Oxaliplatino Fares

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OxaliplatinPhaRes (Oxaliplatino FaRes)

Composición:

Principio activo: oxaliplatino;

1 ml de concentrado contiene 5 mg de oxaliplatino;

Excipiente: agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutrica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino.

Código ATC L01XA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El oxaliplatino es un agente antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino, en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y oxalato.

El oxaliplatino es un único enantiómero (cis-[(1R,2R)-1,2-diaminociclohexano-N,N'] oxalato(2-)-O,O') platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra actividad in vitro e in vivo frente a distintas líneas celulares resistentes al cisplatino.

En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), se ha observado un efecto citotóxico sinérgico in vitro e in vivo.

Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque aún no completamente elucidado, indican que los metabolitos acuosos derivados de la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN mediante la formación de enlaces cruzados intra- e intercadenas. Esto interfiere con la síntesis del ADN, lo que conduce a efectos citotóxicos y antineoplásicos.

La eficacia del oxaliplatino (85 mg/m² cada 2 semanas) en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido fólico (FA) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico ha sido demostrada en tres estudios clínicos:

• En el estudio EFCT2962 se realizó una comparación (fase III) de tratamiento de primera línea, en el que 420 pacientes fueron aleatorizados en dos grupos: aquellos que recibieron únicamente 5-FU/FA (LV5FU2, N = 210) y aquellos que recibieron la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210);
• En el estudio EFCT4584 se llevó a cabo un estudio comparativo (fase III) con participación de 821 pacientes previamente tratados con la combinación de irinotecán (CPT-11) y 5-FU/FA y que eran refractarios al mismo. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: únicamente 5-FU/FA (LV5FU2, N = 275), únicamente oxaliplatino (N = 275) y combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 271);
• En el estudio EFCT2964 se realizó un estudio (fase II) sin grupo control con pacientes previamente tratados con 5-FU/FA y que eran refractarios al mismo, en los que se administró tratamiento con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57).

Dos estudios clínicos aleatorizados, EFCT2962 con pacientes tratados en primera línea y EFCT4584 con pacientes previamente tratados, demostraron una proporción significativamente mayor de respuesta terapéutica y una mayor supervivencia sin progresión (PFS – progression free survival) / tiempo hasta la progresión (TTP – time to progression) en comparación con la monoterapia con 5-FU/FA.

En el estudio EFCT4584, que incluyó pacientes previamente tratados y refractarios, la diferencia en la supervivencia global media (OS – overall survival) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no alcanzó un nivel estadísticamente significativo.

Tabla 1

Frecuencia de respuesta terapéutica con el régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2

Frecuencia de aparición de respuesta terapéutica % (IC = 95 %) Control radiológico independiente Análisis de datos de todos los pacientes incluidos en el estudio (análisis ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con oxaliplatino
Tratamiento de primera línea EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
La respuesta se evaluó cada 8 semanas	Criterio P = 0,0001
Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
La respuesta se evaluó cada 6 semanas	Criterio P < 0,0001
Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) La respuesta se evaluó cada 12 semanas	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – no aplicable.

Tabla 2

Mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) / mediana del tiempo hasta la progresión (TUP): régimen FOLFOX4 frente al régimen LV5FU2

Mediana PFS/TFP (meses) (IC = 95 %) Control radiológico independiente Análisis de datos de todos los pacientes incluidos en el estudio (análisis ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con oxaliplatino
Tratamiento de primera línea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Criterio logarítmico P = 0,0003
Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC4584 (TTP) (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Criterio logarítmico P < 0,0001
Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – no aplicable.

Tabla 3

Mediana de supervivencia global (SG): comparación del régimen FOLFOX4 frente al régimen LV5FU2

Mediana SG, meses (IC = 95 %) Análisis de datos de todos los pacientes incluidos en el estudio Análisis por intención de tratar (ITT))	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con oxaliplatino
Tratamiento de primera elección EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio logarítmico P = 0,12
Pacientes que previamente recibieron tratamiento antineoplásico EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio logarítmico P = 0,09
Pacientes que previamente recibieron tratamiento antineoplásico EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – no aplicable.

En los pacientes que presentaban síntomas de la enfermedad al inicio del estudio y que previamente habían recibido tratamiento antineoplásico (EFSC4584), se observó una mejoría significativamente positiva de los síntomas en mayor grado en el grupo que recibió oxaliplatino con 5-FU/FA, en comparación con el grupo que recibió solo 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %; p≤0,0033).

En los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (EFC2962), no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en ninguno de los parámetros de calidad de vida.

Sin embargo, los parámetros de calidad de vida relacionados con el estado general de salud y la presencia o ausencia de dolor fueron generalmente mejores en el grupo control y peores en el grupo que recibió oxaliplatino, debido a náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante durante el ensayo comparativo de Fase III MOSAIC (EFC3313), 2246 pacientes fueron aleatorizados en grupos (899 pacientes con estadio II (Duke’s B2) y 1347 pacientes con estadio III (Duke’s C)) tras la resección completa del tumor primario de cáncer colorrectal, para recibir tratamiento con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) o tratamiento combinado con oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabla 4

EFC3313: Supervivencia libre de recidiva a 3 años (análisis ITT)* en toda la población de pacientes

Grupo terapéutico	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de pacientes con supervivencia libre de recidiva a 3 años (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Relación de riesgos (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Prueba logarítmica estratificada	P = 0,0008

*La mediana de seguimiento posterior al final del tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

El estudio demostró una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad a 3 años (disease free survival) con la terapia combinada de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4), en comparación con la terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabla 5

EFC3313: Supervivencia libre de enfermedad a 3 años (análisis ITT)* según estadio de la enfermedad

Estadio de la enfermedad	Estadio II (B2 según la clasificación de Duke)		Estadio III (C según la clasificación de Duke)
Grupo terapéutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de pacientes con supervivencia libre de recidiva a 3 años (IC = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Relación de riesgos (IC = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Criterio logarítmico	P=0,151		P=0,002

*La mediana de seguimiento posterior al tratamiento fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).

Sobrevida global (análisis ITT). En el momento del análisis de la sobrevida libre de recidiva a 3 años, que fue el criterio de valoración principal del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes permanecían vivos en el grupo terapéutico FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo terapéutico LV5FU2. Esto representó una reducción general del riesgo de mortalidad del 10 % a favor de FOLFOX4, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas (razón de riesgos = 0,90).

Los valores numéricos fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio II (Duke’s B2) (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo de pacientes con enfermedad en estadio III (Duke’s C) (razón de riesgos = 0,87) para los regímenes de tratamiento FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

La monoterapia con oxaliplatino fue evaluada en niños durante 2 estudios de fase I (69 pacientes) y 2 estudios de fase II (166 pacientes). En total, 235 niños (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos recibieron tratamiento. No se estableció la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en los niños tratados. La inclusión en ambos estudios de fase II fue interrumpida debido a la falta de respuesta terapéutica por parte de los tumores.

Farmacocinética.

La farmacocinética de los metabolitos activos individuales no ha sido determinada. A continuación se muestra en la Tabla 6 la farmacocinética del platino ultrafiltrado, es decir, la mezcla de todas las formas de platino activo e inactivo no conjugado en plasma sanguíneo, tras la infusión de 2 horas de oxaliplatino a una dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas durante 1-5 ciclos y a una dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas durante 1-3 ciclos.

Tabla 6

Resumen de los resultados de la evaluación de los parámetros farmacocinéticos del platino en el ultrafiltrado del plasma sanguíneo tras la administración repetida de oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o a una dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas

Dosis	Cmáx	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Depuración
	mcg/ml	mcg·h/ml	mcg·h/ml	horas	horas	horas	litros	l/h
85 mg/m² (media desviación estándar)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 mg/m² (media desviación estándar)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Los valores medios de AUC0-48 y Cmax se determinaron durante el tercer ciclo (85 mg/m²) o el quinto ciclo (130 mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss y aclaramiento se determinaron durante el primer ciclo.

Los valores de Cmax, AUC, AUC0-48, Vss y CL se calcularon mediante análisis no compartimental.

Los valores de t1/2α, t1/2β y t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos combinados 1-3).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15 % de la platina administrada permanece en la circulación sistémica, mientras que el 85 % restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se excreta por orina.

La unión irreversible a eritrocitos y proteínas plasmáticas provoca que la semivida de estas matrices sea similar a la vida natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. No se observó acumulación del fármaco en el ultrafiltrado de plasma, tanto con la dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas como con 130 mg/m² cada 3 semanas, alcanzándose el estado de equilibrio en esta matriz ya durante el primer ciclo de tratamiento. Los parámetros varían poco entre diferentes pacientes y en un mismo paciente.

Biocatransformación in vitro es el resultado de una degradación no enzimática, y no se observan signos de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450.

El oxaliplatino experimenta una marcada biocatransformación y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado de plasma al final de la infusión de 2 horas. Posteriormente, se detectan en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluyendo derivados monocloro-, dicloro- y diaquo de la platina-DACH, junto con algunos conjugados inactivos.

La platina se excreta principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración. Hasta el quinto día, aproximadamente el 54 % de la dosis total se recupera en orina y menos del 3 % en heces.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal se observó una reducción estadísticamente significativa del aclaramiento, desde 17,6 ± 2,18 l/h hasta 9,95 ± 1,91 l/h, junto con una reducción estadísticamente significativa del volumen de distribución desde 330 ± 40,9 hasta 241 ± 36,1 l. El impacto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platina no se ha evaluado adecuadamente.

El impacto de la insuficiencia renal sobre la distribución del oxaliplatino se estudió en pacientes con distintos grados de alteración de la función renal. El oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m² a pacientes del grupo control con función renal normal (CLcr >80 ml/min, N = 12) y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50-80 ml/min, N = 13) y moderada (CLcr 30-49 ml/min, N = 11), así como a una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min, N = 5). La mediana de exposición al fármaco fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes respectivamente.

Se observó un aumento de los parámetros de AUC de platina en el ultrafiltrado de plasma (UFP) y una disminución del aclaramiento total y renal (CL) y del Vss con el aumento del grado de insuficiencia renal, especialmente en el pequeño grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC 90 %) de la relación media estimada respecto al estado de función renal en comparación con función renal normal para la AUC fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino se correlaciona en gran medida con el aclaramiento de creatinina. El valor total del aclaramiento de platina en el UFP fue de 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y el Vss de 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por tanto, el aclaramiento total de platina en el UFP disminuyó un 26 % en insuficiencia leve, un 57 % en moderada y un 79 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

El aclaramiento renal de platina en el UFP disminuyó en pacientes con alteración de la función renal en un 30 % en insuficiencia leve, un 65 % en moderada y un 84 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.

Se observó un aumento del período beta de semivida de eliminación de platina en el UFP con el aumento del grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. Aunque el número de pacientes con disfunción renal grave fue pequeño, estos datos son motivo de preocupación respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso» y «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Oxaliplatino, en combinación con fluorouracilo y ácido fólico, se recomienda para:

• tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Duke’s), tras la extirpación completa del tumor primario;
• tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes:

• con hipersensibilidad conocida a oxaliplatino;
• durante el período de lactancia;
• con mielosupresión antes del inicio del primer ciclo de tratamiento (recuento de neutrófilos < 2x10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 100x10⁹/l);
• con neuropatía sensitiva periférica que presente alteraciones funcionales antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
• con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Precauciones especiales.

Oxaliplatino debe administrarse solo en unidades oncológicas especializadas y bajo la supervisión de un médico oncólogo experimentado.

Alteraciones en la función renal. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal para detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Reacciones de hipersensibilidad. Es necesario realizar un seguimiento especialmente cuidadoso en pacientes con antecedentes de alergia a otros medicamentos que contienen platino. En caso de reacciones anafilácticas durante la infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y comenzar el tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino en estos pacientes está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido desenlace letal.

En caso de extravasación del medicamento, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y administrar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos. Se debe controlar cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se administra en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica, se debe realizar un examen neurológico al paciente.

En los pacientes que desarrollen una disestesia faringolaringea aguda durante o en las primeras horas tras una infusión de 2 horas (véase la sección «Reacciones adversas»), la siguiente administración del medicamento no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, es necesario informar al paciente sobre la necesidad de evitar el frío y la ingesta de alimentos y/o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del medicamento.

Neuropatía periférica. Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

• si los síntomas persisten más de 7 días y molestan al paciente, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;
• si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;
• si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse;
• si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensorial pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Una parestesia localizada moderada o una parestesia que pueda interferir con la actividad funcional puede observarse durante más de 3 años tras la finalización del tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El RPLS es una enfermedad neurológica reversible, rara y de rápida evolución, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (véase la sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de RPLS se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas. La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, manifestada como náuseas y vómitos, requiere el uso de medicamentos antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La diarrea intensa y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y alteraciones de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU.

Se han notificado casos de isquemia intestinal con oxaliplatino, incluyendo casos fatales. En caso de isquemia intestinal, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5x10⁹/l o recuento de plaquetas <50x10⁹/l), se debe posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que se restablezcan niveles hematológicos aceptables. Se debe realizar un hemograma completo con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente. Los efectos mielosupresores del medicamento pueden ser aditivos con los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. En pacientes con mielosupresión grave y persistente, el riesgo de infecciones es elevado. En pacientes tratados con oxaliplatino se han observado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo casos fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, se debe suspender el oxaliplatino.

Los pacientes deben ser informados de que, si desarrollan diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis o neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-FU, deben consultar inmediatamente a su médico para recibir el tratamiento adecuado.

En caso de mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta que los síntomas de mucositis/estomatitis disminuyan y alcancen grado I o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea >1,5x10⁹/l. Cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU (con o sin ácido fólico), debido a la toxicidad del 5-FU, generalmente se recomienda ajustar su dosis.

En caso de diarrea de grado 4 (según la clasificación de la OMS), neutropenia de grados 3-4 (recuento de neutrófilos <1x10⁹/l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológicamente documentada con recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 10⁹/l), fiebre aislada >38,3 °C o fiebre persistente >38 °C durante más de 1 hora, o trombocitopenia de grados 3-4 (recuento de plaquetas <50x10⁹/l), además de reducir la dosis de 5-FU, también se debe reducir la dosis de oxaliplatino en un 25 %.

Manifestaciones pulmonares. En caso de aparición de síntomas respiratorios de etiología desconocida, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, se debe suspender el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar la neumonitis intersticial o la fibrosis pulmonar mediante pruebas complementarias (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones sanguíneas. El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es una reacción adversa potencialmente mortal (frecuencia no determinada). Se debe suspender el oxaliplatino ante los primeros signos que puedan indicar anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución de hemoglobina acompañada de trombocitopenia o elevación de bilirrubina, creatinina, urea en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del medicamento y puede requerir diálisis.

Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos fatales, asociados al tratamiento con oxaliplatino. En caso de CID, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe realizar un seguimiento especialmente cuidadoso en pacientes con condiciones asociadas al desarrollo de CID, como infecciones o sepsis.

Prolongación del intervalo QT. La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), que puede tener desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»). Es necesario realizar un control periódico cuidadoso del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. Un control especial está indicado en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o predisposición a esta, en pacientes que toman medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron oxaliplatino. En caso de dolor muscular y edema muscular combinados con debilidad, fiebre o oscurecimiento de la orina, se debe suspender el oxaliplatino. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiólisis, se debe iniciar el tratamiento adecuado. Se recomienda un seguimiento especialmente cuidadoso cuando se administren simultáneamente medicamentos asociados con rabdomiólisis junto con oxaliplatino (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlceras del tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. El tratamiento con oxaliplatino puede provocar úlceras del tracto gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragias y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden tener desenlace fatal. En caso de úlcera gastrointestinal, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hepáticas. En caso de alteración de la función hepática según los análisis o hipertensión portal no atribuible a metástasis hepáticas, se debe considerar la posibilidad de alteraciones vasculares hepáticas aisladas inducidas por el medicamento.

Embarazo. Para el uso durante el embarazo, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Fertilidad. Durante estudios preclínicos se han observado efectos genotóxicos del oxaliplatino. Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos fiables durante todo el tratamiento con oxaliplatino y durante 6 meses tras la finalización de la terapia, así como consultar sobre la posibilidad de conservar espermatozoides antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad irreversible. Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento y utilizar un método anticonceptivo fiable (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otras advertencias. La administración de oxaliplatino por vía intraperitoneal (que no es la vía recomendada en las instrucciones de uso del medicamento) puede provocar hemorragia peritoneal.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó cambio en la acción farmacológica del 5-fluorouracilo.

En estudios in vitro, no se observó un desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a proteínas plasmáticas por parte de medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

Cuando se administre oxaliplatino simultáneamente con otros medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, se debe actuar con precaución y realizar un control cuidadoso del intervalo QT (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuando se administre oxaliplatino simultáneamente con otros medicamentos que puedan asociarse con rabdomiólisis, se recomienda actuar con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Actualmente no existen datos sobre la seguridad del uso de oxaliplatino para el tratamiento de mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva.

Por lo tanto, no se recomienda administrar oxaliplatino a mujeres embarazadas ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

La administración de oxaliplatino durante el embarazo solo podrá considerarse tras informar clara y detalladamente a la paciente sobre el riesgo para el feto y obtener su consentimiento informado.

Durante el tratamiento con este medicamento, las pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Dicho uso debe continuar tras finalizar el tratamiento: en mujeres, durante 4 meses; en hombres, durante 6 meses.

Fertilidad. El oxaliplatino puede tener efectos negativos sobre la fertilidad. Debido al posible efecto genotóxico del oxaliplatino, se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante 4 meses posteriores al tratamiento en mujeres y 6 meses en hombres.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. Durante el tratamiento con oxaliplatino, la lactancia está contraindicada.

Capacidad para conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han estudiado los efectos del oxaliplatino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que la administración de oxaliplatino puede aumentar el riesgo de mareo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio, el tratamiento podría tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos.

Asimismo, los trastornos visuales, incluida la pérdida temporal de la visión (que desaparece tras la interrupción del tratamiento), pueden afectar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes sobre la posible influencia de estos efectos sobre dicha capacidad.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos.

La dosis recomendada de oxaliplatino en tratamiento adyuvante es de 85 mg/m², administrada por vía intravenosa, repitiéndose esta misma dosis cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repitiéndose cada dos semanas hasta la interrupción del progreso de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual del paciente (véase la sección «Precauciones especiales»).

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-FU.

El oxaliplatino se administra en forma de infusión intravenosa de 2 a 6 horas, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml), para obtener una concentración de 0,2 a 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada en la práctica clínica con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

El oxaliplatino se administra preferentemente en combinación con infusión continua de 5-FU.

Para los regímenes de tratamiento que se repiten cada dos semanas, se recomienda combinar la administración en bolo con la infusión continua de 5-FU.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. El oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica» y «Contraindicaciones»).

En pacientes con disfunción renal leve o moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica» y «Precauciones especiales»).

Insuficiencia hepática. En un estudio de fase I con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones hepáticas preexistentes.

Durante los estudios clínicos no se realizó una corrección específica de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad del oxaliplatino cuando se administra como monoterapia o en combinación con 5-FU en pacientes de 65 años o más. Por lo tanto, no es necesaria una corrección especial de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños. No existen indicaciones apropiadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración.

Antes de la administración, el oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado para preparar la solución para infusión, solo debe utilizarse el diluyente recomendado: solución glucosada al 5 %.

El oxaliplatino se administra en forma de infusión intravenosa. La administración del medicamento no requiere hidratación previa.

El oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se administra por vía intravenosa central o periférica durante 2–6 horas.

La infusión de oxaliplatino siempre debe realizarse antes que la infusión de 5-FU.

Si se produce hematoma en el sitio de inyección, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Instrucciones para la administración y eliminación. Al preparar las soluciones de oxaliplatino, deben observarse precauciones como en el manejo de otras sustancias potencialmente tóxicas.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal médico observe todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del trabajador y de su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe realizarse por personal experimentado, familiarizado con las particularidades del uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, sobre todo, del personal que trabaja con ellos. Debe existir un área especialmente designada para las operaciones de preparación. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

El personal debe estar provisto de materiales adecuados para el manejo del medicamento: batas médicas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recolección de residuos.

Debe tenerse especial precaución al manipular excrementos y vómitos del paciente.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el trabajo con sustancias citotóxicas.

Cualquier envase dañado debe manejarse con estas precauciones y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores rígidos y sellados con la debida etiquetación (véase «Eliminación»).

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Si el concentrado de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para infusión entra en contacto con membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.

Precauciones especiales para la administración.

• Nunca se debe administrar el medicamento sin diluir.
• Utilizar únicamente el diluyente recomendado.

Instrucciones para la administración conjunta con ácido fólico (folinato sódico o folinato cálcico).

La infusión intravenosa de oxaliplatino 85 mg/m² en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % se realiza simultáneamente con la infusión intravenosa de ácido fólico en solución glucosada al 5 %. La infusión dura de 2 a 6 horas y se realiza mediante un sistema de infusión en Y con conexión en horquilla inmediatamente antes del sitio de infusión.

Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de infusión. El ácido fólico no debe contener trometamol como excipiente. Debe diluirse únicamente con solución glucosada al 5 % y nunca con soluciones alcalinas, cloruro sódico o soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones para la administración conjunta con 5-fluorouracilo.

El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-FU.

Después de la administración de oxaliplatino, el sistema de infusión debe lavarse antes de administrar 5-FU.

Para obtener información adicional sobre medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, debe consultarse la ficha técnica completa del fabricante correspondiente.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual del concentrado para solución para infusión. Solo debe utilizarse una solución clara, sin partículas.

El medicamento contenido en el frasco está destinado únicamente para uso individual. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución antes de la infusión. Se extrae del frasco la cantidad necesaria de concentrado para preparar la solución y se diluye en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino de 0,2 a 0,7 mg/ml. La estabilidad física y química del oxaliplatino ha sido demostrada a concentraciones de 0,2 a 2 mg/ml.

Se administra en forma de infusión intravenosa.

Después de la dilución con solución glucosada al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C o durante 24 horas a 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente.

Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad del cumplimiento de las condiciones y del período de almacenamiento recae exclusivamente en el especialista que la administra. El período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, si la dilución se realizó bajo condiciones de asepsia, en entornos controlados y estandarizados.

La solución para infusión debe utilizarse inmediatamente. Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución. Solo debe utilizarse una solución clara, sin partículas.

Nunca deben utilizarse soluciones que contengan cloruros, ni solución de cloruro sódico para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión se ha evaluado con sistemas de infusión estándar de PVC.

Infusión. La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse por vía venosa periférica o central durante 2–6 horas. Cuando se administra oxaliplatino en combinación con 5-FU, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-FU.

Eliminación. Todos los restos del medicamento y todos los materiales utilizados para la disolución y administración de oxaliplatino deben destruirse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, teniendo en cuenta la normativa vigente sobre la destrucción de residuos tóxicos.

Niños.

El medicamento está indicado únicamente para adultos. No existen indicaciones apropiadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosificación.

No se conoce antídoto para el oxaliplatino. En caso de sobredosificación, puede esperarse una intensificación de los efectos adversos. Debe realizarse control hematológico junto con tratamiento sintomático de otros signos de intoxicación.

Efectos adversos.

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-FU/FA, los efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), alteraciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y síndromes neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda y dependiente de la dosis) fueron los más frecuentemente observados. Estos efectos adversos generalmente se presentaron con mayor frecuencia y mayor gravedad cuando se combinó oxaliplatino con 5-FU/FA en comparación con la terapia exclusivamente con 5-FU/FA.

Los efectos adversos indicados en la Tabla 7 se observaron durante los estudios clínicos y se obtuvieron a partir de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia de los efectos adversos indicados en la Tabla 7 se determinó según los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1 000, <1/100), raros (>1/10 000, <1/1 000), muy raros (>1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 7

Clases de sistemas orgánicos	Reacciones adversas por frecuencia
	Muy frecuentes	Frecuentes	Infrecuentes	Raras
Estudios de laboratorio	aumento de los niveles de enzimas hepáticos, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento del nivel de LDH en sangre, aumento de peso corporal (en terapia adyuvante)	aumento del nivel de creatinina, pérdida de peso corporal (en tratamiento del cáncer metastásico)
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales		Caídas
Del sistema sanguíneo y linfático*	anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia	neutropenia febril		trombocitopenia inmunoalérgica, anemia hemolítica
Del sistema nervioso*	neuropatía sensorial periférica, trastornos sensoriales, alteración del gusto, dolor de cabeza	mareo, neuritis del nervio motor, meningismo		disartria, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»)
Del órgano de la vista		conjuntivitis, trastornos visuales		disminución temporal de la agudeza visual, trastornos del campo visual, neuritis óptica; pérdida temporal de la visión que desaparece tras la interrupción del tratamiento
Del oído y del laberinto			ototoxicidad	sordera
Del aparato respiratorio, del tórax y mediastino	disnea, tos, epistaxis	hípico, embolia pulmonar		enfermedades pulmonares intersticiales agudas, a veces fatales; fibrosis pulmonar**
Trastornos gastrointestinales*	náuseas, diarrea, vómitos, estomatitis/mucositis, dolor abdominal, estreñimiento	dispepsia, reflujo gastroesofágico, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal	parálisis intestinal, obstrucción intestinal	colitis, incluyendo diarrea provocada por Clostridium difficile, diarrea, pancreatitis
Del riñón y del sistema urinario		hematuria, disuria, alteración de la frecuencia urinaria
De la piel y del tejido subcutáneo	trastornos cutáneos, alopecia	descamación de la piel (por ejemplo, síndrome mano-pie), erupciones eritematosas, erupciones cutáneas, hiperhidrosis, trastornos de las uñas
Del aparato osteomuscular	dolor de espalda	artalgia, dolor óseo
Del metabolismo y nutrición	anorexia, hiperglucemia, hipocalemia, hipernatremia	deshidratación, hipocalcemia	acidosis metabólica
Infecciones e infestaciones*	infecciones	rinitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, sepsis neutropénica	sepsis+
Del sistema vascular		sangrado, hiperemia, tromboflebitis venosa profunda, hipertensión arterial, tromboembolismo
Trastornos generales y en el lugar de administración	fatiga, fiebre+++, astenia, dolor, reacción en el lugar de inyección++++
Del sistema inmunitario*	alergia/reacción alérgica++
Trastornos psiquiátricos		depresión, insomnio	nerviosismo

* Véase información detallada en la sección indicada más abajo.

**Véase la sección «Precauciones especiales».

• La neutropenia séptica se observa con frecuencia, incluso con desenlace letal.

++ Son muy frecuentes reacciones alérgicas/hipersensibilidad, que generalmente ocurren durante la infusión y en ocasiones han sido fatales. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (en particular urticaria), conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico, o reacciones anafilactoides. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecen varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Es muy frecuente la elevación de la temperatura corporal y escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril) como posiblemente de origen inmunológico.

++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor local e inflamación, que pueden ser graves y conducir a complicaciones, incluido el necrosis, especialmente con la administración intravenosa de oxaliplatino en venas periféricas (véase la sección «Precauciones especiales»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Tabla 8

Frecuencia de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento de metástasis			Terapia adyuvante
	Todos los grados	Grado 3	Grado 4	Todos los grados	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Raramente (>1/10 000, <1/1000): coagulación intravascular diseminada (síndrome CID), incluyendo casos con desenlace letal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): síndrome hemolítico urémico; pancitopenia autoinmune; pancitopenia; leucemia secundaria.

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Tabla 9

Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento de metástasis Todos los grados	Terapia adyuvante Todos los grados
Sepsis (incluyendo sepsis neutrópenica)	1,5	1,7

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): shock séptico, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Tabla 10

Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento de metástasis			Terapia adyuvante
	Todos los grados de gravedad	Grado 3	Grado 4	Todos los grados de gravedad	Grado 3	Grado 4
Reacciones alérgicas/alergias	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Alteraciones del sistema nervioso. La toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales, caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, que frecuentemente son desencadenadas por el frío. Estos síntomas se observan en aproximadamente el 95 % de los pacientes en tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente ocurre entre ciclos de tratamiento, aumenta con el incremento del número de ciclos administrados.

Dependiendo de la duración de los síntomas, tales como dolor y/o alteraciones funcionales (véase la sección «Instrucciones de uso»), puede ser necesaria la modificación de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento. Una alteración funcional como la dificultad para realizar movimientos precisos puede ser consecuencia de la alteración de las funciones sensoriales. El riesgo de aparición de síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es de aproximadamente el 10 %; con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos), el riesgo es de aproximadamente el 20 %.

En la mayoría de los casos se observa una evolución neurológica positiva o la desaparición completa de los síntomas al momento de la interrupción del tratamiento.

Seis meses después de finalizar la terapia adyuvante para el cáncer colorrectal, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían en forma leve. A los tres años o más, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3 %) o parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %).

Se han notificado alteraciones neurosensoriales agudas. Estos síntomas comienzan dentro de las primeras horas tras la administración del medicamento y frecuentemente se desencadenan por el frío. Se caracterizan por parestesia, disestesia e hipostesia transitorias. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya frecuencia estimada es del 1 al 2 %, se caracteriza por sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de ahogo sin signos objetivos de síndrome de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia); o laringoespasmo, o broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias).

Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, estos síntomas desaparecen rápidamente incluso sin tratamiento. La prolongación del tiempo de infusión en ciclos posteriores reduce la frecuencia de aparición de este síndrome (véase la sección «Instrucciones de uso»).

También se han observado otros síntomas: espasmo de la mandíbula, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación motora, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, pueden presentarse simultánea o separadamente afectaciones de los nervios craneales, como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera (a veces denominada parálisis de las cuerdas vocales), disestesia lingual o disartria (a veces denominada afasia), neuralgia del nervio trigémino, dolores faciales u oculares, disminución de la agudeza visual, alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de los reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte, se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han notificado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): convulsiones, alteraciones cerebrovasculares isquémicas y hemorrágicas, caídas.

Alteraciones del sistema cardiovascular. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): alargamiento del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), pudiendo tener consecuencias fatales (véase la sección «Instrucciones de uso»), síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterial coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino. Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): laringoespasmo; neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones gastrointestinales.

Tabla 11

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), según grados

Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento de metástasis			Terapia adyuvante
	Todos los grados	Grado 3	Grado 4	Todos los grados	Grado 3	Grado 4
Náuseas	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diárea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/estomatitis	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Se recomienda el tratamiento o la administración profiláctica con potentes agentes antieméticos.

La diarrea grave o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo.

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): isquemia intestinal, incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»), esofagitis.

Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden ser fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares. Muy raras (≤1/10 000): síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome hepático veno-oclusivo, o alteraciones patológicas relacionadas con él, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): rabdomiólisis, incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones renales y del sistema urinario. Muy raras (≤1/10 000): necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): vasculitis leucocitoclástica.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, en un lugar inaccesible para los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

Nunca mezclar el medicamento diluido con otros medicamentos en el mismo frasco o sistema de infusión, si no se indica expresamente en las instrucciones para uso médico.

No administrar simultáneamente con medicamentos o soluciones alcalinas (especialmente con 5-fluorouracilo, soluciones alcalinas, trometamol y medicamentos que contengan ácido fólico y trometamol como excipientes).

Las soluciones alcalinas y los medicamentos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino.

No diluir con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruros de Ca, K y Na).

No mezclar con otros medicamentos en el mismo frasco de infusión o sistema de perfusión intravenosa.

No utilizar medicamentos inyectables que contengan aluminio.

Envase.

10 ml, 20 ml o 40 ml de concentrado en un frasco, 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Solo para uso hospitalario bajo la supervisión de especialistas en oncología.

Fabricante.

Timoorgan Pharma GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Schiffgraben 23, Goslar, Baja Sajonia, 38690, Alemania.