Oxaliplatino Fares

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Oxaliplatino Fares (Oxaliplatino Fares)

Composizione:

principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato contiene 5 mg di oxaliplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Oxaliplatino.

Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Oxaliplatino Fares – un agente antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino, nei quali l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e ossalato.

Oxaliplatino Fares è l'unico enantiomero (cis-[(1R,2R)-1,2-cicloesandiilammina-N,N'] ossalato (2-)-O,O') platino.

Oxaliplatino Fares mostra un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi modelli tumorali, inclusi modelli di cancro colorettale umano. Oxaliplatino Fares dimostra inoltre attività in vitro e in vivo su diverse linee cellulari resistenti al cisplatino.

In combinazione con 5-fluorouracile (5-FU), è stata osservata un'azione citotossica sinergica in vitro e in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene ancora non completamente chiariti, indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione di oxaliplatino Fares interagiscono con il DNA formando legami crociati intra- e intercatena. Ciò interferisce con la sintesi del DNA, determinando effetti citotossici e antitumorali.

L'efficacia di oxaliplatino Fares (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico è stata dimostrata in tre studi clinici:

• nello studio EF502962 è stato condotto uno studio comparativo di fase III sul trattamento di prima linea, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 210) e un altro che riceveva la combinazione di oxaliplatino Fares con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210);
• nello studio EF4584 è stato condotto uno studio comparativo di fase III su 821 pazienti precedentemente trattati con una combinazione di irinotecano (CPT-11) e 5-FU/AF e risultati refrattari. I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N = 275), solo oxaliplatino Fares (N = 275) e combinazione di oxaliplatino Fares con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271);
• nello studio EF2964 è stato condotto uno studio di fase II senza gruppo di controllo su pazienti precedentemente trattati con 5-FU/AF e risultati refrattari, ai quali è stata somministrata la terapia combinata con oxaliplatino Fares e 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Due studi clinici randomizzati, EF2962 su pazienti trattati con terapia di prima linea ed EF4584 su pazienti precedentemente trattati, hanno dimostrato un rapporto percentuale di risposta terapeutica significativamente più elevato e un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS – progression free survival) e del tempo alla progressione (TTP – time to progression) rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Nello studio EF4584, che includeva pazienti precedentemente trattati e refrattari, la differenza nel tempo medio di sopravvivenza globale (OS – overall survival) tra la combinazione di oxaliplatino Fares e 5-FU/AF non ha raggiunto la significatività statistica.

Tabella 1

Frequenza di risposta terapeutica con il regime FOLFOX4 rispetto al regime LV5FU2

Frequenza di insorgenza della risposta terapeutica % (IC = 95%) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Fares
Terapia di prima linea EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	Criterio P = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	Criterio P < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 12 settimane	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – non applicabile.

Tabella 2

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (SLP)/mediana del tempo alla progressione (TTP): regime FOLFOX4 in confronto al regime LV5FU2

Mediana PFS/TTP (mesi) (IC = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Fares
Terapia di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Criterio log-rank p = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (TTP) (non sensibili a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Criterio log-rank p < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (non sensibili a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG): confronto tra lo schema FOLFOX4 e lo schema LV5FU2

Mediana SV, mesi (IC = 95 %) Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio Analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con ossalipplatino Fares
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio log-rank P = 0,12
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/CF)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank P = 0,09
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – non applicabile.

Nei pazienti sintomatici all'inizio dello studio e precedentemente trattati con agenti antineoplastici (EF34584), un miglioramento significativo dei sintomi è stato osservato più frequentemente nel gruppo trattato con oxaliplatino e 5-FU/FA rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (27,7 % vs 14,6 %, p≤0,0033).

Nei pazienti non precedentemente trattati (EFC2962), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per nessuno degli indicatori di qualità della vita.

Tuttavia, gli indicatori di qualità della vita relativi allo stato generale di salute e alla presenza o assenza di dolore sono risultati complessivamente migliori nel gruppo di controllo e peggiori nel gruppo trattato con oxaliplatino, a causa di nausea e vomito.

Nel trattamento adiuvante durante lo studio di confronto di fase III MOSAIC (EFC3313), 2246 pazienti sono stati randomizzati ai gruppi (899 pazienti con stadio II (Duke’s B2) e 1347 pazienti con stadio III (Duke’s C)) per sottoporsi a resezione completa della neoplasia primaria del cancro colorettale e successivo trattamento con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) oppure con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da recidive a 3 anni (analisi ITT)* per l'intera popolazione di pazienti

Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Criterio log-rank stratificato	P = 0,0008

*La mediana del follow-up successivo al completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni dopo la fine del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nel tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (disease free survival) con la terapia combinata di Oxaliplatino Fares e 5-FU/FA (FOLFOX4), rispetto alla terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per stadio della malattia

Stadio della malattia	Stadio II (B2 secondo la classificazione di Duke)		Stadio III (C secondo la classificazione di Duke)
Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95%)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95%)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Criterio log-rank	P=0,151		P=0,002

*La mediana del follow-up successivo al completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT). Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da ricadute a 3 anni, endpoint primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti è rimasto in vita nel gruppo terapeutico FOLFOX4 rispetto all'83,8% dei pazienti nel gruppo terapeutico LV5FU2. Ciò ha indicato una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto significatività statistica (hazard ratio – 0,90).

I valori numerici erano del 92,2% rispetto al 92,4% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio II (Duke’s B2) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% rispetto al 78,1% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio III (Duke’s C) (hazard ratio – 0,87) per i regimi terapeutici FOLFOX4 e LV5FU2 rispettivamente.

La monoterapia con ossaliplatino è stata valutata nei bambini in 2 studi di Fase I (69 pazienti) e in 2 studi di Fase II (166 pazienti). Un totale di 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) con tumori solidi hanno ricevuto il trattamento. L'efficacia della monoterapia con ossaliplatino nei bambini trattati non è stata dimostrata. L'arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa dell'assenza di risposta terapeutica da parte delle neoplasie.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica dei singoli metaboliti attivi non è stata definita. La farmacocinetica del platino ultrafiltrato, ovvero della miscela di tutte le forme di platino attivo e inattivo non coniugato nel plasma, dopo somministrazione endovenosa di ossaliplatino in dosi di 130 mg/m² ogni 3 settimane per 1–5 cicli e di ossaliplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1–3 cicli è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Riassunto dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato plasmatico dopo somministrazione ripetuta di ossaliplatino in dosi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o in dosi di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Clearance
	mcg/ml	mcg.h/ml	mcg.h/ml	ore	ore	ore	litri	l/h
85 mg/m² (media deviazione standard)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 mg/m² (media deviazione standard)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss e clearance sono stati determinati al ciclo 1.

I valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale.

I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3).

Alla fine dell’infusione di 2 ore, il 15 % della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85 % si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine.

Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina un emivita di queste matrici prossima al ciclo naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. Non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell’ultrafiltrato plasmatico con l’uso di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o di 130 mg/m2 ogni 3 settimane; l’equilibrio farmacocinetico in questa matrice viene raggiunto già durante il primo ciclo di trattamento. I parametri mostrano in generale scarse variazioni tra pazienti diversi e nello stesso paziente.

*L’in vitro biotrasformazione è il risultato di una degradazione non enzimatica e non sono state osservate evidenze di metabolismo dell’anello diamminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450.

L’ossalipplatino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine dell’infusione di 2 ore. In seguito, nel circolo sistemico sono stati rilevati singoli metaboliti citotossici, tra cui derivati monocloro-, dicloro- e diaquo della platina-DACH, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

La platina viene escreta principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Entro il 5° giorno, circa il 54 % della dose totale viene ritrovato nelle urine e meno del 3 % nelle feci.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’impatto dell’insufficienza renale grave sulla clearance della platina non è stato adeguatamente valutato.

L’impatto dell’insufficienza renale sulla distribuzione dell’ossalipplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale. L’ossalipplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 in pazienti del gruppo di controllo con funzione renale normale (CLcr >80 ml/min, N = 12) e in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50–80 ml/min, N = 13) e moderata (CLcr 30–49 ml/min, N = 11), e alla dose di 65 mg/m2 in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min, N = 5). La mediana dell’esposizione al farmaco è stata di 9, 4, 6 e 3 cicli rispettivamente, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti in 11, 13, 10 e 4 pazienti rispettivamente.

È stata osservata un’aumentata AUC della platina nell’ultrafiltrato plasmatico (UFP) e una riduzione della clearance totale e renale (CL) e del Vss con l’aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (IC 90 %) del rapporto medio stimato in base allo stato della funzione renale rispetto alla funzione renale normale per l’AUC è stata di 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispettivamente.

L’eliminazione dell’ossalipplatino è fortemente correlata alla clearance della creatinina. L’indice totale di clearance della platina nell’UFP è stato di 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e il Vss di 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Di conseguenza, la clearance totale della platina nell’UFP dall’organismo è diminuita del 26 % nei pazienti con insufficienza renale lieve, del 57 % in quelli con insufficienza moderata e del 79 % in quelli con insufficienza grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

La clearance renale della platina nell’UFP è diminuita nei pazienti con alterazioni della funzione renale del 30 % nei casi lievi, del 65 % nei casi moderati e dell’84 % nei casi gravi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

È stata osservata un’aumentata emivita beta della platina nell’UFP con l’aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati destano preoccupazione per i pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati nella prescrizione dell’ossalipplatino in pazienti con insufficienza renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con 5-fluorouracile e acido folinico, l'oxaliplatino è raccomandato per:

• terapia adiuvante del carcinoma colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke’s) dopo rimozione completa del tumore primitivo;
• trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità all'oxaliplatino;
• durante l'allattamento;
• con mielosoppressione (neutrofili < 2x10⁹/l e/o piastrine < 100x10⁹/l) prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• con neuropatia sensoriale periferica associata a disturbi funzionali, prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Precauzioni particolari.

Oxaliplatino Fares deve essere utilizzato solo in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato è necessario un attento monitoraggio al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e la dose deve essere aggiustata in base al livello di tossicità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci contenenti platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione, l'amministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento sintomatico. La re-somministrazione di oxaliplatino in questi pazienti è controindicata. Sono stati segnalati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta concluse con esito fatale.

In caso di extravasazione del farmaco, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici. È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica da oxaliplatino, in particolare quando il farmaco viene utilizzato in associazione con medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente a intervalli regolari dopo l'infusione, deve essere effettuato un esame neurologico del paziente.

Nei pazienti in cui si manifesti una disestesia orofaringea acuta durante o entro poche ore dall'infusione di 2 ore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), la somministrazione successiva del farmaco deve essere effettuata non prima di 6 ore. Per prevenire tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e di non ingerire cibi/bevande freschi o freddi per alcune ore dopo l'amministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l'aggiustamento della dose di oxaliplatino deve basarsi sulla durata e sulla gravità di tali sintomi:

• se i sintomi persistono per più di 7 giorni e sono fastidiosi per il paziente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo di trattamento, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto;
• se questi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con oxaliplatino, si può prendere in considerazione la ripresa della terapia.

È necessario informare i pazienti che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere anche dopo l'interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata di grado moderato o una parestesia che può interferire con l'attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la conclusione della terapia adiuvante.

Sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Sono stati riportati casi di sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, nota anche come PRES - sindrome di encefalopatia posteriore reversibile) in pazienti trattati con oxaliplatino in combinazione con chemioterapia. L'RPLS è una rara condizione neurologica reversibile che si sviluppa rapidamente e può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La diagnosi di RPLS viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche. La tossicità gastrointestinale da oxaliplatino, manifestata da nausea e vomito, richiede l'uso di farmaci antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Una grave diarrea e/o vomito possono portare a disidratazione, paralisi intestinale, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazioni della funzione renale, in particolare quando oxaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU.

Sono stati segnalati casi di ischemia intestinale, talvolta con esito fatale, con l'uso di oxaliplatino. In caso di comparsa di ischemia intestinale, è necessario sospendere oxaliplatino e iniziare un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5x109/l o numero di piastrine <50x109/l), l'inizio del ciclo successivo viene rinviato fino al ripristino di valori ematologici accettabili. Un emocromo completo con formula leucocitaria deve essere effettuato prima dell'inizio della terapia con oxaliplatino e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di malattie infettive è elevato. Sono stati osservati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, talvolta con esito fatale, in pazienti trattati con oxaliplatino (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, oxaliplatino deve essere sospeso.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo l'assunzione di oxaliplatino e 5-FU, devono rivolgersi immediatamente al medico per ricevere un trattamento adeguato di questi sintomi.

In caso di comparsa di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la somministrazione successiva del farmaco deve essere rinviata fino a quando i segni di mucosite/stomatite non si riducano a grado I o inferiore e/o fino al ripristino di un numero di neutrofili >1,5x109/l. Quando oxaliplatino viene combinato con 5-FU (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-FU, di solito è raccomandato un aggiustamento della sua dose.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (numero di neutrofili <1x109/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea senza infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con numero assoluto di neutrofili <1,0 x 109/l), aumento isolato della temperatura corporea >38,3 °C o aumento persistente della temperatura corporea >38 °C per più di 1 ora, trombocitopenia di grado 3-4 (numero di piastrine <50x109/l), oltre alla riduzione della dose di 5-FU, è necessario ridurre anche la dose di oxaliplatino del 25%.

Manifestazioni polmonari. In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia sconosciuta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto fino a esclusione di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare mediante ulteriori esami polmonari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematici. Il sindrome emolitico-uremico (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). Oxaliplatino deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni che possono indicare anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell'emoglobina in presenza di trombocitopenia o aumento di bilirubina, creatinina, urea ematica o LDH. L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo la sospensione del farmaco e può richiedere dialisi.

Sono stati osservati casi di coagulazione intravasale disseminata (CID), talvolta con esito fatale, in seguito al trattamento con oxaliplatino. In caso di comparsa di CID, è necessario sospendere oxaliplatino e iniziare un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con condizioni predisponenti alla CID, come infezioni o sepsi.

Prolungamento dell'intervallo QT. Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), che può avere esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario un accurato monitoraggio periodico dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o predisposizione a tale prolungamento, nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

Rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, talvolta con esito fatale, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento dell'urina, oxaliplatino deve essere sospeso. In caso di conferma diagnostica di rabdomiolisi, deve essere istituito un trattamento appropriato. È indicato un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci associati a rischio di rabdomiolisi (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale/sanguinamenti e perforazioni delle ulcere del tratto gastrointestinale. Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze potenzialmente gravi, come sanguinamenti e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcere del tratto gastrointestinale, è necessario sospendere oxaliplatino e iniziare un trattamento appropriato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni epatiche. In caso di alterazioni della funzione epatica riscontrate negli esami o di ipertensione portale non dovuta a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Gravidanza. Per quanto riguarda l'uso in gravidanza, vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento».

Fertilità. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici di oxaliplatino. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante tutto il periodo di assunzione di oxaliplatino e per 6 mesi dopo la sospensione della terapia, e di consultare il medico sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché oxaliplatino può causare sterilità irreversibile. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento e utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altri avvertenze. L'amministrazione intraperitoneale di oxaliplatino (che non è una via di somministrazione raccomandata dal foglio illustrativo del farmaco) può causare emorragia peritoneale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose di oxaliplatino 85 mg/m2 immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna variazione dell'effetto farmacologico del 5-fluorouracile.

Negli studi in vitro non è stato osservato alcun significativo spostamento della legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche da parte di farmaci come eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

È necessario prestare cautela e monitorare attentamente l'intervallo QT quando oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). Si raccomanda cautela anche quando oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci associati al rischio di rabdomiolisi (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche di impiego.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di ossaliplatino nel trattamento di donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva.

Pertanto, l’ossaliplatino non è raccomandato per le donne in gravidanza e per quelle in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo.

La somministrazione di ossaliplatino a una donna in gravidanza può essere considerata solo dopo un’adeguata informazione della paziente sui rischi per il feto e dopo aver ottenuto il suo consenso.

Durante il trattamento, i pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. Tale metodo deve essere mantenuto anche dopo la fine del trattamento: nelle donne per almeno 4 mesi e negli uomini per almeno 6 mesi.

Fertilità. L’ossaliplatino può influire negativamente sulla fertilità. A causa dell’effetto genotossico potenziale dell’ossaliplatino, si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per un periodo di 4 mesi nelle donne e di 6 mesi negli uomini dopo la conclusione del trattamento.

Allattamento. L’escrezione dell’ossaliplatino nel latte materno non è stata studiata. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con ossaliplatino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

L’effetto dell’ossaliplatino sulla capacità di guidare non è stato studiato. Tuttavia, poiché l’assunzione di ossaliplatino può aumentare il rischio di capogiri, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che possono influire sull’andatura e sull’equilibrio, il trattamento potrebbe avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare.

Disturbi visivi, inclusa la perdita temporanea della vista (che si risolve dopo l’interruzione della terapia), possono influire sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti della possibile influenza di tali effetti sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti.

La dose raccomandata di ossalipplatino per la terapia adiuvante è di 85 mg/m², somministrata per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di ossalipplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane fino all'arresto della progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere adattata in base alla tollerabilità individuale del medicinale (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

L'ossalipplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima della somministrazione di 5-FU.

L'ossalipplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione più alta utilizzata nella pratica clinica, alla dose di ossalipplatino di 85 mg/m².

L'ossalipplatino viene generalmente somministrato in combinazione con infusione continua di 5-FU.

Per lo schema terapeutico ripetuto ogni due settimane, si raccomanda di combinare la somministrazione in bolo e l'infusione continua di 5-FU.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. L'ossalipplatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, la dose raccomandata di ossalipplatino è di 85 mg/m² (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» e «Precauzioni particolari»).

Insufficienza epatica. Durante uno studio di fase I condotto su pazienti con insufficienza epatica di grado variabile, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate al progredire della malattia e ai disturbi preesistenti della funzionalità epatica.

Negli studi clinici non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’ossalipplatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-FU nei pazienti di età superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una correzione specifica della dose nei pazienti anziani.

Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso dell’ossalipplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossalipplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione.

Prima della somministrazione, l’ossalipplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato – soluzione glucosata al 5%.

L’ossalipplatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede iperidratazione.

L’ossalipplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, viene somministrato in una vena centrale o periferica nell’arco di 2–6 ore.

L’infusione di ossalipplatino deve sempre essere effettuata prima dell’infusione di 5-FU.

In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Istruzioni per l’uso e lo smaltimento. Nella preparazione delle soluzioni di ossalipplatino devono essere osservate le precauzioni appropriate, come per qualsiasi altra sostanza potenzialmente tossica.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e del suo ambiente.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, familiarizzato con le particolarità dell’uso di questi medicinali, e in condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente e, soprattutto, del personale che manipola tali medicinali. È necessaria la disponibilità di un’area appositamente designata per le operazioni di preparazione. Nell’area designata è vietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale, camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria in caso di contatto con le feci e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite di evitare il lavoro con sostanze citotossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori solidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedere «Smaltimento»).

In caso di contatto del concentrato di ossalipplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la pelle, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

In caso di contatto con le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

Precauzioni speciali per la somministrazione.

• Non somministrare mai il medicinale in forma non diluita.
• Utilizzare esclusivamente il solvente raccomandato.

Istruzioni per l’uso con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio).

L’infusione endovenosa di ossalipplatino 85 mg/m² in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% viene effettuata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%. L’infusione dura da 2 a 6 ore ed è effettuata tramite un sistema di infusione a Y con ramificazione immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nello stesso sacchetto per infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% e mai con soluzioni alcaline o cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile.

L’ossalipplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima della somministrazione di 5-FU.

Dopo la somministrazione di ossalipplatino, il sistema di infusione deve essere sciacquato prima di iniziare la somministrazione di 5-FU.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con ossalipplatino, consultare il foglio illustrativo del produttore del medicinale corrispondente.

Prima dell’uso, eseguire un controllo visivo del concentrato per soluzione per infusione. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di particelle.

Il medicinale contenuto nel flaconcino è destinato a un solo uso. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell’infusione. Prelevare dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato per soluzione e diluire in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossalipplatino compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell’ossalipplatino è stata dimostrata a concentrazioni comprese tra 0,2 e 2 mg/ml.

Somministrare per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 24 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente.

Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità del rispetto delle condizioni e del tempo di conservazione ricade esclusivamente sul professionista che utilizza la soluzione. Il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, se la diluizione è stata effettuata in condizioni asettiche e in condizioni controllate e standardizzate.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Prima dell’uso, eseguire un controllo visivo della soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di particelle.

Non utilizzare mai soluzioni contenenti cloruri o soluzione di cloruro di sodio per la diluizione.

La compatibilità della soluzione di ossalipplatino per infusione è stata testata con sistemi di somministrazione standard in PVC.

Infusione. La somministrazione di ossalipplatino non richiede preidratazione. L’ossalipplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2–6 ore. Quando ossalipplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU, l’infusione di ossalipplatino deve precedere la somministrazione di 5-FU.

Smaltimento. Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione di ossalipplatino devono essere eliminati secondo la procedura standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, tenendo conto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti tossici.

Bambini.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di ossalipplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossalipplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per ossalipplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’intensificazione degli effetti indesiderati. È necessario effettuare un controllo ematologico e un trattamento sintomatico degli altri segni di intossicazione.

Effetti indesiderati

Durante la terapia combinata con oxaliplatino e 5-FU/LV, gli effetti indesiderati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), i disturbi ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e i disturbi neurologici (neuropatia periferica sensoriale acuta e dipendente dalla dose) sono stati i più frequentemente osservati. Questi effetti indesiderati si sono generalmente manifestati con maggiore frequenza e gravità con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/LV rispetto alla terapia con 5-FU/LV da solo.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono stati osservati durante studi clinici e segnalati in seguito all'immissione in commercio.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 è stata determinata secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non frequente (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Classi di sistemi e organi	Reazioni avverse per frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Esami di laboratorio	aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello di bilirubina nel sangue, aumento del livello di LDH nel sangue, aumento di peso corporeo (terapia adiuvante)	aumento del livello di creatinina, perdita di peso corporeo (trattamento del cancro metastatico)
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure		Caduta
Sistema emolinfopoietico*	anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia	neutropenia febbrile		trombocitopenia immunologica allergica, anemia emolitica
Sistema nervoso*	neuropatia sensoriale periferica, disturbi sensoriali, alterazioni del gusto, cefalea	capogiri, neurite motoria, meningismo		disartria, sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»)
Organi della vista		congiuntivite, disturbi visivi		riduzione temporanea dell'acuità visiva, disturbi del campo visivo, neurite ottica; perdita temporanea della vista, che scompare alla sospensione della terapia
Organi dell'udito			ototossicità	sordità
Apparato respiratorio, torace e mediastino	dyspnea, tosse, epistassi	eruttazione, embolia polmonare		malattie interstiziali polmonari acute, talvolta letali; fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	nausea, diarrea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, costipazione	dispepsia, reflusso gastroesofageo, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale	paralisi intestinale, ostruzione intestinale	colite, compresa diarrea causata da Clostridium difficile , diarrea, pancreatite
Patologie renali e del sistema urinario		ematuria, disuria, disturbi della frequenza della minzione
Pelle e tessuto sottocutaneo	disturbi della pelle, alopecia	desquamazione della pelle (ad esempio, sindrome mano-piede), eruzioni eritematose, eruzioni cutanee, iperidrosi, disturbi ungueali
Apparato muscoloscheletrico	dolore alla schiena	artralgia, dolore osseo
Metabolismo e nutrizione	anoressia, iperglicemia, ipokaliemia, ipernatriemia	disidratazione, ipocalcemia	acidosi metabolica
Infezioni e infestazioni*	infezioni	rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sepsi neutropenica	sepsi+
Patologie vascolari		sanguinamento, iperemia, tromboflebite venosa profonda, ipertensione arteriosa, tromboembolia
Condizioni generali e sede di somministrazione	affaticamento, febbre+++, astenia, dolore, reazione nel sito di iniezione++++
Sistema immunitario*	allergia/reazione allergica++
Disturbi psichiatrici		depressione, insonnia	irrequietezza

* Vedere informazioni dettagliate nella sezione riportata più avanti.

** Vedere la sezione «Misure precauzionali particolari».

• Setticemia neutropenica spesso osservata, talvolta con esito fatale.

++ Allergia/reazione allergica molto comune, che si verificano prevalentemente durante l'infusione e talvolta concluse con esito fatale. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, compresi broncospasmo, edema angioneurotico, ipotensione arteriosa, sensazione di dolore al torace e shock anafilattico, oppure reazioni anafilattoidi. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano alcune ore o addirittura giorni dopo l'infusione.

+++ Aumento molto comune della temperatura corporea e brividi (tremori), di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o possibilmente di origine immunologica.

++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'extravasazione può altresì causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicazioni, inclusa la necrosi, specialmente in caso di somministrazione endovenosa periferica di oxaliplatino (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Tabella 8

Frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Raramente (>1/10 000, <1/1000): coagulazione intravascolare disseminata (sindrome CID), anche con esito fatale (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): sindrome emolitica uremica; pancitopenia autoimmune; pancitopenia; leucemia secondaria.

Malattie infettive e parassitarie.

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado

Tabella 9

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi Tutti i gradi	Terapia adiuvante Tutti i gradi
Setticemia (inclusa setticemia da neutropenia)	1,5	1,7

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): shock settico, anche con esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario.

Tabella 10

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del sistema nervoso. La tossicità neurologica dell’oxaliplatino è dose-dipendente. Si manifesta principalmente con neuropatie periferiche sensoriali caratterizzate da disestesia e/o parestesia agli arti, con o senza crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di tali sintomi, la cui regressione avviene generalmente tra un ciclo di trattamento e l’altro, aumenta con l’aumentare del numero di cicli terapeutici.

A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»), può essere necessaria una riduzione della dose o addirittura l’interruzione del trattamento. Un’alterazione funzionale come difficoltà nell’esecuzione di movimenti precisi può essere una conseguenza di un danno sensoriale. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è di circa il 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva una risoluzione positiva della sintomatologia neurologica o una scomparsa completa dei sintomi al termine del trattamento.

Sei mesi dopo la sospensione della terapia adiuvante nel cancro colorettale, l’87% dei pazienti non presentava sintomi o manifestava sintomi lievi. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%) oppure parestesia che può interferire con l’attività funzionale (0,5%).

Sono state riportate alterazioni neurosensoriali acute. Questi sintomi insorgono entro poche ore dall’infusione del farmaco e spesso si verificano in seguito all’esposizione al freddo. Si caratterizzano per parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringolaringea, la cui frequenza stimata è tra l’1 e il 2%, si manifesta con una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/senso di soffocamento senza segni oggettivi di distress respiratorio (senza cianosi o ipossia); oppure laringospasmo, o broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante).

Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, tali sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Un prolungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi contribuisce a ridurre la frequenza di questo sindromo (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Altri sintomi osservati includono: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, perdita dell’equilibrio, sensazione di costrizione alla gola o al torace, depressione, disagio e dolore. Inoltre, possono verificarsi contemporaneamente o separatamente coinvolgimenti dei nervi cranici con manifestazioni come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo.

Altri sintomi neurologici come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte sono stati osservati durante il trattamento con oxaliplatino. Sono stati riportati anche casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche, cadute.

Disturbi del cuore. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): allungamento dell’intervallo QT, che può portare all’insorgenza di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»), sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in associazione a 5-FU o bevacizumab.

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): laringospasmo; polmonite e broncopolmonite, anche con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali.

Tabella 11

Frequenza di sviluppo delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

È indicato il trattamento o la somministrazione profilattica di potenti agenti antiemetici.

Diare grave/vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): ischemia intestinale, inclusi casi con esito fatale (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"), esofagite.

Ulcerazioni e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Disturbi epatobiliari. Molto raramente (≤1/10 000): sindrome di ostruzione dei sinusoidi epatici, nota anche come sindrome epatica da occlusione venosa, o alterazioni patologiche associate, che comprendono peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): rabdomiolisi, inclusi casi con esito fatale (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Disturbi renali e del sistema urinario. Molto raramente (≤1/10 000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota): vasculite leucocitoclastica.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Non mescolare mai il medicinale diluito con altri farmaci nello stesso flacone o nel sistema per infusione, se non specificato nel foglio illustrativo per l’uso medico.

Non somministrare contemporaneamente con farmaci o soluzioni alcaline (in particolare con 5-fluorouracile, soluzioni alcaline, trometamolo e farmaci contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti).

Le soluzioni alcaline e i farmaci influenzano negativamente la stabilità dell’oxaliplatino.

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruro (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non mescolare con altri farmaci nello stesso flacone per infusione o nel sistema per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare preparati iniettabili contenenti alluminio.

Confezione.

10 ml, 20 ml o 40 ml di concentrato in flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Uso esclusivo in ambito ospedaliero da parte di specialisti oncologi.

Produttore.

Timoorgan Pharma GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Schiffgraben 23, Goslar, Bassa Sassonia, 38690, Germania.