienza renale lieve (CCr 50–80 ml/min, N = 13) e moderata (CCr 30–49 ml/min, N = 11), e alla dose di 65 mg/m2 a pazienti con insufficienza renale grave (CCr <30 ml/min, N = 5). La mediana di esposizione al farmaco è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti da 11, 13, 10 e 4 pazienti rispettivamente.

È stata osservata un’aumentata esposizione alla platina nell’ultrafiltrato plasmatico (UFP), con riduzione della clearance totale e renale e del Vss all’aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (IC 90 %) del rapporto medio stimato rispetto alla funzionalità renale normale per l’AUC era di 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispettivamente.

L’eliminazione dell’oxaliplatino mostra una forte correlazione con la clearance della creatinina. L’indice di clearance totale della platina nell’UFP è stato rispettivamente di 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e il Vss di 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Pertanto, la clearance totale della platina nell’UFP è diminuita del 26 % nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 57 % in quelli con insufficienza moderata e del 79 % in quelli con insufficienza grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

La clearance renale della platina nell’UFP è diminuita del 30 % nei pazienti con compromissione renale lieve, del 65 % con compromissione moderata e dell’84 % con compromissione grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

È stata osservata un’aumentata durata della fase beta di emivita della platina nell’UFP all’aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati sollevano preoccupazioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati nella prescrizione dell’oxaliplatino (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Modalità e posologia»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

In associazione con 5-fluorouracile e acido folinico, l'oxaliplatino è indicato per:

• terapia adiuvante del carcinoma colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke), dopo completa escissione del tumore primitivo;
• trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni

Il medicinale è controindicato nei pazienti:

− con ipersensibilità all'oxaliplatino;

− durante l'allattamento al seno;

− in caso di mielosoppressione (numero di neutrofili < 2x10⁹/l e/o numero di piastrine < 100x10⁹/l) prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;

− in caso di neuropatia sensoriale periferica associata a disturbi funzionali, prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;

− in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Precauzioni particolari di impiego

Oxaliplatino deve essere utilizzato solo in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale di grado lieve o moderato è necessario un monitoraggio attento al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e adattare la dose in base al livello di tossicità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario un monitoraggio particolarmente attento nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci contenenti platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento sintomatico appropriato. La somministrazione ripetuta di oxaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono stati segnalati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta concluse con esito fatale.

In caso di extravasazione del farmaco, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici. È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica da oxaliplatino, specialmente quando viene utilizzato in combinazione con farmaci che presentano tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente in modo periodico dopo l'infusione, deve essere effettuata una valutazione neurologica del paziente.

Nei pazienti in cui si sviluppi durante o entro poche ore dall'infusione di 2 ore una disestesia orofaringea acuta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), la somministrazione successiva del farmaco deve essere effettuata non prima di 6 ore. Per prevenire tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e l'assunzione di cibi/bevande freschi o freddi per alcune ore dopo la somministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l'adeguamento della dose di oxaliplatino deve basarsi sulla durata e sul grado di gravità di tali sintomi:

− se i sintomi persistono per più di 7 giorni e disturbano il paziente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;

− se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo di trattamento, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;

− se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto;

− se tali sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con oxaliplatino, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento.

È necessario informare i pazienti sul fatto che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere anche dopo l'interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata di grado moderato o una parestesia che può interferire con l'attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la conclusione della terapia adiuvante.

Sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Sono stati riportati casi di sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, nota anche come PRES, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino in regime di chemioterapia combinata. L'RPLS è una rara condizione neurologica reversibile ad esordio rapido, che può manifestarsi con crisi convulsive, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La diagnosi di RPLS viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche. La tossicità gastrointestinale da oxaliplatino, manifestata da nausea e vomito, richiede l'uso di agenti antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Una diarrea intensa e/o vomito possono causare disidratazione, paralisi intestinale, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazioni della funzione renale, specialmente quando oxaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU.

Sono stati segnalati casi di ischemia intestinale, talvolta con esito fatale, durante il trattamento con oxaliplatino. In caso di ischemia intestinale, è necessario sospendere oxaliplatino e avviare un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5x109/l o numero di piastrine <50x109/l), l'inizio del ciclo successivo viene posticipato fino al ripristino di valori ematologici accettabili. Un emocromo completo con formula leucocitaria deve essere effettuato prima dell'inizio della terapia con oxaliplatino e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di infezioni è elevato. Sono stati riportati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, talvolta con esito fatale, in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, oxaliplatino deve essere sospeso.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite o neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-FU, devono immediatamente consultare un medico per ricevere un trattamento adeguato.

In caso di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la somministrazione successiva del farmaco deve essere posticipata fino a quando i segni di mucosite/stomatite non si riducano al grado I o inferiore e/o fino al ripristino di un numero di neutrofili >1,5x109/l. Quando oxaliplatino viene associato a 5-FU (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-FU, di norma è raccomandata una riduzione della sua dose.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (numero di neutrofili <1x109/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea senza infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con numero assoluto di neutrofili <1,0x109/l), aumento isolato della temperatura corporea >38,3 °C o aumento persistente della temperatura corporea >38 °C per più di 1 ora, trombocitopenia di grado 3-4 (numero di piastrine <50x109/l), oltre alla riduzione della dose di 5-FU, è necessario ridurre la dose di oxaliplatino del 25%.

Manifestazioni polmonari. In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia sconosciuta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto fino a esclusione di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare mediante ulteriori esami polmonari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematici. Il sindrome emolitico-uremico (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). Oxaliplatino deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni che possano indicare anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell'emoglobina in presenza di trombocitopenia concomitante o aumento di bilirubina, creatinina, azotemia, lattato deidrogenasi (LDH). L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo la sospensione del farmaco e può richiedere dialisi.

Sono stati riportati casi di disseminated intravascular coagulation (DIC), talvolta con esito fatale, in seguito al trattamento con oxaliplatino. In caso di comparsa di DIC, oxaliplatino deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con condizioni predisponenti alla DIC, come infezioni o sepsi, è necessario un monitoraggio particolarmente attento.

Prolungamento dell'intervallo QT. Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario un controllo periodico attento dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o con predisposizione a tale prolungamento, nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

Rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, talvolta con esito fatale, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento dell'urina, oxaliplatino deve essere sospeso. In caso di conferma diagnostica di rabdomiolisi, deve essere istituito un trattamento appropriato. Nei pazienti trattati contemporaneamente con oxaliplatino e farmaci associati a rischio di rabdomiolisi, è indicato un monitoraggio particolarmente attento (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale / emorragie e perforazioni delle ulcere del tratto gastrointestinale. Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze potenziali, come emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcerazioni del tratto gastrointestinale, oxaliplatino deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni epatiche. In caso di alterazioni della funzione epatica riscontrate negli esami del sangue, splenomegalia o ipertensione portale non dovute a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Gravidanza. Per quanto riguarda l'uso in gravidanza, vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Contraccezione negli uomini e nelle donne in età fertile

A causa dell'effetto genotossico potenziale di oxaliplatino durante e dopo la fine del trattamento, devono essere adottate adeguate misure contraccettive.

Considerando il lungo periodo di eliminazione del farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo la fine del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo la fine del trattamento negli uomini (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Fertilità negli uomini e nelle donne

Si consiglia agli uomini di conservare lo sperma prima del trattamento, poiché oxaliplatino può causare sterilità, che può essere irreversibile (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Altre precauzioni. La somministrazione intraperitoneale di oxaliplatino (non raccomandata dalle istruzioni per l'uso del farmaco) può causare emorragia peritoneale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di oxaliplatino 85 mg/m2 immediatamente prima di 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna modifica dell'effetto farmacologico del 5-fluorouracile.

Negli studi in vitro non è stata osservata una significativa sostituzione di oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche da parte di altri farmaci come eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, è necessario prestare cautela e monitorare attentamente l'intervallo QT (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). È raccomandata cautela anche quando oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci associati al rischio di rabdomiolisi.

Caratteristiche particolari di impiego

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell’uso di ossalipplatino nel trattamento delle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva.

Pertanto, l’ossalipplatino non è raccomandato per le donne in gravidanza e per quelle in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

La somministrazione di ossalipplatino a una donna in gravidanza può essere considerata solo dopo un’informazione chiara alla paziente sui rischi per il feto e dopo aver ottenuto il suo consenso.

Durante il trattamento, i pazienti devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi. Tale protezione deve essere mantenuta anche dopo la fine del trattamento: nelle donne per 15 mesi, negli uomini per 12 mesi.

Fertilità. A causa dell’effetto genotossico potenziale dell’ossalipplatino durante e dopo il trattamento, devono essere adottate adeguate misure contraccettive.

Considerando il lungo periodo di eliminazione del farmaco (vedi sezione «Farmacocinetica»), si raccomanda, come misura precauzionale, di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo la sospensione del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo la sospensione del trattamento negli uomini (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Allattamento. Non sono disponibili dati sulla escrezione dell’ossalipplatino nel latte materno. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con ossalipplatino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’ossalipplatino sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, poiché l’assunzione di ossalipplatino può aumentare il rischio di capogiri, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che influiscono sulla deambulazione e sull’equilibrio, il trattamento può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare.

Inoltre, alterazioni della vista, compresa la perdita temporanea della vista (che si risolve dopo l’interruzione della terapia), possono influire sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. I pazienti devono pertanto essere avvertiti del possibile impatto di tali effetti sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti.

La dose raccomandata di oxaliplatino per la terapia adiuvante è di 85 mg/m2 di superficie corporea per via endovenosa ogni due settimane per un totale di 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di oxaliplatino per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m2 di superficie corporea per via endovenosa ogni due settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere aggiustata in base alla tollerabilità individuale del medicinale (vedere sezione «Informazioni importanti per l’uso»).

L’oxaliplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidine, ad esempio prima della somministrazione di 5-FU.

L’oxaliplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione più alta utilizzata in pratica clinica, con una dose di oxaliplatino di 85 mg/m2.

L’oxaliplatino viene generalmente somministrato in combinazione con un’infusione continua di 5-FU.

Per lo schema terapeutico ripetuto ogni due settimane, si raccomanda di combinare la somministrazione in bolo con l’infusione continua di 5-FU.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Per i pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale, la dose raccomandata di oxaliplatino è di 85 mg/m2 (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Precauzioni particolari»).

Insufficienza epatica. Durante uno studio di Fase I che includeva pazienti con insufficienza epatica di grado variabile, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate al progredire della malattia e ai disturbi epatici preesistenti.

Negli studi clinici non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’oxaliplatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-fluorouracile nei pazienti di età superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una particolare correzione della dose nei pazienti anziani.

Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’oxaliplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Prima della somministrazione, l’oxaliplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato, ovvero soluzione glucosata al 5 %.

L’oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede iperidratazione.

L’oxaliplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, viene somministrato in una vena centrale o periferica per un periodo di 2–6 ore.

L’infusione di oxaliplatino deve sempre essere effettuata prima dell’infusione di 5-fluorouracile.

In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Istruzioni per l’uso e lo smaltimento. Nella preparazione delle soluzioni di oxaliplatino devono essere osservate precauzioni, come per tutti gli altri agenti potenzialmente tossici.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico osservi tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e dell’ambiente circostante.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, familiarizzato con le particolarità dell’uso di questi medicinali, e in condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente e soprattutto del personale che manipola tali medicinali. È necessaria la disponibilità di un’area specificamente destinata alle operazioni di preparazione. Nell’area riservata è vietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale, camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, coperture protettive per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria in caso di contatto con le feci e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite di evitare il contatto con sostanze citotossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere bruciati in contenitori rigidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedere «Smaltimento»).

In caso di contatto del concentrato di oxaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua.

In caso di contatto del concentrato di oxaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua.

Precauzioni speciali per la somministrazione

• Non somministrare mai il medicinale non diluito.
• Utilizzare esclusivamente il solvente raccomandato.

Istruzioni per la somministrazione con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio)

L’infusione endovenosa di oxaliplatino 85 mg/m2 in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5 % viene effettuata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5 %. L’infusione dura da 2 a 6 ore ed è effettuata tramite un sistema di infusione a Y con diramazione immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nello stesso sacchetto per infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5 % e non deve mai essere utilizzato con soluzioni alcaline o con cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per la somministrazione con 5-fluorouracile

L’oxaliplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidine, ad esempio prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

Dopo la somministrazione di oxaliplatino, il sistema di infusione deve essere lavato prima di procedere con la somministrazione di 5-fluorouracile.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con oxaliplatino, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del produttore corrispondente.

Prima della somministrazione, il concentrato per soluzione per infusione deve essere sottoposto a controllo visivo. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Il flaconcino del medicinale è destinato all’uso monouso. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell’infusione. Prelevare dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato per soluzione e diluire in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5 % per ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell’oxaliplatino è stata dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 e 2 mg/ml. Somministrare per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione con soluzione glucosata al 5 %, la stabilità fisico-chimica della soluzione è mantenuta per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 6 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente.

Qualora la soluzione non fosse somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità per le condizioni e la durata dello stoccaggio ricade esclusivamente sullo specialista che utilizza la soluzione. Il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche, in un ambiente controllato e standardizzato.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere sottoposta a controllo visivo. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da inclusioni meccaniche.

Non utilizzare mai soluzione di cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri per la diluizione.

La compatibilità della soluzione per infusione di oxaliplatino è stata verificata con sistemi di somministrazione standard in PVC.

Infusione

La somministrazione di oxaliplatino non richiede preidratazione. L’oxaliplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5 % per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale per un periodo di 2–6 ore. Quando l’oxaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

Smaltimento

Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione di oxaliplatino devono essere eliminati secondo la procedura standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, in conformità con le normative vigenti per l’eliminazione dei rifiuti tossici.

Bambini

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’oxaliplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per l’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’intensificazione degli effetti collaterali. È necessario effettuare un controllo ematologico e un trattamento sintomatico per gli altri segni di intossicazione.

Effetti indesiderati

Nella terapia combinata con ossalipratino e 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF), i disturbi più frequentemente osservati erano quelli a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), alterazioni ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) e sindromi neurologiche (neuropatia periferica sensoriale acuta e cumulativa). Questi effetti indesiderati si presentavano più frequentemente e con un decorso più grave quando l'ossalipratino veniva somministrato in associazione al 5-FU/AF, rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono stati osservati durante studi clinici e nell'impiego post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo i seguenti criteri: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1000), molto raro (>1/10 000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Sistemi degli organi	Effetti indesiderati per frequenza
	molto comune	comune	non comune	raro
Infezioni e infestazioni*	infezioni	rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sepsi neutropenica	sepsi+
Disturbi del sangue e del sistema linfatico*	anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia	neutropenia febbrile		trombocitopenia immunologica allergica, anemia emolitica***
Disturbi del sistema immunitario*	allergia/reazione allergica++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	anoressia, iperglicemia, ipokaliemia, ipernatriemia	disidratazione, ipocalcemia	acidosi metabolica
Disturbi psichici		depressione, insonnia	irrequietezza
Disturbi del sistema nervoso*	neuropatia sensoriale periferica, disturbi sensoriali, alterazione del gusto, cefalea	capogiro, neurite motoria, meningismo		disartria, sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES) (vedere il paragrafo «Misure precauzionali particolari») **
Disturbi della vista		congiuntivite, disturbi della vista		riduzione temporanea dell'acuità visiva, disturbi del campo visivo, neurite ottica; perdita temporanea della vista, che si risolve alla sospensione della terapia
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			ototossicità	sordità
Disturbi vascolari		sanguinamento, iperemia, trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, tromboembolia
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	dispnea, tosse, epistassi	eruttazione, embolia polmonare		malattia polmonare interstiziale, talvolta con esito fatale; fibrosi polmonare**
Disturbi del sistema gastrointestinale*	nausea, diarrea, vomito stomatite/mucosite, dolore addominale, costipazione	dispepsia, reflusso gastroesofageo, sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento rettale	paralisi intestinale, ostruzione intestinale	colite causata da Clostridium difficile , diarrea, pancreatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	reazioni cutanee, alopecia	esfoliazione cutanea (sindrome da desquamazione delle mani e dei piedi), eruzione eritematosa, eruzione, iperidrosi, patologie ungueali
Disturbi del sistema muscoloscheletrico	dolore alla schiena	artralgia, dolore osseo
Disturbi renali e urinari		ematuria, disuria, alterazioni della frequenza della minzione
Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione	affaticamento, febbre+++, astenia, dolore, reazione nel sito di iniezione++++
Esami di laboratorio	aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della bilirubina nel sangue, aumento del livello di LDH nel sangue, aumento del peso corporeo (in terapia adiuvante)	aumento della creatinina; diminuzione del peso corporeo (nel trattamento del cancro metastatico)
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali		cadute

* Per dettagli, vedere il paragrafo «Descrizione di reazioni avverse specifiche» in basso.

** Vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

***Microangiopatia emolitica associata alla SUG o anemia emolitica positiva al test di Coombs, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

• Si osserva frequentemente neutropenia setticemica, anche con esito fatale.

++ Allergia/reazione allergica molto comune, che si manifesta prevalentemente durante l'infusione e talvolta con esito fatale. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, inclusi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, dolore toracico e shock anafilattico, oppure reazioni anafilattoidi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano alcune ore o addirittura giorni dopo l'infusione.

+++ Aumento molto frequente della temperatura corporea e brividi (tremori), sia di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile), sia possibilmente di origine immunologica.

++++ Si sono osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'extravasazione può causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicazioni, inclusa la necrosi, specialmente con somministrazione endovenosa periferica di oxaliplatino (vedere sezione «Misure precauzionali particolari»).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Tabella 8

Frequenza di insorgenza di reazioni avverse nei pazienti (%), per gradi

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Raramente (>1/10 000, <1/1000): coagulazione intravascolare disseminata (sindrome CID), in particolare con esito fatale (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): sindrome emolitica uremica, pancitopenia autoimmune, pancitopenia, leucemia secondaria.

Malattie infettive e parassitarie.

Tabella 9

Incidenza nei pazienti (%)

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi	Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Tutti i gradi
Setticemia (in particolare setticemia e setticemia neutropenica)	1,5	1,7

Esperienza post-marketing (frequenza non nota): shock settico, anche con esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario

Tabella 10

Frequenza delle reazioni allergiche nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del sistema nervoso

La tossicità neurologica dell’Oxaliplatino è dose-dipendente. Essa si manifesta principalmente con neuropatie periferiche sensoriali caratterizzate da disestesia e/o parestesia agli arti, con o senza crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di tali sintomi, la cui regressione avviene generalmente tra un ciclo di trattamento e l’altro, aumenta con il numero crescente di cicli terapeutici.

In base alla durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), può rendersi necessario un aggiustamento della dose o addirittura l’interruzione del trattamento. Un’alterazione funzionale, come difficoltà nell’esecuzione di movimenti precisi, può essere una conseguenza dell’alterazione delle funzioni sensoriali. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è approssimativamente del 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è circa del 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva un miglioramento della sintomatologia neurologica o una completa scomparsa dei sintomi al momento dell’interruzione del trattamento.

Sei mesi dopo la sospensione della terapia adiuvante per carcinoma colorettale, l’87% dei pazienti non presentava sintomi oppure questi erano di lieve entità. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava o una parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%), oppure una parestesia che può interferire con l’attività funzionale (0,5%).

Sono state riportate alterazioni neurosensoriali acute. Tali sintomi insorgono entro poche ore dall’infusione del medicinale, spesso in seguito all’esposizione al freddo. Sono caratterizzati da parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringo-laringea, la cui frequenza stimata è tra l’1 e il 2%, si caratterizza per una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/senso di soffocamento, senza segni oggettivi di distress respiratorio (senza cianosi né ipossia), né laringospasmo né broncospasmo (senza stridore né respiro sibilante).

Sebbene in tali casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, questi sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Un prolungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi contribuisce a ridurre la frequenza di tale sindrome (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati osservati anche altri sintomi: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, alterazioni dell’equilibrio, sensazione di costrizione in gola o nel torace, stato depressivo, disagio e dolore. Inoltre, è possibile il coinvolgimento dei nervi cranici con manifestazioni quali ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta indicata come afasia, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acuità visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte, si sono verificati durante il trattamento con Oxaliplatino. Sono stati inoltre riportati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche.

Disturbi del sistema cardiaco

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): allungamento dell’intervallo QT, che può portare all’insorgenza di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con Oxaliplatino in associazione con 5-FU o bevacizumab.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): laringospasmo; polmonite e broncopolmonite, anche con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali

Tabella 11

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Trattamento indicato o somministrazione profilattica di agenti antiemetici potenti.

Gravi diarrea/vomito possono portare a disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di Oxaliplatino e 5-fluorouracile.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): ischemia intestinale, anche con esito fatale (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»), esofagite. Ulcere e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Disturbi epatobiliari

Molto raramente (≤ 1/10 000): sindrome di ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come sindrome epatica da occlusione venosa, o alterazioni patologiche associate, comprese peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): rabdomiolisi, anche con esito fatale (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Disturbi renali e del sistema urinario

Molto raramente (≤ 1/10 000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): vasculite leucocitoclastica.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 2 anni.

Dopo la diluizione in soluzione glucosata al 5 %, la stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all’uso è garantita per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 6 ore a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e in genere non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo protetto dalla luce.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Non mescolare mai il medicinale diluito con altri medicinali nello stesso flacone o nel sistema per infusione, se non specificato nelle istruzioni per l’uso medico.

Non somministrare contemporaneamente con medicinali o soluzioni alcaline (in particolare con 5-fluorouracile, soluzioni alcaline, trometamolo e medicinali contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti).

Le soluzioni alcaline e i medicinali influenzano negativamente la stabilità dell’Oxaliplatino.

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruro (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non mescolare con altri medicinali nello stesso flacone per infusione o nel sistema per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare preparati iniettabili contenenti alluminio.

Confezione. 10 ml (50 mg) o 20 ml (100 mg) in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Kilu Farmaceutico (Hainan) Co., Ltd.

Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Indirizzo del produttore e luogo dell’attività produttiva

n. 273-A, Nanhai Avenue, National High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570314, Cina

No.273-A, Nanhai Avenue, National High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570314, China

Richiedente

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom