Oxaliplatino

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OXALIPLATINO (OXALIPLATIN)

Composición:

principio activo: oxaliplatino;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino;

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino;

20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino;

excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Características fisicoquímicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino.

Código ATC L01X A03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción. El oxaliplatino es un agente antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos del platino, en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es el único enantiómero (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-kN,kN’] [etanodioato(2-)-kO1,kO2] platino. El oxaliplatino muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos de sistemas tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra actividad in vitro e in vivo en diversos modelos de tumores resistentes al cisplatino. En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), se ha observado un efecto citotóxico sinérgico tanto in vitro como in vivo.

Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque aún no completamente elucidado, indican que los metabolitos acuosos generados tras la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN mediante la formación de enlaces cruzados intra e interfilamentos. Esto interfiere con la síntesis del ADN, lo que conduce a un efecto citotóxico y antineoplásico.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia del oxaliplatino (85 mg/m² cada 2 semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico ha sido demostrada en tres estudios clínicos:

− En el estudio EFCT2962 se realizó un ensayo comparativo (fase III) de primera línea terapéutica, en el que 420 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: uno que recibió solo 5-FU/FA (LV5FU2, N = 210) y otro que recibió la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210);

− En el estudio EFCT4584 se realizó un ensayo comparativo (fase III) con 821 pacientes previamente tratados con el régimen de irinotecán (CPT-11) y 5-FU/FA y que eran refractarios a este tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: solo 5-FU/FA (LV5FU2, N = 275), solo oxaliplatino (N = 275) y combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 271);

− En el estudio EFCT2964 se realizó un ensayo (fase II) sin grupo control, con pacientes previamente tratados con 5-FU/FA y refractarios a este tratamiento, que recibieron terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57).

Dos estudios clínicos aleatorizados —el EFCT2962 en pacientes tratados en primera línea y el EFCT4584 en pacientes previamente tratados— demostraron una mayor tasa de respuesta y una supervivencia sin progresión (SSP) / tiempo hasta progresión (TTP) más prolongados en comparación con la monoterapia con 5-FU/FA.

En el estudio EFCT4584, realizado en pacientes previamente tratados y refractarios, la mediana de supervivencia global (SG) con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no alcanzó un nivel estadísticamente significativo.

Tabla 1

Tasa de respuesta terapéutica con el régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NA — no aplicable.

Tabla 2

Mediana de supervivencia sin progresión (SSP) / mediana de tiempo hasta la progresión (TTP): régimen FOLFOX4 en comparación con régimen LV5FU2

* NA — no aplicable.

Tabla 3

Mediana de supervivencia global (SG) del régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

* NA — no aplicable.

Entre los pacientes que presentaban síntomas de la enfermedad al inicio del estudio y que previamente habían recibido tratamientos antineoplásicos (EF4584), se observó una evolución significativamente positiva de los síntomas en mayor medida en el grupo que recibió oxaliplatino con 5-FU/FA, en comparación con el grupo que recibió solo 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %, p = 0,0033).

En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (EFC2962), no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en ninguno de los parámetros de calidad de vida. Sin embargo, los parámetros de calidad de vida relacionados con el estado general de salud y la presencia o ausencia de dolor fueron generalmente mejores en el grupo control, mientras que en el grupo que recibió oxaliplatino los resultados fueron peores respecto a las náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante durante el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313), 2246 pacientes [899 pacientes con estadio II de la enfermedad (estadio B2 según la clasificación de Duke) y 1347 pacientes con estadio III de la enfermedad (estadio C según la clasificación de Duke)] fueron aleatorizados a grupos para realizar una resección completa del tumor primario de cáncer colorrectal y posterior tratamiento con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) o con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).

Tabla 4

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* para toda la población de pacientes

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

El estudio demostró una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recidiva a 3 años con la terapia combinada de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4), en comparación con la terapia de 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabla 5

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* según estadio de la enfermedad

* La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

Supervivencia global (análisis ITT)

En el momento del análisis de la supervivencia a 3 años sin recidiva de la enfermedad, que fue el criterio principal de eficacia del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes seguían vivos en el grupo tratado con FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo tratado con LV5FU2. Esto indicó una reducción global del riesgo de mortalidad del 10 % a favor de FOLFOX4, que no alcanzó una diferencia estadísticamente significativa (razón de riesgos — 0,90).

Los valores numéricos fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio II (estadio B2 según la clasificación de Duke) (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio III (estadio C según la clasificación de Duke) (razón de riesgos — 0,87) para los regímenes de tratamiento FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Población pediátrica

La monoterapia con oxaliplatino fue evaluada en niños durante 2 estudios de fase I (69 pacientes) y 2 estudios de fase II (166 pacientes). En total, 235 niños (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos recibieron tratamiento. No se estableció la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en los niños tratados. La inclusión en ambos estudios de fase II se interrumpió debido a la falta de respuesta terapéutica de los tumores.

Farmacocinética

No se ha definido la farmacocinética de las sustancias activas individuales. La farmacocinética del platino ultrafiltrado, representado por la mezcla de todas las moléculas de platino libres, activas e inactivas en el plasma sanguíneo, tras la infusión de 2 horas de oxaliplatino a una dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas durante 1–5 ciclos y de oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas durante 1–3 ciclos, se muestra en la tabla 6.

Tabla 6

Resumen de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos del platino en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración repetida de oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o a una dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas

Los valores medios de AUC0–48 y Cmax se determinaron durante el ciclo 3 (85 mg/m²) o el ciclo 5 (130 mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss y aclaramiento se determinaron durante el ciclo 1. Los valores de Cmax, AUC, AUC0–48, Vss y aclaramiento se calcularon mediante análisis no compartimental. Los valores de t1/2α, t1/2β y t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos combinados 1–3).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15 % de la platina administrada se encuentra en la circulación sistémica, mientras que el resto del 85 % se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por orina.

La unión irreversible a los eritrocitos y proteínas plasmáticas provoca que la semivida de estas matrices sea similar al ciclo natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. No se observó acumulación del fármaco en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas; se alcanzó el estado de equilibrio en esta matriz ya durante el primer ciclo de tratamiento. Los parámetros varían poco entre diferentes pacientes y en un mismo paciente.

La biotransformación in vitro es el resultado de una degradación no enzimática y no se observan signos de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450. El oxaliplatino experimenta una biotransformación significativa y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo al final de la infusión de 2 horas. Posteriormente, se detectaron en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluyendo derivados monocloro-, dicloro- y diaqua-DACH-platino, junto con algunos conjugados inactivos.

Eliminación. La platina se elimina principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración. Hasta el día 5, aproximadamente el 54 % de la dosis total se elimina por orina y menos del 3 % por heces.

Grupos especiales de pacientes

Nefropatía. En pacientes con insuficiencia renal se observó una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con una reducción estadísticamente significativa del volumen de distribución de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. El impacto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platina no se ha evaluado adecuadamente.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del oxaliplatino se estudió en pacientes con distintos grados de alteración de la función renal. Se administró oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m² a pacientes del grupo control con función renal normal (CLcr [aclaramiento de creatinina] > 80 ml/min, N = 12) y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min, N = 13) y moderada (CLcr 30–49 ml/min, N = 11), así como a una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, N = 5). La mediana de exposición al fármaco fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.

Se observó un aumento de los parámetros de AUC de platina en el ultrafiltrado del plasma (UFP) y una disminución del aclaramiento total y renal, así como del Vss, a medida que aumentaba la gravedad de la insuficiencia renal, especialmente en el pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC del 90 %) de la razón media calculada según el estado de la función renal en comparación con la función renal normal para la AUC fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino correlaciona en gran medida con el aclaramiento de creatinina. El valor total del aclaramiento de platina en el UFP fue de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y el Vss fue de 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por lo tanto, el aclaramiento total de platina en el UFP disminuyó un 26 % en insuficiencia leve, un 57 % en moderada y un 79 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

El aclaramiento renal de platina en el UFP disminuyó en pacientes con alteración de la función renal en un 30 % en insuficiencia leve, un 65 % en moderada y un 84 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

Se observó un aumento del período beta de semivida de eliminación de platina en el UFP a medida que aumentaba la gravedad de la insuficiencia renal, principalmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. A pesar de que el número de pacientes con disfunción renal grave fue pequeño, estos datos son preocupantes respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Características clínicas

Indicaciones

Oxaliplatino, en combinación con fluorouracilo y ácido fólico, está indicado para:

• el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Dukes) tras la resección completa del tumor primario;
• el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones

El medicamento está contraindicado en pacientes:

− con hipersensibilidad al oxaliplatino;

− durante la lactancia;

− con mielosupresión (recuento de neutrófilos < 2x10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 100x10⁹/l) antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;

− con neuropatía periférica sensitiva que presente alteraciones funcionales antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;

− con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Precauciones especiales de seguridad

Alteraciones de la función renal. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado para detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Reacciones de hipersensibilidad. Es necesario mantener una observación especialmente cuidadosa en pacientes con antecedentes de alergia a otros medicamentos que contienen platino. En caso de reacciones anafilácticas durante la infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y comenzar el tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino a estos pacientes está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido un desenlace letal.

En caso de extravasación del medicamento, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y aplicar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos. Se debe controlar cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se administra en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica, se debe realizar un examen neurológico al paciente.

En los pacientes que desarrollen una disestesia faringolaringea aguda durante o en las horas siguientes a la infusión de 2 horas (véase la sección «Reacciones adversas»), la siguiente administración del medicamento no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, es necesario informar al paciente sobre la necesidad de evitar el frío y la ingestión de alimentos y/o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del medicamento.

Neuropatía periférica. Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

− si los síntomas persisten más de 7 días y molestan al paciente, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;

− si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;

− si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse;

− si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Es necesario informar a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensorial pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Una parestesia localizada moderada o una parestesia que pueda interferir con la actividad funcional puede observarse durante más de 3 años tras la finalización del tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica reversible, poco frecuente y de desarrollo rápido, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (véase la sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de SLPR se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas. La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, manifestada como náuseas y vómitos, requiere el uso de medicamentos antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La diarrea severa y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y alteraciones de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU.

Se han notificado casos de isquemia intestinal con oxaliplatino, incluyendo casos fatales. En caso de isquemia intestinal, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de desarrollarse toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5x10⁹/l o recuento de plaquetas <50x10⁹/l), se debe posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que se restablezcan niveles aceptables de parámetros hematológicos. Se debe realizar un hemograma completo con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente. Los efectos mielosupresores del medicamento pueden ser aditivos con los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. En pacientes con mielosupresión grave y persistente, el riesgo de infecciones es alto. En pacientes tratados con oxaliplatino se han observado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo casos fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, se debe suspender el oxaliplatino.

Los pacientes deben ser informados de que, si desarrollan diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis o neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-FU, deben acudir inmediatamente al médico para recibir el tratamiento adecuado de estos síntomas.

En caso de desarrollarse mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta que los signos de mucositis/estomatitis disminuyan y alcancen grado I o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea >1,5x10⁹/l. Cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU (con o sin ácido fólico), debido a la toxicidad del 5-FU, generalmente se recomienda ajustar su dosis.

En caso de diarrea grado 4 (según la clasificación de la OMS), neutropenia grados 3-4 (recuento de neutrófilos <1x10⁹/l), neutropenia febril (aumento de la temperatura corporal sin infección clínica o microbiológicamente documentada con recuento absoluto de neutrófilos <1,0x10⁹/l), fiebre aislada con temperatura >38,3 °C o fiebre persistente >38 °C durante más de 1 hora, trombocitopenia grados 3-4 (recuento de plaquetas <50x10⁹/l), además de reducir la dosis del 5-FU, también se debe reducir la dosis de oxaliplatino en un 25 %.

Manifestaciones pulmonares. En caso de presentarse síntomas respiratorios de etiología incierta, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar una neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar mediante estudios complementarios (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones sanguíneas. El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es una reacción adversa potencialmente mortal (frecuencia no determinada). Se debe suspender el oxaliplatino ante los primeros signos que puedan indicar anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia o aumento de bilirrubina, creatinina, urea en sangre o lactato deshidrogenasa (LDH). La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del medicamento y puede requerir diálisis.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos fatales. En caso de CID, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe mantener una observación especialmente cuidadosa en pacientes con condiciones asociadas al desarrollo de CID, como infecciones o sepsis.

Prolongación del intervalo QT. La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes), que puede tener consecuencias fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Es necesario realizar controles periódicos cuidadosos del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. Un control especial es recomendable en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o predisposición a esta, en pacientes que toman medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Rabdomiólisis. En pacientes tratados con oxaliplatino se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos fatales. En caso de presentarse dolor muscular y hinchazón muscular combinados con debilidad, aumento de la temperatura corporal o oscurecimiento de la orina, se debe suspender el oxaliplatino. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiólisis, se debe iniciar el tratamiento adecuado. En caso de administración concomitante de medicamentos asociados con rabdomiólisis junto con oxaliplatino, se recomienda una observación especialmente cuidadosa del paciente (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlceras del tracto gastrointestinal / hemorragias y perforaciones de úlceras del tracto gastrointestinal. El tratamiento con oxaliplatino puede provocar la aparición de úlceras del tracto gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragias y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden tener consecuencias fatales. En caso de desarrollarse úlceras del tracto gastrointestinal, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hepáticas. En caso de alteraciones de la función hepática en los análisis, esplenomegalia o hipertensión portal no atribuibles a metástasis hepáticas, se debe considerar la posibilidad de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por el medicamento.

Embarazo. Para el uso durante el embarazo, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil

Debido al potencial efecto genotóxico del oxaliplatino durante y tras la finalización del tratamiento, se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas.

Dado el largo periodo de eliminación del medicamento (véase la sección «Farmacocinética»), como medida de precaución, se recomienda continuar con anticoncepción durante 15 meses tras la finalización del tratamiento en mujeres en edad fértil y durante 12 meses tras la finalización del tratamiento en hombres (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Fertilidad en hombres y mujeres

Se debe aconsejar a los hombres conservar el esperma antes del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad, que puede ser irreversible (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otras advertencias. La administración de oxaliplatino por vía intraperitoneal (que no es la vía recomendada en las instrucciones de uso del medicamento) puede provocar hemorragia peritoneal.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó cambio en la actividad farmacológica del 5-fluorouracilo.

En estudios in vitro, no se observó desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a las proteínas plasmáticas por medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato de sodio.

Cuando se administra oxaliplatino junto con otros medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, se debe actuar con precaución y controlar cuidadosamente el intervalo QT (véase la sección «Instrucciones de uso»). Cuando se administra oxaliplatino junto con otros medicamentos que pueden asociarse con rabdomiólisis, se recomienda actuar con precaución.

Características de uso

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Actualmente no existen datos sobre la seguridad del uso de oxaliplatino para el tratamiento de mujeres embarazadas. En estudios realizados en animales se observó toxicidad reproductiva.

Por lo tanto, no se recomienda administrar oxaliplatino a mujeres embarazadas ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

La decisión de administrar oxaliplatino a una mujer embarazada solo puede considerarse tras informar claramente a la paciente sobre el riesgo para el feto y obtener su consentimiento informado.

Durante el tratamiento con este medicamento, los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Esta medida debe continuar tras finalizar el tratamiento: en mujeres, durante 15 meses; en hombres, durante 12 meses.

Fertilidad. Debido al posible efecto genotóxico del oxaliplatino durante el tratamiento y tras su interrupción, se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas.

Dado el prolongado período de eliminación del fármaco (ver sección «Farmacocinética»), como medida preventiva se recomienda continuar con el anticonceptivo durante 15 meses tras la finalización del tratamiento en mujeres en edad fértil y durante 12 meses tras la finalización del tratamiento en hombres (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos. Sin embargo, dado que la administración de oxaliplatino aumenta el riesgo de presentar mareo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que pueden afectar la marcha y el equilibrio, el tratamiento podría tener un efecto ligero o moderado sobre la capacidad para conducir.

Asimismo, trastornos visuales, incluida la pérdida temporal de la visión (que desaparece tras la interrupción del tratamiento), podrían afectar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes sobre el posible impacto de estos efectos en su capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos.

La dosis recomendada de oxaliplatino para terapia adyuvante es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-FU.

El oxaliplatino se administra en forma de infusión intravenosa de 2 a 6 horas, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), para obtener una concentración entre 0,2 y 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada en la práctica clínica, con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

El oxaliplatino se administra preferentemente en combinación con infusión continua de 5-FU.

Para el régimen de tratamiento que se repite cada dos semanas, se recomienda combinar la administración en bolo con infusión continua de 5-FU.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes con alteración de la función renal. El oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica» y «Contraindicaciones»).

Para pacientes con alteración leve o moderada de la función renal, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica» y «Precauciones especiales»).

Insuficiencia hepática. En un estudio de fase I con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones hepáticas preexistentes.

Durante los estudios clínicos no se realizó una corrección específica de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad del oxaliplatino cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes de 65 años o más. Por lo tanto, no es necesaria una corrección específica de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños. No existen indicaciones apropiadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

Antes de la administración, el oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado destinado a la preparación de la solución para infusión, solo debe utilizarse el diluyente recomendado: solución de glucosa al 5 %.

El oxaliplatino se administra mediante infusión intravenosa. La administración del medicamento no requiere hidratación previa.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se administra en una vena central o periférica durante 2-6 horas.

La infusión de oxaliplatino debe realizarse siempre antes que la infusión de 5-fluorouracilo.

En caso de formación de hematoma en el sitio de inyección, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Instrucciones sobre uso y eliminación. Al preparar las soluciones de oxaliplatino, deben observarse las precauciones adecuadas, como con cualquier otra sustancia potencialmente tóxica.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal médico siga todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del trabajador y de su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe realizarse por un profesional experimentado, familiarizado con las particularidades del uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, sobre todo, del personal que trabaja con ellos. Debe existir un área especialmente designada para realizar las operaciones de preparación. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

El personal debe disponer de materiales adecuados para trabajar con el medicamento: batas médicas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recogida de residuos.

Debe tenerse especial precaución al manipular las heces y los vómitos del paciente.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el manejo de sustancias citotóxicas.

Cualquier envase dañado debe manejarse con las mismas precauciones y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores rígidos y sellados con la etiqueta adecuada (véase «Eliminación»).

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Precauciones especiales relativas a la administración

• Nunca administrar el medicamento sin diluir.
• Utilizar únicamente el diluyente recomendado.

Instrucciones para la administración conjunta con ácido fólico (folinato sódico o folinato cálcico)

La infusión intravenosa de oxaliplatino a 85 mg/m² en 250-500 ml de solución de glucosa al 5 % se realiza simultáneamente con la infusión intravenosa de ácido fólico en solución de glucosa al 5 %. La infusión dura entre 2 y 6 horas y se administra mediante un sistema de infusión en Y con conexión en Y justo antes del sitio de infusión.

Estas dos sustancias no deben mezclarse en la misma bolsa de inyección. El ácido fólico no debe contener trometamol como excipiente. Debe diluirse exclusivamente con solución de glucosa al 5 % y nunca debe utilizarse para este fin soluciones alcalinas, cloruro de sodio ni soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones para la administración conjunta con 5-fluorouracilo

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-fluorouracilo.

Después de la administración de oxaliplatino, el sistema de infusión debe lavarse antes de administrar el 5-fluorouracilo.

Para obtener información adicional sobre los medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, consulte la ficha técnica del fabricante correspondiente.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual del concentrado para la solución de infusión. Solo debe utilizarse una solución transparente y libre de partículas.

El frasco del medicamento está destinado únicamente para uso único. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución antes de la infusión. Extraer del frasco la cantidad necesaria de concentrado y diluirlo en 250-500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 y 0,7 mg/ml. Se ha demostrado la estabilidad física y química del oxaliplatino a concentraciones entre 0,2 y 2 mg/ml. Administrar mediante infusión intravenosa.

Después de la dilución con solución de glucosa al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C o durante 6 horas a 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente.

Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y el tiempo de almacenamiento recae exclusivamente en el profesional que la utilice. El período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado con estrictas medidas de asepsia y en condiciones controladas y estandarizadas.

La solución para infusión debe utilizarse inmediatamente. Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución. Solo deben administrarse soluciones transparentes y libres de inclusiones mecánicas.

Nunca utilizar para la dilución solución de cloruro sódico ni soluciones que contengan cloruros.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión se ha evaluado con sistemas de infusión estándar de PVC.

Infusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2-6 horas. Cuando se administre oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Todos los restos del medicamento y los materiales utilizados para su dilución y administración deben destruirse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente sobre la destrucción de residuos tóxicos.

Niños

El medicamento está indicado únicamente para adultos. No existen indicaciones apropiadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis

No se conoce antídoto para el oxaliplatino. En caso de sobredosis, puede esperarse un aumento en la intensidad de los efectos adversos. Debe realizarse control hematológico junto con tratamiento sintomático de otros signos de intoxicación.

Efectos adversos

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF), los trastornos más frecuentemente observados fueron a nivel del tubo digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y síndromes neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda y acumulativa). Estos efectos adversos se observaron con mayor frecuencia y con mayor gravedad cuando se combinó oxaliplatino con 5-FU/AF en comparación con la monoterapia con 5-FU/AF.

Los efectos adversos indicados en la tabla 7 se observaron durante los estudios clínicos y durante la utilización poscomercialización.

La frecuencia de los efectos adversos se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10 000, <1/1000), muy raros (>1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 7

* Véase detalladamente en la sección «Descripción de reacciones adversas específicas» más abajo.

** Véase la sección «Precauciones de uso».

*** Anemia hemolítica microangiopática asociada con el síndrome urémico hemolítico (HUS) o anemia hemolítica positiva para la prueba de Coombs, véase la sección «Precauciones de uso».

• Neutropenia séptica frecuente, incluyendo casos con desenlace fatal.

++ Alergia / reacciones alérgicas muy frecuentes, que ocurren principalmente durante la infusión y que en ocasiones han tenido desenlace fatal. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (en particular urticaria), conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico, o reacciones anafilactoides. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecen varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Aumento muy frecuente de la temperatura corporal y escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril) como posiblemente de origen inmunológico.

++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e inflamación localizados, que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente con la administración intravenosa periférica de oxaliplatino (véase la sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

Tabla 8

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Raro (>1/10 000, <1/1 000): coagulación intravascular diseminada (CID), incluso con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): síndrome hemolítico urémico, pancitopenia autoinmune, pancitopenia, leucemia secundaria.

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Tabla 9

Enfermedad en pacientes (%)

Experiencia poscomercialización (frecuencia desconocida): shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal.

Trastornos del sistema inmunitario

Tabla 10

Frecuencia de reacciones alérgicas en pacientes (%), según grado

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Alteraciones del sistema nervioso

La toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, frecuentemente desencadenadas por el frío. Estos síntomas se observan en aproximadamente el 95 % de los pacientes en tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente ocurre entre ciclos de tratamiento, aumenta con el número creciente de ciclos administrados.

Dependiendo de la duración de los síntomas, tales como dolor y/o alteraciones funcionales (ver sección «Instrucciones de uso»), será necesario ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento. Una alteración funcional como la dificultad para realizar movimientos precisos puede ser consecuencia de la alteración de las funciones sensoriales. El riesgo de presentar síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es del 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos) es del 20 % aproximadamente.

En la mayoría de los casos se observa una evolución positiva de la sintomatología neurológica o la desaparición completa de los síntomas al momento de la interrupción del tratamiento.

Seis meses después de finalizar el tratamiento adyuvante para el cáncer colorrectal, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían de forma leve. Tras 3 años o más, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3 %), o parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %).

Se han notificado alteraciones neurosensoriales agudas. Estos síntomas aparecen en cuestión de horas tras la administración del medicamento, frecuentemente desencadenados por el frío. Se caracterizan por parestesia, disestesia e hipostesia transitorias. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya frecuencia estimada es del 1 al 2 %, se caracteriza por sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de asfixia sin signos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia), ni laringoespasmo ni broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias).

Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, estos síntomas desaparecen rápidamente incluso sin tratamiento. Alargar el tiempo de infusión en ciclos posteriores contribuye a reducir la frecuencia de aparición de este síndrome (ver sección «Instrucciones de uso»).

También se han observado otros síntomas: espasmos de la mandíbula, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación motora, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, puede haber afectación de los nervios craneales, manifestada como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera, a veces denominada afasia, disestesia lingual o disartria, a veces denominada afasia, neuralgia del trigémino, dolores faciales u oculares, disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y fenómeno de Lhermitte, han aparecido durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han reportado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): convulsiones, alteraciones cerebrovasculares isquémicas y hemorrágicas.

Alteraciones del corazón

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): alargamiento del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes), pudiendo tener consecuencias fatales (ver sección «Instrucciones de uso»), síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterioso coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): laringoespasmo; neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones gastrointestinales

Tabla 11

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Se recomienda el tratamiento o la administración profiláctica con potentes medicamentos antieméticos.

Las diarreas o vómitos graves pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): isquemia intestinal, incluyendo casos con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»), esofagitis. Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal que pueden ser fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares

Muy raras (≤ 1/10 000): síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome hepático veno-oclusivo, o alteraciones patológicas relacionadas con este, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): rabdomiólisis, incluyendo casos con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y del sistema urinario

Muy raras (≤ 1/10 000): necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frec游戏副本