Oxaliplatino "Ebewe"

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OXALIPLATINO „EBEWE” (OXALIPLATINUM „EBEWE”)

Composición:

Principio activo: oxaliplatino;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino;

Excipientes: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o de color amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.

Código ATC L01XA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El agente antineoplásico oxaliplatino (cis-[oxalato(trans-1-1,2-diaminociclohexano) platino]) pertenece a una nueva clase de compuestos de platino, en los cuales el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero.

El oxaliplatino ejerce acción citotóxica in vitro y actividad antitumoral in vivo frente a una amplia variedad de modelos de prueba, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. Se ha demostrado actividad del oxaliplatino in vitro e in vivo frente a diversos modelos de cáncer resistentes al cisplatino.

Cuando se administra en combinación con 5-fluorouracilo, el oxaliplatino produce un efecto citotóxico sinérgico in vitro e in vivo.

El mecanismo de acción del oxaliplatino no se ha esclarecido completamente, sin embargo, los estudios han demostrado que los derivados acuosos formados durante la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN, provocando la formación de enlaces cruzados intercadena e intrahebra en el ADN, lo que interrumpe la síntesis del ADN y produce efectos citotóxicos y antitumorales.

Farmacocinética

No se han estudiado las farmacocinéticas de los metabolitos activos individuales. A continuación se muestran en la tabla los parámetros farmacocinéticos (PFC) de platino ultrafiltrado (mezcla de todas las especies de platino no unidas, activas e inactivas) tras infusiones de oxaliplatino de dos horas de duración, a una dosis de 130 mg/m² de superficie corporal cada 3 semanas (1–5 ciclos) o a una dosis de 85 mg/m² de superficie corporal cada 2 semanas (1–3 ciclos).

Al final de una infusión de dos horas, el 15 % de la platina administrada permanece en la circulación sistémica y el 85 % se distribuye rápidamente en los tejidos o se excreta por la orina. Debido a la unión irreversible a los eritrocitos y a la albúmina plasmática, los períodos de semivida de la platina en estos compuestos son similares al tiempo natural de renovación de los eritrocitos y de la albúmina plasmática. Tras la administración de oxaliplatino cada 2 semanas a una dosis de 85 mg/m² de superficie corporal o cada 3 semanas a una dosis de 130 mg/m² de superficie corporal, no se observa acumulación de platina en el ultrafiltrado plasmático, y se alcanza el estado de equilibrio ya tras el primer ciclo de tratamiento. La variabilidad inter e intra-sujeto de los parámetros farmacocinéticos es generalmente baja.

La biotransformación in vitro se considera resultado de una degradación no enzimática. No se han observado indicios de metabolismo mediado por citocromo P450 del anillo diaminociclohexano.

En el organismo humano, el oxaliplatino se biotransforma intensamente. Tras finalizar la infusión de dos horas del fármaco, ya no se detecta oxaliplatino inalterado en el ultrafiltrado plasmático. En la circulación sistémica se han identificado varios productos de biotransformación citotóxicos del oxaliplatino, en particular compuestos de platina monocloro-, dicloro- y diaquo-DACH. Posteriormente, también se detectan conjugados de platina inactivos. La platina se excreta principalmente por la orina (en 5 días se elimina el 54 % de la dosis administrada por orina y < 3 % por heces). La mayor parte de la platina se elimina durante las primeras 48 horas tras la administración del fármaco. En pacientes con alteraciones de la función renal, la depuración de platina es significativamente menor que en pacientes sin tales alteraciones (9,95 ± 1,91 l/h frente a 17,6 ± 2,18 l/h). Además, en estos pacientes el volumen de distribución es estadísticamente significativo menor (241 ± 36,1 l frente a 330 ± 40,9 l). No se ha estudiado la depuración de platina en pacientes con alteraciones graves de la función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Se utiliza en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido fólico:

• Tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Dukes), tras la resección completa del tumor primario.
• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad previa al oxaliplatino o a cualquiera de los excipientes.
• Depresión de la médula ósea antes del inicio del primer ciclo de tratamiento (recuento de neutrófilos < 2 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l).
• Periodo de lactancia.
• Neuropatía sensorial periférica con alteraciones funcionales antes del inicio del primer ciclo de tratamiento.
• Alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Precauciones especiales de seguridad

Instrucciones para el personal

Debido a la toxicidad del oxaliplatino, se recomiendan las siguientes medidas preventivas:

• El personal debe estar adecuadamente capacitado e informado sobre las técnicas de manipulación del medicamento.
• Durante la manipulación del medicamento deben seguirse las normas establecidas para trabajar con citostáticos.
• El personal médico embarazado no debe manipular el medicamento.
• El personal debe utilizar ropa protectora durante la manipulación: batas, gorros, mascarillas, gafas protectoras y guantes desechables.
• Debe designarse un área especial para las manipulaciones con el medicamento, donde esté prohibido fumar, comer o beber. Las superficies de trabajo deben cubrirse con hojas desechables de papel absorbente con revestimiento plástico en la parte posterior.
• Los residuos del medicamento, así como todos los objetos y materiales utilizados durante la disolución, dilución y administración de las soluciones de oxaliplatino, y durante la limpieza (incluidos los guantes), deben depositarse en contenedores o bolsas especiales para residuos tóxicos y eliminarse según el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, de conformidad con la normativa vigente sobre eliminación de residuos peligrosos.
• Debe tenerse especial cuidado al manejar los vómitos y excreciones de los pacientes.
• En caso de exposición accidental del concentrado o soluciones de oxaliplatino a la piel o membranas mucosas, se debe enjuagar inmediatamente con abundante agua.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La administración única de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² de superficie corporal inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo no afecta la exposición al 5-fluorouracilo.

Los estudios in vitro no han detectado un desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a las proteínas plasmáticas cuando se combina con medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

Debe tenerse especial precaución si el paciente recibe oxaliplatino junto con otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT. En caso de administración concomitante de tales medicamentos, debe vigilarse cuidadosamente el intervalo QT (ver sección «Precauciones especiales de uso»). La administración conjunta de medicamentos asociados con rabdomiólisis junto con oxaliplatino debe realizarse con especial precaución (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Los pacientes que reciben oxaliplatino deben evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Características de uso.

El tratamiento con oxaliplatino debe administrarse únicamente en unidades oncológicas especializadas bajo la supervisión de médicos oncólogos experimentados.

Alteración de la función renal

Debido a la información limitada sobre el tratamiento con oxaliplatino en pacientes con alteración renal de grado moderado, el medicamento solo debe administrarse tras una evaluación cuidadosa del balance entre beneficio y riesgo. Durante el tratamiento con oxaliplatino en pacientes con disfunción renal, es necesario un control regular de la función renal y la dosis debe ajustarse según los efectos tóxicos.

Reacciones de hipersensibilidad

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. En caso de reacción anafiláctica/anafilactoide a oxaliplatino, la infusión del medicamento debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino en tales casos está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido desenlace letal.

En caso de extravasación del medicamento, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y debe administrarse el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos

Debe controlarse cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se utiliza en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica, debe realizarse un examen neurológico al paciente.

Si durante o en las horas siguientes a la infusión de dos horas de oxaliplatino se desarrolla una disestesia laríngeo-faríngea en el paciente, la siguiente administración del medicamento no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, el paciente debe informarse sobre la necesidad de evitar el frío y la ingestión de alimentos y/o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del medicamento.

Neuropatía periférica

Ante la aparición de síntomas de efecto neurotóxico (parestesia, disestesia), las siguientes dosis de oxaliplatino deben reducirse según la duración y gravedad de los síntomas:

• Si los síntomas persisten más de 7 días y molestan al paciente, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² de superficie corporal (en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico) o a 75 mg/m² de superficie corporal (en terapia adyuvante del cáncer de colon).
• Si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste al inicio del siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 mg/m² a 65 mg/m² de superficie corporal (en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico) o a 75 mg/m² de superficie corporal (en terapia adyuvante del cáncer de colon).
• Si la parestesia con alteraciones funcionales persiste al inicio del siguiente ciclo de tratamiento, el oxaliplatino debe suspenderse.
• Si los síntomas de neurotoxicidad desaparecen tras la suspensión del medicamento, puede considerarse la conveniencia de reanudar el tratamiento.

Los pacientes deben informarse de que los síntomas de neuropatía periférica sensitiva pueden persistir tras finalizar el tratamiento con oxaliplatino (parestesias de intensidad moderada o parestesias que interfieren con la actividad funcional pueden manifestarse hasta tres años tras finalizar la terapia adyuvante con oxaliplatino).

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como SLEP – síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica reversible, rara y de rápida aparición, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico del SLPR se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente RM (resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas

La administración profiláctica y/o terapéutica de antieméticos puede ayudar a reducir los efectos tóxicos gastrointestinales (náuseas y vómitos). La diarrea grave y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción del tracto gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y alteración de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Se han notificado casos de isquemia intestinal en pacientes tratados con oxaliplatino, que en ocasiones han tenido desenlace letal. En caso de desarrollarse isquemia intestinal, el tratamiento debe interrumpirse y deben tomarse las medidas adecuadas (ver sección «Reacciones adversas»).

Ante efectos tóxicos hematológicos (recuento de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l), el siguiente ciclo de tratamiento con oxaliplatino se pospondrá hasta la recuperación de los parámetros hematológicos. Antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse un hemograma completo con diferenciación leucocitaria.

Si el paciente desarrolla inflamación de las mucosas/estomatitis con o sin neutropenia, el siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta que la gravedad de la inflamación de las mucosas/estomatitis disminuya a grado 1 o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos alcance 1,5 × 10⁹/l.

Además de los efectos asociados con la quimioterapia concomitante, pueden observarse efectos mielosupresores adicionales. Los pacientes con mielosupresión grave y persistente están en grupo de alto riesgo de complicaciones infecciosas. Se han observado sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico en pacientes que recibieron oxaliplatino, incluyendo casos letales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse estos síntomas, el uso de oxaliplatino debe interrumpirse.

Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar diarrea/vómitos, inflamación de las mucosas/estomatitis y neutropenia, y sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de tales síntomas.

Cuando el oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo (con o sin ácido fólico), las dosis de 5-fluorouracilo deben ajustarse según los efectos tóxicos siguiendo el esquema habitual.

En caso de diarrea grado IV, neutropenia grados III-IV (recuento de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológicamente confirmada, recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l, temperatura única > 38,3 °C o temperatura persistente > 38 °C durante más de una hora) o trombocitopenia grados III-IV (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l), las dosis de oxaliplatino deben reducirse de 85 mg/m² a 65 mg/m² de superficie corporal (en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico) o a 75 mg/m² de superficie corporal (en terapia adyuvante del cáncer de colon), y también deben reducirse las dosis de 5-fluorouracilo.

Manifestaciones pulmonares

En caso de síntomas inexplicados del sistema respiratorio (como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados en la radiografía de tórax), el oxaliplatino debe suspenderse hasta completar una evaluación pulmonológica para descartar enfermedad intersticial pulmonar o fibrosis pulmonar.

Efecto inmunosupresor/predisposición aumentada a infecciones: la administración de vacunas vivas o atenuadas a pacientes cuyo sistema inmunitario está comprometido por la administración de agentes quimioterapéuticos, incluido el oxaliplatino, puede provocar infecciones graves o fatales. Durante el tratamiento con oxaliplatino no debe administrarse vacunas vivas. La administración de vacunas inactivadas o muertas es posible, aunque la respuesta a estas vacunas puede ser más débil.

Alteraciones del sistema sanguíneo

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una reacción adversa grave con riesgo vital (frecuencia desconocida). El uso de oxaliplatino debe interrumpirse ante los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, así como ante la caída repentina del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina, creatinina, nitrógeno ureico en sangre y lactato deshidrogenasa en suero. La insuficiencia renal puede persistir tras la interrupción del medicamento, y en tal caso debe considerarse la hemodiálisis.

En pacientes tratados con oxaliplatino se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos letales. En caso de diagnóstico de CID, el tratamiento debe interrumpirse y debe administrarse el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»). Debe prestarse especial atención a pacientes con afecciones asociadas a CID, como infecciones, sepsis, etc.

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia torsade de pointes, incluso con desenlace letal (ver sección «Reacciones adversas»). Debe vigilarse cuidadosamente el intervalo QT antes, durante y después de la administración de oxaliplatino. Debe prestarse especial atención a pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes predispuestos a prolongación del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, y pacientes con alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del intervalo QT, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rabdomiólisis

En pacientes tratados con oxaliplatino se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos letales. En caso de dolor y edema musculares acompañados de debilidad, fiebre o orina oscura, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse. Tras confirmar el diagnóstico de rabdomiólisis, deben tomarse las medidas adecuadas. La administración concomitante de medicamentos asociados con rabdomiólisis junto con oxaliplatino debe realizarse con especial precaución (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlcera gástrica/hemorragia gastrointestinal y perforación

El oxaliplatino puede provocar úlcera gástrica y complicaciones potenciales como hemorragia gastrointestinal y perforación, que pueden tener consecuencias letales. En caso de úlcera gástrica, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse y deben tomarse las medidas adecuadas (ver sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hepáticas

En caso de alteración de la función hepática en los análisis o hipertensión portal no relacionada con metástasis hepáticas, debe considerarse la posibilidad de alteraciones vasculares hepáticas aisladas inducidas por el medicamento.

La hemorragia intraperitoneal puede observarse tras la administración intraperitoneal de oxaliplatino (vía de administración no aprobada por el fabricante).

Embarazo.

Para uso durante el embarazo, ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Fertilidad.

Durante estudios preclínicos se han observado efectos genotóxicos del oxaliplatino. Se recomienda a los hombres el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento con oxaliplatino y al menos 6 meses tras la finalización de la terapia, así como la consulta sobre la posibilidad de conservación del esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad, incluso irreversible. Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento y usar un método anticonceptivo fiable (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No se ha estudiado la seguridad del uso de oxaliplatino durante el embarazo. Los datos preclínicos indican que el oxaliplatino en dosis terapéuticas puede tener efectos embrioletales y/o teratogénicos sobre el feto; por lo tanto, el medicamento no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos.

Fertilidad. La administración del medicamento solo es posible tras una evaluación cuidadosa del balance entre beneficio y riesgo, tras informar a la paciente sobre el riesgo para el feto y con su consentimiento. Deben usarse métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizarlo en mujeres y 6 meses en hombres. El oxaliplatino puede causar infertilidad.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna; por lo tanto, durante el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha estudiado el efecto del oxaliplatino sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, sin embargo, los efectos adversos potenciales (como mareo, náuseas, vómitos, síntomas neurológicos, alteraciones visuales) podrían afectar en cierta medida la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo que los pacientes deben ser advertidos al respecto.

Vía de administración y dosis.

¡El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos!

Dosis para adultos

La dosis recomendada de oxaliplatino para terapia adyuvante es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa cada 2 semanas, durante un curso de 12 ciclos (duración total del tratamiento: 6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² de superficie corporal, administrada como infusión intravenosa cada 2 semanas hasta la interrupción de la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia al tratamiento.

El oxaliplatino siempre debe administrarse antes que los fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo).

El oxaliplatino se administra como infusión intravenosa de 2 o 6 horas, en volúmenes de 250 o 500 ml, diluido en solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), hasta alcanzar una concentración entre 0,2 y 0,7 mg/ml; la concentración de 0,7 mg/ml es la máxima utilizada en la práctica clínica para la dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² de superficie corporal.

El oxaliplatino generalmente se utiliza en terapia combinada con 5-fluorouracilo, que se administra como infusión prolongada. En regímenes con intervalos de 2 semanas, el 5-fluorouracilo se administra como infusiones bolus o prolongadas. No se requiere una hidratación previa del paciente antes de la administración de oxaliplatino.

Dosis en pacientes con alteraciones de la función renal

El oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»). En caso de alteraciones leves o moderadas de la función renal, el tratamiento puede iniciarse con las dosis recomendadas habituales, ajustándose posteriormente según la intensidad de los efectos tóxicos (ver «Precauciones de uso»).

Dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática

La acción del oxaliplatino en pacientes con alteraciones hepáticas graves no ha sido suficientemente estudiada.

No se ha observado un aumento de la toxicidad aguda en pacientes tratados con oxaliplatino que presentan alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas antes del inicio del tratamiento; por lo tanto, en estos casos generalmente no es necesario ajustar la dosis.

Dosis en pacientes de edad avanzada

No se ha observado un aumento en la frecuencia de efectos tóxicos graves en pacientes de 65 años o más tratados con oxaliplatino en monoterapia o en terapia combinada con 5-fluorouracilo; por lo tanto, no suele ser necesario ajustar la dosis en estos casos.

Vía de administración

• El oxaliplatino no debe administrarse mediante sistemas de infusión que contengan componentes de aluminio, ni a través de agujas que contengan aluminio.
• El concentrado de oxaliplatino con una concentración de 5 mg/ml no debe administrarse sin diluir.
• El oxaliplatino no debe disolverse ni diluirse con solución de cloruro sódico.
• El oxaliplatino no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo bolsa o frasco de infusión, ni administrarse simultáneamente a través de la misma línea de infusión (especialmente con 5-fluorouracilo, medicamentos alcalinos, trometamol o preparaciones de ácido fólico que contengan trometamol). El oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes del 5-fluorouracilo. Tras la administración de oxaliplatino, la línea de infusión debe lavarse antes de administrar el 5-fluorouracilo.
• El oxaliplatino puede administrarse simultáneamente con ácido fólico mediante un conector en Y colocado inmediatamente antes del sitio de inyección. No está permitido mezclar oxaliplatino y ácido fólico en la misma bolsa o frasco de infusión. El ácido fólico debe diluirse en solución de glucosa al 5 %.
• Tras la administración de oxaliplatino, la línea de infusión y la vena deben lavarse con solución de glucosa al 5 %.

Preparación de la solución para infusión

Antes de su uso, el oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución del concentrado destinado a la preparación de la solución para infusión, solo debe utilizarse solución de glucosa al 5 %.

La cantidad necesaria del concentrado de oxaliplatino (5 mg/ml) debe diluirse en 250-500 ml de solución de glucosa al 5 %. La concentración de la solución para infusión no debe ser inferior a 0,2 mg/ml. La solución preparada debe examinarse visualmente. Solo debe utilizarse una solución transparente y libre de partículas.

Niños.

La seguridad y eficacia del tratamiento con oxaliplatino solo han sido estudiadas en adultos. No existe información específica sobre el tratamiento con este medicamento en niños. El medicamento está indicado únicamente para uso en adultos.

Sobredosificación.

No se conoce un antídoto específico para el oxaliplatino. En caso de sobredosificación, pueden esperarse efectos adversos más graves. Es necesario un monitoreo hemático regular. El tratamiento de otros síntomas de intoxicación será sintomático.

Reacciones adversas.

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/AF), los efectos adversos más frecuentes afectan al tubo digestivo (diarrea, náuseas, vómitos e inflamación de las mucosas), al sistema hematopoyético (neutropenia, trombocitopenia) y al sistema nervioso (neuropatía periférica sensorial aguda y acumulativa). En general, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos no deseados con la terapia combinada de oxaliplatino y 5-FU/AF es mayor que con el tratamiento exclusivo con 5-FU/AF.

Los efectos adversos indicados a continuación se han observado durante estudios clínicos y proceden de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia de los eventos adversos indicados a continuación se clasifica según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones*

Muy frecuentes – infecciones; frecuentes – rinitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, sepsis neutrópénica+; poco frecuentes – sepsis+.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático*

Muy frecuentes – anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; frecuentes – neutropenia febril; raros – anemia hemolítica, trombocitopenia inmunoalérgica; frecuencia desconocida – pancitopenia autoinmune.

Trastornos del sistema inmunológico*

Muy frecuentes – alergia/reacciones alérgicas++.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes – anorexia, hiperglucemia, hipocaliemia, hipernatremia; frecuentes – deshidratación, hipocalcemia; poco frecuentes – acidosis metabólica.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes – depresión, insomnio; poco frecuentes – nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso*

Muy frecuentes – neuropatía periférica sensorial, alteraciones sensoriales, alteraciones del gusto, cefalea; frecuentes – vértigo, neuritis del nervio motor, meningismo; raros – disartria, síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible (SEPR) y fenómeno de Lhermitte (véase la sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida – pérdida de reflejos tendinosos profundos y fenómeno de Lhermitte.

Trastornos de la vista

Frecuentes – conjuntivitis, alteraciones visuales; raros – disminución transitoria de la agudeza visual, alteraciones del campo visual; pérdida temporal de la visión, que desaparece tras la interrupción del tratamiento, neuritis óptica.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes – efectos ototóxicos, sordera.

Trastornos del sistema vascular

Frecuentes – hemorragias, hiperemia, hipertensión arterial, tromboflebitis de venas profundas, embolia pulmonar.

Trastornos de la respiración, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes – disnea, tos, epistaxis; frecuentes – hipo; raros – enfermedad pulmonar intersticial, a veces fatal; fibrosis pulmonar**.

Trastornos gastrointestinales*

Muy frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis/inflamación de las mucosas, dolor abdominal, estreñimiento; frecuentes – dispepsia, reflujo gastroesofágico, hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal; poco frecuentes – parálisis intestinal, obstrucción intestinal; raros – colitis (especialmente colitis y diarrea provocadas por Clostridium difficile), pancreatitis; frecuencia desconocida – esofagitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes – reacciones dermatológicas, alopecia; frecuentes – exfoliación cutánea (síndrome de enrojecimiento y descamación de las palmas de las manos y las plantas de los pies), erupciones eritematosas, erupciones cutáneas, sudoración excesiva, alteraciones ungueales; frecuencia desconocida – vasculitis hipersensitiva.

Trastornos del músculo esquelético, del tejido conjuntivo y del sistema osteoarticular

Muy frecuentes – dolor de espalda; frecuentes – artralgia, dolor óseo.

Trastornos renales y de las vías urinarias

Frecuentes – disuria, hematuria, micción dolorosa y frecuente.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes – fiebre+++, fatiga, astenia, dolor, reacciones en el lugar de inyección++++.

Pruebas complementarias

Muy frecuentes – aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de peso (en tratamiento adyuvante); frecuentes – aumento de creatinina, pérdida de peso (en tratamiento del cáncer metastásico).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes – caídas.

* Véase más detalladamente a continuación.

** Véase la sección «Precauciones de uso».

• La sepsis neutrópénica, a veces con desenlace letal, se observa frecuentemente.

++ Muy frecuentes: alergias/reacciones alérgicas, que ocurren principalmente durante la infusión y a veces con desenlace fatal. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (especialmente urticaria), conjuntivitis y rinitis. Las reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, edema angioneurótico, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho, shock anafiláctico o reacciones anafilactoides, también han sido descritas.

También se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, que pueden aparecer varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Muy frecuentes: aumento de la temperatura corporal, escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril) como posiblemente de origen inmunológico.

++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor local e inflamación, que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente con la administración intravenosa periférica de oxaliplatino (véase la sección «Precauciones de uso»).

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones del sistema hematopoyético y del sistema linfático

Frecuencia según el número de pacientes afectados (%) y grado de gravedad

Puntuales:

Coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos fatales (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Datos de estudios poscomercialización (frecuencia desconocida):

Síndrome urémico hemolítico, pancitopenia autoinmune, leucopenia secundaria.

Infecciones e infestaciones

Frecuencia de reacciones adversas entre pacientes (%)

Datos de estudios poscomerciales (frecuencia desconocida):

Shock séptico, incluyendo desenlaces fatales.

Trastornos del sistema inmunitario.

Reacciones adversas observadas en el período poscomercialización (frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Alteraciones del sistema nervioso

El factor limitante de la dosis en el tratamiento con oxaliplatino es la neurotoxicidad. Se desarrolla una neuropatía periférica sensitiva que se caracteriza por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin calambres, frecuentemente desencadenada por el frío. Estos síntomas se observan en casi el 95 % de los pacientes. La duración de estos síntomas, que normalmente regresan entre ciclos de tratamiento, aumenta con el número creciente de ciclos.

La aparición de dolor y/o alteraciones funcionales, dependiendo de la duración de los síntomas, constituye una indicación para ajustar la dosis o incluso suspender el medicamento.

Las alteraciones funcionales, en particular dificultad para realizar movimientos precisos, pueden ser consecuencia de trastornos sensoriales. El riesgo de presentar síntomas persistentes es aproximadamente del 10 % con una dosis acumulada de 850 mg/m² de superficie corporal (10 ciclos) y aproximadamente del 20 % con una dosis acumulada de 1020 mg/m² de superficie corporal (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los síntomas neurológicos regresan o desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento. A los 6 meses después de finalizar el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas neurológicos o los tenían leves. A los 3 años, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3 %) o parestesias que interferían con la actividad funcional (0,5 %). Se han notificado casos de desarrollo de síntomas neurosensoriales agudos que aparecen en cuestión de horas tras la administración de oxaliplatino, frecuentemente bajo la influencia del frío. Estos pueden incluir parestesia transitoria, disestesia e hipestesia o un síndrome agudo de disestesia laríngeo-faríngea. Este síndrome, cuya frecuencia es del 1-2 %, se caracteriza por una sensación subjetiva de disfagia o disnea sin signos clínicos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia), o laringoespasmo, o broncoespasmo (sin respiración estridulosa). También pueden presentarse espasmo de los músculos masticatorios, disestesia lingual, disartria y sensación de opresión en el tórax. Aunque en estos casos se han utilizado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas desaparecen rápidamente incluso sin intervención alguna. Alargar la duración de la infusión ayuda a reducir la frecuencia de aparición de este síndrome. Ocasionalmente también se han observado otros síntomas, tales como espasmo de los músculos mandibulares, espasmos musculares, contracciones musculares, movimientos involuntarios, mioclonías, alteraciones de la coordinación, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de presión en la garganta o en el pecho / opresión / malestar / dolor.

También pueden presentarse fenómenos relacionados con alteraciones de los nervios craneales, ya sea como fenómenos aislados, tales como: ptosis palpebral, diplopía, afonía, distonía, ronquera, que a veces se describe como parálisis de las cuerdas vocales, disestesia lingual o disartria, que a veces se denomina afasia, neuralgia del nervio trigémino, dolores en la cara o en los ojos, disminución de la agudeza visual, alteraciones del campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino también se han observado otros síntomas de alteraciones neurológicas, tales como disartria, pérdida de los reflejos osteotendinosos profundos y signo de Lhermitte. Existen informes de casos aislados de neuritis del nervio óptico.

Experiencia poscomercialización del medicamento, frecuencia desconocida:

Convulsiones. Alteraciones isquémicas y hemorrágicas de la circulación cerebral, caídas.

Alteraciones del sistema cardiaco

Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida:

Prolongación del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia torsade de pointes, con posibles consecuencias fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome coronario agudo (incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterial coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron Oxaliplatino en combinación con 5-FU y bevacizumab).

Alteraciones del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Datos de estudios poscomercialización con frecuencia desconocida:

Laringoespasmo. Neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Frecuencia según número de pacientes afectados (%) y grado de severidad

Indicado para la prevención o tratamiento de los vómitos graves provocados por agentes antieméticos potentes.

La deshidratación, la obstrucción intestinal paralítica, la hipokalemia, la acidosis metabólica y el daño renal pueden ser consecuencias de diarrea o vómitos de alto grado de severidad, especialmente en casos de uso de oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo.

Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida:

Isquemia intestinal, incluyendo casos fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Úlcera gástrica y perforación, incluyendo casos fatales (ver sección «Precauciones de uso»). Esofagitis.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Raras: síndrome de obstrucción hepática sinusoidea, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática o manifestaciones patológicas de este trastorno hepático, incluyendo púrpura hepática, hiperplasia linfoide regenerativa, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida:

Rabdomiólisis, incluyendo casos fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y del sistema urinario

Raras: necrosis tubular aguda. Nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida:

Vasculitis alérgica.

Duración de la validez. 2 años.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada debe usarse inmediatamente. Si la solución no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento antes del uso recae en el personal médico. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la solución se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

• El oxaliplatino no debe administrarse junto con medicamentos alcalinos (especialmente 5-fluorouracilo, trometamol y preparaciones de ácido fólico que contengan trometamol).
• El oxaliplatino no debe disolverse ni diluirse con solución de cloruro sódico.
• El oxaliplatino no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa o frasco de perfusión, ni en la misma línea de perfusión (las instrucciones para la administración concomitante de ácido fólico se indican en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El oxaliplatino no debe administrarse mediante sistemas de perfusión que contengan componentes de aluminio, ni a través de agujas que contengan aluminio.

Envase.

Frasco tapado con tapón y precinto de aluminio que contiene 10 ml, 20 ml, 30 ml o 40 ml de concentrado para solución para perfusión, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

FAREVA Unterach GmbH

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondseestrasse, 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse, 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria