Оксалиплатин "ебеве"

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ОКСАЛИПЛАТИН „ЕБЕВЕ” (OXALIPLATIN „EBEWE”)

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, включая модели колоректального рака человека. In vitro и in vivo была продемонстрирована активность оксалиплатина в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные производные, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не изучалась. Фармакокинетические показатели (ФКП) ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м² поверхности тела каждые 2 недели (1–3 курса) приведены в таблице ниже.

Доза	Cmax (мкг/мл)	AUC0-48 (мкг·ч/мл)	AUC (мкг·ч/мл)	t ½ α (ч)	t ½ ß (ч)	t ½ γ (ч)	Vss (л)	CL (л/ч)
85 мг/м²
Средние показатели	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Стандартное отклонение	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 мг/м²
Средние показатели	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Стандартное отклонение	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы периоды полувыведения платины в этих соединениях близки к времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м² площади поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м² площади поверхности тела, кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Меж- и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей в целом незначительна.

Биотрансформация in vitro считается результатом безферментной деградации. Признаков цитохрома Р450-опосредованного метаболизма диаминциклогексанового кольца не выявлено.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизменённый оксалиплатин в ультрафильтрате плазмы крови уже не определяется. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксичных продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-ДАЦГ-соединения платины. Позже также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина выводится преимущественно с мочой (в течение 5 суток 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % — с фекалиями). Большая часть платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. У пациентов с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95 ± 1,91 л/ч по сравнению с 17,6 ± 2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значимо ниже объём распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек не изучался.

Клинические характеристики.

Показания.

Применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после полной резекции первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину в анамнезе или к вспомогательным веществам.
• Подавление функции костного мозга до начала первого курса терапии (количество нейтрофилов < 2 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л).
• Период лактации.
• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Особые меры безопасности

Инструкции для персонала

С учетом токсичности оксалиплатина рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал должен обладать соответствующей квалификацией и быть проинформированным о правилах работы с препаратом.
• При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитостатиками.
• Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.
• При работе с препаратом персонал должен использовать защитную одежду: халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки.
• Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности должны быть покрыты одноразовыми листами впитывающей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.
• Остатки препарата, все предметы и материалы, использованные при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также при уборке (включая перчатки), должны помещаться в специальные контейнеры или мешки для токсичных отходов и уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам по уничтожению опасных отходов.
• Необходимо с осторожностью убирать рвотные массы и экскременты пациентов.
• При случайном попадании концентрата или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м² площади поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.

Следует проявлять особую осторожность, если пациент получает оксалиплатин одновременно с другими лекарственными средствами, влияющими на удлинение интервала QT. При одновременном применении таких лекарственных средств необходимо тщательно наблюдать за интервалом QT (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственных средств, связанных с развитием рабдомиолиза, одновременно с оксалиплатином должно проводиться с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Лечение оксалиплатином должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных онкологов.

Нарушение функции почек

С учётом ограниченной информации о лечении оксалиплатином пациентов с нарушением функции почек средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином пациентов с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и коррекция доз в зависимости от токсических эффектов.

Реакции повышенной чувствительности

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. При анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Имеются сообщения о случаях перекрёстных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально.

При экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Необходимо тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при его применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациента.

Если у пациента в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина развивается ларинго-фарингеальная дизестезия, следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить развитие такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) последующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов:

• Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м² поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстой кишки).
• Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м² до 65 мг/м² поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстой кишки).
• Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.
• В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.

Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, мешающие функциональной деятельности, могут проявляться до трёх лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как СОЗЭ — синдром обратимой задней энцефалопатии) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро развивающееся и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Профилактическое и/или терапевтическое применение противорвотных средств может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжёлая диарея/рвота могут привести к дегидратации, паралитической непроходимости кишечника, обструкции желудочно-кишечного тракта, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила.

От пациентов, получавших лечение оксалиплатином, поступали сообщения о случаях ишемии кишечника, которые иногда заканчивались летально. При развитии ишемии кишечника лечение следует прекратить и принять соответствующие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

При гематологических токсических эффектах (количество нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л) следующий курс терапии оксалиплатином откладывают до восстановления гематологических показателей. Перед началом лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференцировкой лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без неё, следующий курс лечения откладывают до уменьшения тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита до степени 1 или ниже и/или увеличения количества нейтрофилов до 1,5 × 10⁹/л.

Помимо эффектов, наблюдаемых при проведении одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжёлой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. У пациентов, принимавших оксалиплатин, наблюдались сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития диареи/рвоты, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяется в сочетании с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без неё), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.

При диарее IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтверждённой инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л, однократное повышение температуры до > 38,3 °C или постоянная температура на уровне > 38 °C в течение более чем одного часа) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг/м² до 65 мг/м² поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м² поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстой кишки), а также снижают дозы 5-фторурацила.

Легочные проявления

При необъяснимых симптомах со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме лёгких) оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни лёгких или фиброза лёгких.

Иммунносупрессивное действие/повышенная склонность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, включая оксалиплатин, может привести к развитию серьёзных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина вакцинацию живыми вакцинами проводить не следует. Возможна вакцинация убитыми или инактивированными вакцинами, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Нарушения со стороны системы крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС), включая летальные случаи. При диагностике ДВС лечение следует прекратить и назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделить пациентам с состояниями, связанными с ДВС, такими как инфекции, сепсис и др.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, в том числе с летальными последствиями (см. раздел «Побочные реакции»). За интервалом QT необходимо тщательно наблюдать до и после применения оксалиплатина. Особое внимание следует уделить пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства, способные способствовать удлинению интервала QT, а также пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. При удлинении интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая летальные случаи. При боли и отёке мышц, сопровождающихся слабостью, лихорадкой или тёмной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиза следует принять соответствующие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с оксалиплатином следует проводить с особой осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация

Оксалиплатин может вызывать язву желудка и потенциально опасные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, что может привести к летальному исходу. При язве желудка лечение оксалиплатином следует прекратить и принять соответствующие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

При нарушении функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Внутрибрюшное кровотечение может наблюдаться при внутриведении оксалиплатина внутрьбрюшинно (способ применения, не утверждён производителем).

Беременность.

См. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Фертильность.

Во время доклинических исследований были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приёма оксалиплатина и, по крайней мере, 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать бесплодие, в том числе и необратимое. Женщины должны избегать беременности во время приёма препарата и применять надёжное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не изучалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии её согласия. Соответствующие противозачаточные средства следует применять в период проведения терапии и после её завершения — в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может вызывать бесплодие.

Грудное вскармливание. Выделение оксалиплатина с женским молоком не изучалось, поэтому в период лечения оксалиплатином грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не изучалось, однако потенциальные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота, неврологические симптомы, нарушения зрения) могут в определённой степени влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, о чём необходимо предупреждать пациентов.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых!

Дозы для взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов (общая продолжительность лечения — 6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при терапии метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии с интервалом 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

Дозы корректируют в зависимости от переносимости терапии.

Оксалиплатин следует всегда вводить до фторопиримидинов (например, 5-фторурацила).

Оксалиплатин вводят в виде 2- или 6-часовой внутривенной инфузии объемом 250 или 500 мл, разведённых в 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы, до концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл является максимальной, используемой в клинической практике при введении оксалиплатина в дозе 85 мг/м² площади поверхности тела.

Оксалиплатин, как правило, применяется в комбинированной терапии с 5-фторурацилом, который вводится в виде длительной инфузии. При использовании режима введения с 2-недельными интервалами 5-фторурацил вводится в виде болюсных или длительных инфузий. При введении оксалиплатина предварительная гипергидратация пациента не требуется.

Дозы для пациентов с нарушениями функции почек

Применение оксалиплатина противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). При незначительных нарушениях функции почек или нарушениях средней степени тяжести лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах, корректируя их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. «Особенности применения»).

Дозы для пациентов с нарушениями функции печени

Действие оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучено.

При лечении оксалиплатином у пациентов с отклонениями показателей функциональных печеночных проб до начала терапии увеличение острой токсичности не отмечалось, поэтому в таких случаях коррекция дозы, как правило, не требуется.

Дозы для пожилых пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше при монотерапии оксалиплатином или комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом увеличение частоты тяжелых токсических эффектов не отмечалось, поэтому коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Способ применения

• Оксалиплатин нельзя вводить с использованием инфузионных систем, содержащих алюминиевые части, или через иглы, содержащие алюминий.
• Концентрат оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразбавленным.
• Оксалиплатин нельзя растворять в растворе натрия хлорида или разводить раствором натрия хлорида.
• Оксалиплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно с 5-фторурацилом, щелочными препаратами, трометамолом и препаратами фолиевой кислоты, содержащими трометамол). Оксалиплатин следует всегда вводить до фторопиримидинов, например, до введения 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.
• Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиевой кислотой через Y-образный тройник, расположенный непосредственно перед местом инъекции. Смешивать оксалиплатин и фолиевую кислоту в одном инфузионном мешке/флаконе запрещается. Фолиевая кислота должна быть разведена 5 % раствором глюкозы.
• После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промывают 5 % раствором глюкозы.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением оксалиплатин подлежит разведению. Для разведения концентрата с целью приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5 % раствор глюкозы.

Необходимое количество концентрата оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл разводят в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл. Приготовленный раствор проверяют визуально. Можно использовать только прозрачный раствор, не содержащий механических включений.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином изучались только у взрослых пациентов, специфическая информация по лечению детей отсутствует. Препарат предназначен для применения только у взрослых.

Передозировка.

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке возможно развитие более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации — симптоматическое.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалюплатином и 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) наиболее часто наблюдаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны кроветворной системы (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалюплатином и 5-ФУ/ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, перечисленные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и получены на основании постмаркетингового опыта.

Частота побочных явлений, указанных ниже, определена по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные случаи (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии*

Очень часто – инфекции; часто – ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис+; нечасто – сепсис+.

Со стороны крови и лимфатической системы*

Очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; часто – фебрильная нейтропения; единичные случаи – гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения; частота неизвестна – аутоиммунная панцитопения.

Со стороны иммунной системы*

Очень часто – аллергия/аллергические реакции++.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто – анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – дегидратация, гипокальциемия; нечасто – метаболический ацидоз.

Со стороны психики

Часто – депрессия, бессонница; нечасто – нервозность.

Со стороны нервной системы*

Очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головная боль; часто – головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; единичные случаи – дизартрия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) и симптом Лермитта (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта.

Со стороны органа зрения

Часто – конъюнктивит, нарушения зрения; единичные случаи – транзиторное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения; временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха

Нечасто – ототоксические эффекты, глухота.

Со стороны сосудистой системы

Часто – кровотечения, гиперемия, артериальная гипертензия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия лёгочной артерии.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто – одышка, кашель, носовое кровотечение; часто – икота, эмболия лёгочной артерии; единичные случаи – интерстициальное заболевание лёгких, иногда со смертельным исходом; лёгочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто – диарея, тошнота, рвота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, боли в животе, запор; часто – диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение; нечасто – парез кишечника, обструкция кишечника; единичные случаи – колит (в том числе колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит; частота неизвестна – эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто – дерматологические реакции, алопеция; часто – эксфолиация кожи (синдром ладонно-подошвенного лущения), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенное потоотделение, изменения ногтей; частота неизвестна – гиперчувствительный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто – дизурия, гематурия, болезненное и частое мочеиспускание.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто – лихорадка+++, утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции++++.

Исследования

Очень часто – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии); часто – повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто – падения.

* Подробнее см. ниже.

** См. раздел «Особенности применения».

• Часто наблюдался септический сепсис, в том числе со смертельным исходом.

++ Очень часто: аллергии/аллергические реакции, возникающие преимущественно во время инфузии и иногда заканчивающиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке, а также анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникающих через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожь) инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без), а также, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалюплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Частота по числу поражённых пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин и 5-FU/ФК, по 85 мг/м2, каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	всех степеней	3 степени	4 степени	всех степеней	3 степени	4 степени
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Жаровая нейтропения	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Нейтропенический сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Единичные:

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна):

Гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, вторичная лейкопения.

Инфекции и инвазии

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 Каждые 2 недели	Лечение метастазов Все степени	Адъювантная терапия Все степени
Сепсис (включая сепсис и нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна):

Септический шок, включая летальные исходы.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (частота неизвестна): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Поражения со стороны нервной системы

Дозолимитирующим фактором при лечении оксалиплатином является нейротоксичность. Развивается сенсорная периферическая нейропатия, характеризующаяся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемая холодом. Эти симптомы отмечаются почти у 95 % пациентов. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, увеличивается с ростом количества курсов.

Появление боли и/или функциональных нарушений, в зависимости от продолжительности симптомов, является показанием для коррекции дозы или даже отмены препарата.

Функциональные нарушения, в частности затруднение выполнения точных движений, могут быть следствием сенсорных расстройств. Риск возникновения стойких симптомов составляет приблизительно 10 % при кумулятивной дозе 850 мг/м² поверхности тела (10 курсов) и около 20 % — при кумулятивной дозе 1020 мг/м² поверхности тела (12 курсов).

В большинстве случаев неврологические симптомы регрессируют или полностью исчезают после прекращения лечения. Через 6 месяцев после окончания адъювантной терапии рака толстой кишки у 87 % пациентов неврологические симптомы не наблюдались или были слабыми. Через 3 года у приблизительно 3 % пациентов сохранялись стойкие локализованные парестезии средней степени тяжести (2,3 %) или парестезии, мешающие функциональной деятельности (0,5 %). Сообщалось о развитии острых нейросенсорных симптомов, появляющихся в течение нескольких часов после введения оксалиплатина, часто под влиянием холода. Они могут включать транзиторную парестезию, дизестезию и гипестезию или острый синдром ларингофарингеальной дизестезии. Этот синдром, частота которого составляет 1–2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (без цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронходилататоры, симптомы быстро исчезают даже без какого-либо вмешательства. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту проявлений этого синдрома. Иногда наблюдались и другие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, сокращения мышц, непроизвольные подергивания мышц, миоклонус, нарушение координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, ощущение сжатия в горле или груди / давления / дискомфорта / боли.

Также возможны явления, связанные с нарушением функций черепных нервов, как изолированные проявления: птоз век, диплопия, афония, дистония, охриплость, иногда описываемая как паралич голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, иногда называемые афазией, невралгия тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушение поля зрения.

На фоне терапии с применением оксалиплатина также наблюдались и другие симптомы неврологических нарушений, такие как дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Есть сообщения об изолированных случаях неврита зрительного нерва.

Постмаркетинговый опыт применения препарата, частота явлений неизвестна:

Судороги. Ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения, падения.

Поражения со стороны сердечной деятельности

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Удлинение интервала QT, которое может приводить к желудочковой аритмии, включая тахикардию типа «пируэт», возможны летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших Оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом).

Поражения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения:

Ларингоспазм. Пневмония и бронхопневмония, в том числе со смертельными исходами.

Поражения со стороны пищеварительной системы

Частота по числу поражённых пациентов (%) и степень тяжести

Оксалиплатин и 5-ФУ/ЛК, по 85 мг/м2, каждые 2 недели	Метастатическое заболевание			Адъювантная терапия
	всех степеней	3 степень	4 степень	всех степеней	3 степень	4 степень
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано применение для профилактики или лечения сильнодействующих противорвотных средств.

Обезвоживание, паралитическая непроходимость кишечника, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и повреждение почек могут быть последствиями диареи/рвоты высокой степени тяжести, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ишемия кишечника, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Язва желудка и перфорация, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Эзофагит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Редкие: синдром синусоидальной печеночной обструкции, известный также как вено-окклюзионное заболевание печени или патологические проявления такого поражения печени, включая печеночную пурпуру, регенераторную гиперплазию лимфатических узлов, перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности печеночных трансаминаз.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы

Редкие: острый некроз канальцев. Острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Аллергический васкулит.

Срок годности. 2 года.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения до использования несет медицинский персонал. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

• Оксалиплатин нельзя вводить одновременно с щелочными лекарственными средствами (в частности, с 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиевой кислоты, содержащими трометамол).
• Оксалиплатин нельзя растворять в растворе натрия хлорида или разводить раствором натрия хлорида.
• Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете/флаконе или одной инфузионной линии (инструкции по одновременному введению фолиевой кислоты приведены в разделе «Способ применения и дозы»).

Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, содержащих алюминиевые части, или через иглы, содержащие алюминий.

Упаковка.

Флакон, укупоренный пробкой и алюминиевой обжимной крышкой, содержащий 10 мл или 20 мл, или 30 мл, или 40 мл концентрата для раствора для инфузий в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

FAREVA Unterach GmbH

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе, 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия

Мондзеештрассе, 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия