Oksalipłatyna Fares

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Oksalipłatyna Fares (Oxaliplatin PhaRes)

Skład:

substancja czynna: oksalipłatyna;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 5 mg oksalipłatyny;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Oksalipłatyna.

Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Oksalipłatyna to lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz szczawianem.

Oksalipłatyna jest jedynym enancjomerem (cis-[(1R,2R)-1,2-cykloheksanodiamino-N,N'] szczawianu (2-)-O,O') platyny.

Oksalipłatyna wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro oraz aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach nowotworów, w tym w modelach ludzkiego raka jelita grubego. Oksalipłatyna wykazuje również aktywność in vitro oraz in vivo wobec różnych linii komórkowych opornych na cisplatynę.

W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie synergistyczne in vitro oraz in vivo.

Badania mechanizmu działania, choć jeszcze niedostatecznie poznane, wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksalipłatyny wiążą się z DNA poprzez tworzenie wiązań mostkowych wewnętrznić i międzyniciowych. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do efektów cytotoksycznych i przeciwnowotworowych.

Skuteczność oksalipłatyny (85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego została wykazana w trzech badaniach klinicznych:

• w ramach badania EFCT2962 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) terapii pierwszego wyboru, w którym 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: otrzymujących wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 210) oraz otrzymujących kombinację oksalipłatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 210);
• w ramach badania EFCT4584 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) z udziałem 821 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w postaci irynotekanu (CPT-11) i 5-FU/KF i byli oporni na to leczenie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N = 275), wyłącznie oksalipłatyna (N = 275) oraz kombinacja oksalipłatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 271);
• w ramach badania EFCT2964 przeprowadzono badanie (faza II) bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe wyłącznie 5-FU/KF i byli oporni na to leczenie, którym podawano terapię w postaci kombinacji oksalipłatyny i 5-FU/KF (FOLFOX4, N = 57).

Dwa randomizowane badania kliniczne, EFCT2962 z udziałem chorych leczonych w pierwszej linii terapii oraz EFCT4584 z udziałem pacjentów po wcześniejszym leczeniu, wykazały istotnie wyższy odsetek odpowiedzi terapeutycznej oraz wydłużenie przeżycia wolnego od progresji (PFS – progression free survival) / czasu do progresji (TTP – time to progression) w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

W trakcie badania EFCT4584, w którym udział brały pacjentki po wcześniejszym leczeniu i oporne na nie, różnica w średnim ogólnym przeżyciu (OS – overall survival) pomiędzy kombinacją oksalipłatyny i 5-FU/KF a pozostałymi grupami nie osiągnęła istotności statystycznej.

Tabela 1

Częstość występowania odpowiedzi terapeutycznej przy zastosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA – nie stosuje się.

Tabela 2

Mediana przeżycia bez postępowania choroby (PFS) / mediana czasu do progresji (TTP): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA – nie stosuje się.

Tabela 3

Mediana przeżycia ogólnego (ZG): porównanie schematu FOLFOX4 ze schematem LV5FU2

* NA – nie stosuje się.

Wśród pacjentów, którzy mieli objawy choroby na początku badania i którzy wcześniej otrzymywali leki przeciwnowotworowe (EF34584), istotnie pozytywna dynamika objawów była obserwowana częściej w grupie otrzymującej oksalipłatynę z 5-FU/CF niż w grupie otrzymującej leczenie tylko 5-FU/CF (27,7 % w porównaniu do 14,6 %, p≤0,0033).

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (EFC2962), nie zaobserwowano istotnych różnic statystycznie między dwiema grupami pod względem żadnego z parametrów jakości życia.

Jednak parametry jakości życia określające ogólny stan zdrowia oraz obecność lub brak bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej i gorsze w grupie pacjentów otrzymujących oksalipłatynę, z powodu nudności i wymiotów.

W przypadku przepisywania terapii adiuwantnej w trakcie badania porównawczego III fazy MOSAIC (EFC3313), 2246 pacjentów zostało zrandomizowanych do grup (899 pacjentów ze stadiem II choroby (Duke’s B2) oraz 1347 pacjentów ze stadiem III choroby (Duke’s C)) w celu wykonania pełnej resekcji pierwotnego guza nowotworowego złośliwego dróg pokarmowych oraz kolejnej terapii 5-FU/CF (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) lub leczenia kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/CF (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabela 4

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* dla całej populacji pacjentów

*Mediana dalszej obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Badanie wykazało ogólną istotną przewagę 3-letniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby (disease free survival) w przypadku terapii skojarzonej oksalipłatyną i 5-FU/LF (FOLFOX4) w porównaniu z terapią 5-FU/LF (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: 3-letnie przeżycie wolne od nawrotu choroby (analiza ITT)* w zależności od stadium choroby

*Mediana dalszej obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia terapii).

Ogólne przeżycie (analiza ITT). W chwili przeprowadzenia analizy 3-letniego przeżycia bez nawrotu choroby, która była pierwotnym punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie terapeutycznej FOLFOX4 w porównaniu z 83,8% pacjentów w grupie terapeutycznej LV5FU2. Oznaczało to ogólne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 10% na korzyść FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek ryzyka – 0,90).

Wartości liczbowe wynosiły odpowiednio 92,2% w porównaniu z 92,4% w podgrupie pacjentów z chorobą w II stadium (Duke’s B2) (stosunek ryzyka = 1,01) oraz 80,4% w porównaniu z 78,1% w podgrupie pacjentów z chorobą w III stadium (Duke’s C) (stosunek ryzyka – 0,87) dla schematów leczenia FOLFOX4 i LV5FU2.

Monoterapię oksalipłatyną oceniano u dzieci w ramach dwóch badań fazy I (69 pacjentów) oraz dwóch badań fazy II (166 pacjentów). Leczenie otrzymało łącznie 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z nowotworami litymi. Skuteczność monoterapii oksalipłatyną u leczonych dzieci nie została ustalona. Rekrutację do obu badań fazy II przerwano z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej ze strony guzów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka poszczególnych aktywnych metabolitów nie została określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, tj. mieszaniny wszystkich form niekonjuguowanej aktywnej i nieaktywnej platyny w osoczu krwi, po 2-godzinnym wlewie oksalipłatyny w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podawaniu oksalipłatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0-48 i Cmax określono w 3 cyklu (85 mg/m2) lub w 5 cyklu (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss i klirensu określono w 1 cyklu.

Wartości Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL wyznaczono metodą analizy niekompartmentalnej.

t1/2α, t1/2β i t1/2Y określono metodą analizy compartmentalnej (łącznie cykle 1–3).

Na końcu 2-godzinnej infuzji 15 % podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, a pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub wydala z moczem.

Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza prowadzi do tego, że okres półtrwania tych macierzy jest zbliżony do naturalnego cyklu życia erytrocytów i albumin surowicy. Nie obserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza krwi przy stosowaniu zarówno 85 mg/m2 co 2 tygodnie, jak i 130 mg/m2 co 3 tygodnie; stan równowagi osiągany był w tej macierzy już w pierwszym cyklu leczenia. Wartości u różnych pacjentów oraz u tego samego pacjenta ogólnie różnią się nieznacznie.

Biologiczna transformacja in vitro jest wynikiem degradacji nieenzymatycznej i nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) za pomocą cytochromu P450.

Oksalipłatyna podlega znacznej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnej infuzji. Później w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze metabolity cytotoksyczne, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diakwa DACH-platyny, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5 dnia około 54 % całkowitej dawki wydala się z moczem, a mniej niż 3 % – z kałem.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/godz do 9,95 ± 1,91 l/godz, wraz ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości rozprowadzenia z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie został wystarczająco oceniony.

Wpływ niewydolności nerek na rozkład oksalipłatyny badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek. Oksalipłatynę podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z grupy kontrolnej o prawidłowej funkcji nerek (CLcr >80 ml/min, N = 12) oraz pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego (CLcr 50–80 ml/min, N = 13) i umiarkowanego (CLcr 30–49 ml/min, N = 11) stopnia, a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min, N = 5). Mediana ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano u odpowiednio 11, 13, 10 i 4 pacjentów.

Obserwowano wzrost wartości AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO) oraz zmniejszenie się całkowitego i nerkowego klirensu (CL) i Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek: punktowa ocena (90 % CI) obliczonego średniego współczynnika w zależności od stanu funkcji nerek w porównaniu do prawidłowej funkcji nerek dla AUC wynosiła 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia odpowiednio.

Wydalanie oksalipłatyny istotnie koreluje z klirensiem kreatyniny. Całkowity klirens platyny w UFO wynosił 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a Vss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia. W ten sposób całkowity klirens platyny z organizmu w UFO zmniejszył się o 26 % przy lekkim, o 57 % przy umiarkowanym i o 79 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o 30 % przy lekkim, o 65 % przy umiarkowanym i o 84 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Obserwowano wydłużenie się fazy beta półokresu eliminacji platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, głównie w grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, dane te budzą zaniepokojenie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy je koniecznie wziąć pod uwagę przy przepisywaniu oksalipłatyny pacjentom z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Specjalne środki ostrożności” oraz „Sposób i dawka stosowania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym oksalipłatyna jest zalecana do:

• terapii uzupełniającej raka jelita grubego w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Duke’a) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• leczenia przerzutowego raka jelita grubego.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z podwyższoną wrażliwością na oksalipłatynę;
• w okresie karmienia piersią;
• z mielosupresją (liczba neutrofili < 2x10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 100x10⁹/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z obwodową neuropatią czuciową towarzyszącą zaburzeniom funkcjonalnym przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Środki ostrożności.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych i dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie pacjentów z wywiadem alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas infuzji należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podawanie oksalipłatyny tym pacjentom jest przeciwwskazane. Opisywano przypadki reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiercią.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne. Należy dokładnie monitorować objawy toksyczności neurologicznej oksalipłatyny, szczególnie przy stosowaniu w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną toksycznością neurologiczną. Przed rozpoczęciem każdej dawki, a następnie okresowo po podaniu, należy przeprowadzić badanie neurologiczne chorego.

U pacjentów, u których podczas lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnej infuzji rozwija się ostra dyszestezja gardła i krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”), kolejne podanie leku należy odroczyć do co najmniej 6 godzin. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dyszestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/zimnej żywności i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dyszestezje), dostosowanie dawki oksalipłatyny powinno opierać się na trwaniu i nasileniu tych objawów:

• jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 7 dni i niepokoją pacjenta, następną dawkę oksalipłatyny należy zmniejszyć o 25%;
• jeśli parestezje bez zaburzeń funkcji utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksalipłatyny należy zmniejszyć o 25%;
• jeśli parestezje z zaburzeniami funkcji utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksalipłatyną należy przerwać;
• jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksalipłatyną, można rozważyć wznowienie terapii.

Należy poinformować pacjentów, że objawy sensorycznej neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowana lokalizowana parestezja lub parestezja mogąca zakłócać czynność funkcjonalną może występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adjuwantowej.

Zespół odwracalnej późnej leukoencefalopatii (RPLS). Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej późnej leukoencefalopatii (RPLS, znanej również jako PRES – zespół odwracalnej późnej encefalopatii) u pacjentów otrzymujących oksalipłatynę w ramach skojarzonej chemioterapii. RPLS to rzadkie, odwracalne schorzenie neurologiczne rozwijające się szybko, które może przebiegać z drgawkami, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS potwierdza się metodami wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonans magnetyczny).

Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie oraz zmiany hematologiczne. Toksyczność przewodu pokarmowego oksalipłatyny, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężka biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy skojarzonym stosowaniu oksalipłatyny z 5-FU.

Podczas stosowania oksalipłatyny zgłaszano przypadki niedokrwienia jelit, w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelit należy odstawić oksalipłatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5x10⁹/l lub liczba płytek krwi <50x10⁹/l) rozpoczęcie następnego cyklu należy odłożyć do osiągnięcia dopuszczalnych poziomów hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksalipłatyną oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty morfologiczny opis krwi z rozmazem. Efekty mielosupresyjne leku mogą być addytywne wobec efektów współstosowanych leków chemioterapeutycznych. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko infekcji. U pacjentów otrzymujących oksalipłatynę obserwowano przypadki sepsy, sepsy neutropenijnej i szoku septycznego, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksalipłatynę.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mukozytu/stomatytu oraz neutropenii po podaniu oksalipłatyny i 5-FU należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku rozwoju mukozytu/stomatytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, następne podanie leku należy odłożyć, aż objawy mukozytu/stomatytu ustąpną i osiągną stopień I lub niższy oraz/lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5x10⁹/l. Jeśli oksalipłatyna jest stosowana w połączeniu z 5-FU (z kwasem folinowym lub bez), ze względu na toksyczność 5-FU zwykle zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia 4 (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia 3–4 (liczba neutrofili <1x10⁹/l), febrylnej neutropenii (podwyższenie temperatury ciała bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanej infekcji przy liczbie absolutnej neutrofili <1,0 x 10⁹/l), pojedynczego wzrostu temperatury ciała >38,3 °C lub trwałego wzrostu temperatury ciała >38 °C przez ponad 1 godzinę, trombocytopenii stopnia 3–4 (liczba płytek krwi <50x10⁹/l), oprócz zmniejszenia dawki 5-FU należy również zmniejszyć dawkę oksalipłatyny o 25%.

Objawy ze strony płuc. W przypadku wystąpienia objawów oddechowych niejasnej etiologii, takich jak suchy kaszel, duszność, chrzęsty lub infiltraty płucne w prześwietleniu, należy przerwać leczenie oksalipłatyną do czasu wykluczenia zapalenia wątrobowego lub włóknienia płuc poprzez dodatkowe badania płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony krwi. Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest ciężkim, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieustalona). Oksalipłatynę należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny w połączeniu z trombocytopenią lub podwyższenie poziomu bilirubiny, kreatyniny, mocznika we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać dializy.

W związku ze stosowaniem oksalipłatyny obserwowano przypadki rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości krwi (DIC), w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia syndromu DIC należy odstawić oksalipłatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z chorobami związanymi z rozwojem syndromu DIC, takimi jak infekcje, sepsa, należy prowadzić szczególnie dokładne monitorowanie.

Wydłużenie odcinka QT. Wydłużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym polimorficznej tachykardii komorowej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wymagane jest dokładne, okresowe monitorowanie odcinka QT przed i po podaniu oksalipłatyny. Szczególna kontrola jest wskazana u pacjentów z wywiadem wydłużenia odcinka QT lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki o znanym potencjale wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Rhabdomioliza. U pacjentów otrzymujących oksalipłatynę odnotowano przypadki rhabdomiolizy, w tym śmiertelne. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksalipłatynę. Po potwierdzeniu rozpoznania rhabdomiolizy należy rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z lekami związanymi z występowaniem rhabdomiolizy, wskazane jest szczególnie dokładne monitorowanie pacjenta (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulceroza przewodu pokarmowego/krwawienia oraz perforacje przewodu pokarmowego. Leczenie oksalipłatyną może prowadzić do powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg. W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego należy odstawić oksalipłatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy ze strony wątroby. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach laboratoryjnych lub nadciśnienia wrotnego niezwiązanego z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Ciąża. W sprawie stosowania u kobiet w ciąży patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Niepłodność. Podczas badań przedklinicznych stwierdzono działanie genotoksyczne oksalipłatyny. Mężczyźni powinni stosować wiarygodne środki antykoncepcyjne przez cały okres przyjmowania oksalipłatyny i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ oksalipłatyna może spowodować nieodwracalne bezpłodnie. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku i stosować wiarygodne środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia. Podczas podania oksalipłatyny drogą dootrzewnową (która nie jest drogą podania zalecaną w instrukcji stosowania leku) może dojść do krwawienia dootrzewnowego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

U chorych, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksalipłatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksalipłatyny związanej z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel oraz walepronian sodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z innymi lekami o znanym potencjale wydłużania odcinka QT należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować odcinek QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatyny z innymi lekami, które mogą być związane z wystąpieniem rhabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksalipłatyny w leczeniu kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną.

W związku z tym oksalipłatyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji.

Decyzja o stosowaniu oksalipłatyny u kobiety w ciąży może być rozważana wyłącznie po dokładnym poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i uzyskaniu jej zgody.

Podczas stosowania leku pacjenci powinni używać odpowiednich środków antykoncepcyjnych. Należy kontynuować ich stosowanie po zakończeniu leczenia: u kobiet – przez 4 miesiące, u mężczyzn – przez 6 miesięcy.

Fertylność. Oksalipłatyna może negatywnie wpływać na płodność. Ze względu na potencjalny efekt genotoksyczny oksalipłatyny należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia tym lekiem oraz przez 4 miesiące u kobiet i 6 miesięcy u mężczyzn po zakończeniu tego leczenia.

Karmienie piersią. Przejście oksalipłatyny do mleka matki nie zostało zbadane. W czasie leczenia oksalipłatyną karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia samochodu. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksalipłatyny zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów oraz innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów.

Na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami mogą wpływać zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (ustępuje po zakończeniu terapii). W związku z tym pacjentów należy uprzedzić o możliwym wpływie tych objawów na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych.

Zalecana dawka oksalipłatyny w leczeniu adiuwantnym wynosi 85 mg/m2, podawana dożylnie, powtarzana co dwa tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksalipłatyny w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego wynosi 85 mg/m2, podawana dożylnie, powtarzana co dwa tygodnie aż do ustania progresji choroby lub pojawienia się objawów nietolerancji.

Dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji leku (patrz rozdział „Środki ostrożności”).

Oksalipłatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropirymidyny, np. przed podaniem 5-FU.

Oksalipłatynę podaje się w postaci 2–6-godzinnej infuzji dożylnej, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia od 0,2 do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksalipłatyny 85 mg/m2.

Oksalipłatynę podaje się zazwyczaj w połączeniu z ciągłą infuzją 5-FU.

W schemacie leczenia powtarzanym co dwa tygodnie zaleca się połączenie bolusowego podania i ciągłej infuzji 5-FU.

Grupy pacjentów szczególne.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksalipłatyny nie wolno stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz rozdziały „Właściwości farmakodynamiczne” i „Przeciwwskazania”).

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka oksalipłatyny wynosi 85 mg/m2 (patrz rozdziały „Właściwości farmakodynamiczne” i „Środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. W trakcie badania fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia częstość i nasilenie zaburzeń hepatobilarnych były związane z postępem choroby i istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono specjalnej korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano zwiększenia toksyczności oksalipłatyny stosowanej jako monoterapia lub w połączeniu z 5-FU u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksalipłatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami stałymi nie została ustalona (patrz rozdział „Właściwości farmakodynamiczne”).

Sposób stosowania.

Przed podaniem oksalipłatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie zalecany rozpuszczalnik – 5 % roztwór glukozy.

Oksalipłatynę stosuje się w postaci infuzji dożylnej. Stosowanie leku nie wymaga hiperhydratacji.

Oksalipłatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, podaje się do żyły obwodowej lub centralnej przez 2–6 godzin.

Infuzja oksalipłatyny powinna zawsze poprzedzać infuzję 5-FU.

W przypadku powstania zasinienia w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Instrukcje dotyczące stosowania i utylizacji. Przy przygotowywaniu roztworów oksalipłatyny należy zachować środki ostrożności, tak jak przy pracy z innymi substancjami potencjalnie toksycznymi.

Obieg z tą substancją cytotoksyczną wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności, aby zagwarantować ochronę pracownika i jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań substancji cytotoksycznych powinno być wykonywane przez doświadczony personel, obeznany z zasadami stosowania tych leków, w warunkach gwarantujących ochronę środowiska i przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Konieczna jest obecność specjalnie wydzielonego stanowiska do wykonywania czynności przygotowawczych. W wydzielonej strefie zabronione jest palenie, jedzenie i picie.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie materiały do pracy z lekiem: fartuchy medyczne z długimi rękawami, maseczki ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne wyłożenie stanowiska pracy, pojemniki i worki na odpady.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy kontakcie z kałem i wymiocinami chorego.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Z uszkodzoną opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować ją jako skażone odpady. Skążone odpady należy spalać w odpornych, szczelnych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz „Utylizacja”).

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny, roztworu rekonstytuowanego lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny, roztworu rekonstytuowanego lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

Specjalne środki ostrożności dotyczące podania.

• Nigdy nie stosować leku w nierozcieńczonej postaci.
• Stosować wyłącznie zalecany rozpuszczalnik.

Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym (dinatrium folinianem lub wapniem folinianem).

Infuzja dożylna oksalipłatyny 85 mg/m2 w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy odbywa się w tym samym czasie co infuzja dożylna kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy. Trwa ona od 2 do 6 godzin i prowadzona jest za pomocą dwururkowego systemu infuzyjnego z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do wstrzykiwań. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie stosować do tego celu roztworów alkalicznych ani chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorki.

Instrukcja dotycząca stosowania z 5-fluorouracylem.

Oksalipłatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropirymidyny, np. przed podaniem 5-FU.

Po podaniu oksalipłatyny należy przepłukać system infuzyjny i dopiero po tym podawać 5-FU.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące leków, które można łączyć z oksalipłatyną, należy skontaktować się z charakterystyką produktu leczniczego odpowiedniego producenta.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór, bez cząstek.

Lek z fiolki przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane roztwory należy zniszczyć.

Rozcieńczenie przed infuzją. Z fiolki pobiera się niezbędną ilość koncentratu do sporządzenia roztworu i rozcieńcza w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksalipłatyny od 0,2 do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyczna i chemiczna oksalipłatyny została wykazana przy stężeniu od 0,2 do 2 mg/ml.

Podaje się w postaci infuzji dożylnej.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu zachowuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub przez 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór należy zastosować natychmiast.

Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i okresu przechowywania ponosi wyłącznie personel stosujący roztwór. Okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Infuzyjny roztwór należy zastosować natychmiast. Przed zastosowaniem roztwór należy poddać wizualnej kontroli. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Nigdy nie stosować roztworów zawierających chlorki ani roztworu chlorku sodu do rozcieńczania.

Zgodność roztworu oksalipłatyny do infuzji została przetestowana ze standardowymi systemami PVC do podania.

Infuzja. Stosowanie oksalipłatyny nie wymaga prehydratacji. Oksalipłatynę, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej przez 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksalipłatyny w połączeniu z 5-FU infuzja oksalipłatyny powinna poprzedzać podanie 5-FU.

Utylizacja. Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty, które użyto do rozcieńczania i podania oksalipłatyny, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących aktów normatywnych dotyczących niszczenia odpadów toksycznych.

Dzieci.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do stosowania przez dorosłych. Nie istnieją odpowiednie wskazania do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksalipłatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami stałymi nie została ustalona (patrz rozdział „Właściwości farmakodynamiczne”).

Przedawkowanie.

Nieznany jest antydotum oksalipłatyny. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Należy prowadzić kontrolę hematologiczną oraz leczenie objawowe innych objawów zatrucia.

Niepożądane działania

Podczas leczenia skojarzonego z oksalipłatyną i 5-FU/CF najczęściej obserwowano niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i stan zapalny błony śluzowej), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra, zależna od dawki neuropatia czuciowa obwodowa). Wymienione niepożądane działania pojawiały się ogólnie częściej i miały cięższy przebieg w przypadku skojarzenia oksalipłatyny z 5-FU/CF niż przy samej terapii 5-FU/CF.

Niepożądane działania wymienione w tabeli 7 obserwowano podczas badań klinicznych oraz uzyskano na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Częstość występowania niepożądanych działań wymienionych w tabeli 7 określono według następujących kryteriów: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), rzadko (>1/1 000, <1/100), niezwykle rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (>1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

* Zobacz szczegółowe informacje w poniższym rozdziale.

** Zobacz rozdział „Środki ostrożności”.

• Często obserwowana septyczna neutropenia, w tym zakończona śmiercią.

++ Bardzo często występują alergia/reakcje alergiczne, które pojawiają się głównie podczas przetaczania i czasem kończą się śmiercią. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, ból w klatce piersiowej i szok anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idne. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, które pojawiały się kilka godzin lub nawet dni po przetaczaniu.

+++ Bardzo często obserwowane podwyższenie temperatury ciała, dreszcze (drżenie), zarówno infekcyjne (z wystąpieniem gorączki związanej z neutropenią lub bez), jak i możliwe immunologiczne.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Ekstrawazacja może również powodować lokalny ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym nekrozy, szczególnie przy dożylnej infuzji oksalipłatyny do żyły obwodowej (zob. rozdział „Środki ostrożności”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego.

Tabela 8

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Rzadko (>1/10 000, <1/1000): rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (zespół ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania»).

Niepożądane reakcje obserwowane w okresie pogoniwalności (częstość nieznana): zespół hemolityczno-mocznicowy; autoimmunologiczna pancytopenia; pancytopenia; wtórna białaczka.

Zakażenia i pasożyty.

Częstość występowania niepożądanych reakcji u pacjentów (%), według stopni

Tabela 9

Efekty uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (częstość nieznana): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Tabela 10

Powikłania, które obserwowano w okresie pogwarancyjnym (o nieznanej częstości): reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.

Rozstroje ze strony układu nerwowego. Toksyczność neurologiczna oksalipłatyny jest zależna od dawki. Objawia się głównie jako neuropatie sensoryczne obwodowe, charakteryzujące się dysestezją i/lub parestezją kończyn, towarzyszącą lub nie towarzyszącą skurczom, często wywoływaną przez zimno. Objawy te obserwuje się u około 95 % pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia.

W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcji (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), konieczna jest korekta dawki lub nawet zaprzestanie leczenia. Takie zaburzenia funkcji, jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, mogą być konsekwencją zaburzeń funkcji sensorycznych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce skumulowanej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10 %, przy dawce skumulowanej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20 %.

W większości przypadków obserwuje się poprawę objawów neurologicznych lub ich całkowite zaniknięcie w momencie zakończenia leczenia.

Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adjuwantowej raka jelita grubego u 87 % pacjentów nie stwierdzono objawów lub występowały one w formie lekkiej. Po 3 latach lub dłużej u około 3 % pacjentów stwierdzono albo trwałą, lokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3 %), albo parestezję mogąca utrudniać czynności funkcjonalne (0,5 %).

Zgłaszano ostre zaburzenia neurosensoryczne. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu leku i często powstają w wyniku działania zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dysestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół faringolaryngealnej dysestezji, którego występowanie szacuje się na 1–2 %, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub dyspnei/uczuciem duszenia bez żadnych obiektywnych objawów zespołu oddechowego (bez towarzyszącego cyjanozu lub hipoksji); lub laryngospazmem, lub bronchospazmem (bez strydoru lub świstów oddechowych).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach leczenia przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurczenia mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji ruchów, chódz, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ucisku w gardle lub klatce piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Ponadto możliwe jest jednoczesne lub oddzielne uszkodzenie nerwów czaszkowych w postaci opadania powiek (ptosis), podwójnego widzenia (diplopia), afonii, dysfonii, chrypki, czasem nazywanej paraliżem strun głosowych, dysestezji języka lub zaburzeń artykulacji (dysartria), czasem nazywanej afazją, neuralgii nerwu trójdzielnego, bóle twarzy lub oczu, obniżenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak dysartria, utrata odruchów ścięgnistych głębokich i objaw Lhermitte’a, obserwowano podczas leczenia oksalipłatyną. Zgłaszano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Powikłania, które obserwowano w okresie pogwarancyjnym (o nieznanej częstości): napady drgawkowe, zaburzenia mózgowonaczyniowe ischemiczne i krwotoczne, upadki.

Rozstroje ze strony serca. Powikłania, które obserwowano w okresie pogwarancyjnym (o nieznanej częstości): wydłużenie odcinka QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), zespół wieńcowy ostry, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksalipłatyną w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Rozstroje ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyprzydzielowej. Powikłania, które obserwowano w okresie pogwarancyjnym (o nieznanej częstości): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli i płuc, w tym zakończone śmiertelnie.

Rozstroje gastrointestynalne.

Tabela 11

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Wskazane leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych leków przeciwwymiotnych.

Ciężkie przypadki biegunki/wymiotów mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności paralitycznej jelita, zastójowego zapalenia jelita, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksalipłatyny z 5-fluorouracylem.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości występowania): niedokrwienie jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), zapalenie przełyku.

Ulcerozacje i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rozstroje hepatobilinarne. Bardzo rzadko (≤1/10 000): zespół obturacji zatoczek wątrobowych, znany również jako zespół wątrobowej okluzji żył zatokowych, lub powiązane z nim patologiczne zmiany, w tym pelioza wątroby, węzłowa regeneracyjna hiperplazja oraz fibroza peri-sinusoidalna. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu aminotransferaz.

Rozstroje ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości występowania): rabdomioliza, w tym zakończona śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rozstroje ze strony nerek i układu moczowego. Bardzo rzadko (≤1/10 000): ostra martwica kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek typu śródmiąższowego oraz ostra niewydolność nerek.

Rozstroje ze strony skóry i tkanki podskórnej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości występowania): zapalenie naczyń typu leukocytoklastycznego.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nigdy nie mieszać rozcieńczonego leku z innymi lekami w tej samej fiolce ani w tym samym systemie do infuzji, jeśli nie są one wymienione w instrukcji do stosowania medycznego.

Nie stosować jednocześnie z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-fluorouracylem, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako substancje pomocnicze).

Roztwory zasadowe i leki negatywnie wpływają na stabilność oksalipłatyny.

Nie rozcieńczać roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie mieszać z innymi lekami w tej samej fiolce do infuzji ani w tym samym systemie do wlewu dożylnego.

Nie stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie.

Po 10 ml, 20 ml lub 40 ml roztworu koncentratu w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Tylko do stosowania w warunkach szpitalnych przez specjalistów z zakresu onkologii.

Producent.

Timoorgan Pharma GmbH.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Schiffgraben 23, Goslar, Dolna Saksonia, 38690, Niemcy.