Оксалиплатин фарес

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Оксалиплатин ФаРес (OxaliplatinPhaRes)

Состав:

действующее вещество: оксаліплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксаліплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код АТС L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин представляет собой единственный энантиомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато (2-)-O,O'] платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo в отношении различных линий клеток, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межцепочных перекрёстных связей. В результате нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ)/фолиевой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком была продемонстрирована в ходе трёх клинических исследований:

• в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: пациенты, получавшие только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), и пациенты, получавшие комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);
• в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение в комбинации иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);
• в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него, которым проводилась терапия комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

Два рандомизированных клинических исследования — EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, ранее проходивших лечение, — продемонстрировали значительно более высокий процентный показатель терапевтического ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (PFS — progression free survival) / время до прогрессирования (TTP — time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, в которое включались пациенты, ранее проходившие лечение и не отвечавшие на него, разница в показателе средней общей выживаемости (OS — overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК и другими группами лечения не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование (анализ по намерению лечить, ITT-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
Ответ оценивался каждые 8 недель	Критерий P = 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
Ответ оценивался каждые 6 недель	Критерий P < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – не применимо.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) /медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП/ЧДП (месяцы) (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (анализ по намерению лечить, ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Критерий логарифмического ранга р = 0,0003
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ВБП) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Критерий логарифмического ранга р < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – не применимо.

Таблица 3

Медиана общего выживания (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %) Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование ИТТ-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Логранговый критерий Р = 0,12
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Логранговый критерий Р = 0,09
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – не применимо.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, р≤0,0033).

У пациентов, ранее не получавших лечения (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами по показателям качества жизни не наблюдалось.

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со стадией II (Duke’s B2) и 1347 пациентов со стадией III (Duke’s C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) или комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ по протоколу)* для всей популяции пациентов

Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифицированный критерий логрангового теста	P = 0,0008

*Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после окончания лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2) в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ ИНН)* в зависимости от стадии болезни

Стадия заболевания	Стадия II (В2 по классификации Duke’s)		Стадия III (С по классификации Duke’s)
Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летним выживанием без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Соотношение рисков (ДИ = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Критерий логрангового теста	P=0,151		P=0,002

*Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после окончания терапии).

Общая выживаемость (анализ ITT). На момент анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, которая являлась первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов оставались живыми в лечебной группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в лечебной группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смерти на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков − 0,90).

Цифровые значения составляли 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke’s B2) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (Duke’s C) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе двух исследований фазы I (69 пациентов) и двух исследований фазы II (166 пациентов). Всего лечение получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования фазы II был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели

Доза	Cmах	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Клиренс
	мкг/мл	мкг·ч/мл	мкг·ч/мл	часы	часы	часы	литры	л/ч
85 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены на 3-м курсе (85 мг/м2) или на 5-м курсе (130 мг/м2).

Средние значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определяли методом некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2γ определяли методом компартментного анализа (объединённые 1–3-й курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины присутствует в системном кровотоке, а оставшиеся 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к тому, что период полувыведения этих матриц близок к естественному циклу эритроцитов и сывороточного альбумина. Кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдалось при применении как 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, равновесное состояние в этой матрице достигалось уже в ходе первого курса лечения. Показатели у разных пациентов, а также у одного и того же пациента в целом существенно не различаются.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментативной деградации, при этом признаков метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца с участием цитохрома P450 не выявлено.

Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксичные метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню в моче обнаруживается около 54 % от общей дозы и менее 3 % — в кале.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч, а также статистически значимое уменьшение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточной степени не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (CLcr 50–80 мл/мин, N = 13) и умеренной (CLcr 30–49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в ходе 1-го цикла были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss при увеличении степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно. Таким образом, общий клиренс платины в УФП из организма снизился на 26 % при лёгкой, на 57 % при умеренной и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при умеренной и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-фазы периода полувыведения платины в УФП при увеличении степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и их необходимо обязательно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;
• в период грудного вскармливания;
• при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100×10⁹/л) до начала первого цикла лечения;
• при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Специальные меры предосторожности.

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести необходимо тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалоплатина этим пациентам противопоказано. Имеются сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалоплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При возникновении неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) коррекция дозы оксалоплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалоплатина следует уменьшить на 25 %;
• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалоплатина следует уменьшить на 25 %;
• если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалоплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалоплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалоплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро развивающееся и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалоплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалоплатина с 5-ФУ.

При применении оксалоплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалоплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10⁹/л или количество тромбоцитов <50x10⁹/л) начало следующего курса откладывают до достижения допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалоплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными по отношению к соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалоплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалоплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалоплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить до уменьшения проявлений мукозита/стоматита и достижения I степени тяжести или ниже и/или до достижения количества нейтрофилов >1,5x10⁹/л. Если оксалоплатин комбинируют с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1x10⁹/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела неизвестной этиологии без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов <1,0 x 10⁹/л), отдельном повышении температуры тела >38,3 °C или стойком повышении температуры тела >38 °C более чем на 1 час, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50x10⁹/л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалоплатина на 25 %.

Легочные проявления. При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалоплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не установлена). Оксалоплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалоплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалоплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особо тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалоплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалоплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалоплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалоплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалоплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалоплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. При нарушении функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения отдельных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность. Относительно применения беременным см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Фертильность. Во время доклинических исследований были выявлены генотоксические эффекты оксалоплатина. Мужчинам рекомендуется применять надежные средства контрацепции в течение всего периода приема оксалоплатина и в течение 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалоплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Другие предупреждения. При введении оксалоплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получавших однократную дозу оксалоплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалоплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалоплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалоплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В настоящее время отсутствуют данные о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Вопрос о назначении оксалиплатина беременной женщине может рассматриваться только после полного информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия.

Во время приёма препарата пациенты должны применять надлежащие средства контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам — в течение 4 месяцев, мужчинам — в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев у женщин и 6 месяцев у мужчин после окончания такого лечения.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временную потерю зрения (исчезает после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалоплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м², вводят внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалоплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-ФУ.

Оксалоплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалоплатина 85 мг/м².

Оксалоплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ.

Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек. Оксалоплатин противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Для пациентов с лёгкими и средними нарушениями функции почек рекомендуемая доза оксалоплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности»).

Печёночная недостаточность. В ходе фазы I исследования с участием пациентов с различной степенью печёночной недостаточности частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени, существовавшими ранее.

В ходе клинических исследований специальная коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не проводилась.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалоплатина в виде монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в виде монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения.

Перед введением оксалоплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалоплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузия оксалоплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-ФУ.

В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалоплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитостатическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций цитостатических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими препаратами. Необходимо наличие специально отведённой зоны для проведения подготовительных операций. В выделенной для этого зоне запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегания работы с цитостатическими веществами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать её загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в прочных герметичных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

При попадании концентрата оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

Специальные меры предосторожности при введении.

• Никогда не применять препарат в неразведённом виде.
• Использовать только рекомендованный растворитель.

Инструкция по применению с фолиевой кислотой (динатриевой солью фолината или кальциевой солью фолината).

Внутривенная инфузия оксалоплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиевой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном пакете. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Её следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы, хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-ФУ.

После введения оксалоплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-ФУ.

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалоплатином, необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением проводят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузии. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Препарат из флакона предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалоплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалоплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введён сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизованных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалоплатина для инфузии тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалоплатина не требует прегидратации. Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалоплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалоплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалоплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитостатических отходов, принимая во внимание действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в виде монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Антидот оксалоплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК чаще всего наблюдались желудочно-кишечные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты, как правило, наблюдались чаще и протекали тяжелее при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с терапией только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и были получены на основании постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000), очень редко (>1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 7

Классы систем органов	Побочные реакции по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Лабораторные исследования	повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии)	повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака)
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Падение
Со стороны крови и лимфатической системы*	анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения	фебрильная нейтропения		иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия
Со стороны нервной системы*	периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушение вкуса, головная боль	головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм		дизартрия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры безопасности»)
Со стороны органов зрения		конъюнктивит, нарушения зрения		временное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии
Со стороны органов слуха			ототоксичность	глухота
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка, кашель, носовое кровотечение	икота, эмболия легочной артерии		острые интерстициальные заболевания легких, иногда со смертельным исходом; лёгочный фиброз**
Желудочно-кишечные расстройства*	тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор	диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение	парез кишечника, обструкция кишечника	колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, диарея, панкреатит
Со стороны почек и мочевыделительной системы		гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	нарушения со стороны кожи, алопеция	шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, высыпания, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	боль в спине	артралгия, боль в костях
Со стороны обмена веществ и питания	анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия	дегидратация, гипокальциемия	метаболический ацидоз
Инфекции и инвазии*	инфекции	ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис	сепсис+
Со стороны сосудов		кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия
Общие расстройства и состояние места введения	утомляемость, жар+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++
Со стороны иммунной системы*	аллергия/ аллергическая реакция++
Психические расстройства		депрессия, бессонница	раздражительность

* См. подробную информацию в приведенном ниже разделе.

**См. раздел «Особые меры предосторожности».

• Часто наблюдалась септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень часто наблюдались аллергия/аллергические реакции, возникавшие преимущественно во время инфузии и иногда заканчивавшиеся летальным исходом. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Сообщалось о случаях анафилактических реакций, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок, а также анафилактоидных реакций. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь) инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без) или, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локальную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота возникновения побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ЛФ 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), включая летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитико-уремический синдром; аутоиммунная панцитопения; панцитопения; вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Таблица 9

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов Все степени	Адъювантная терапия Все степени
Сепсис (включая нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 10

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в после регистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто спровоцированные холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается при увеличении количества курсов терапии.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), может потребоваться коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как трудность выполнения точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (то есть 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (то есть 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев после прекращения лечения наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более у приблизительно 3 % пациентов отмечалась либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось о острых невросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают под действием холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/чувства удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Увеличение времени инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушение равновесия, чувство сжатия в горле или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно одновременное или изолированное поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, которую иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в после регистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения.

Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в после регистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может привести к возникновению желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в после регистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Гастроинтестинальные расстройства.

Таблица 11

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалаплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночно-желчные нарушения. Очень редко (≤1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как веноокклюзионный синдром печени, или связанные с ним патологические отклонения, включая пеліоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко (≤1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкокластический васкулит.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Никогда не смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалаплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе внутривенного введения.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 10 мл, 20 мл или 40 мл концентрата в флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Только для применения в стационаре специалистами по онкологии.

Производитель.

Тимоорган Фармацеутисхе ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шиффграбен 23, Гослар, Нижняя Саксония, 38690, Германия.