Oksaliplatyna "Ebewe"

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU OKSALIPLATYNA "EBEWE" (OXALIPLATINUM "EBEWE")

Skład:

substancja czynna: oksaliplatyna;

1 ml roztworu koncentratu do wlewania dożylnej zawiera 5 mg oksaliplatyny;

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór bezbarwny lub od bezbarwnego do jasnożółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATX L01XA03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek przeciwnowotworowy oksaliplatyna (cyjs-[oksalato(trans-1-1,2-diaminocykloheksan)platyna]) należy do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) i grupą oksalatową. Oksaliplatyna jest enancjomerem.

Oksaliplatyna wykazuje działanie cytotoksyczne in vitro oraz działanie przeciwnowotworowe in vivo wobec szerokiego spektrum modeli testowych, w tym modeli raka jelita grubego człowieka. Wykazano aktywność oksaliplatyny in vitro oraz in vivo wobec różnych linii rakowych opornych na cisplatynę.

W przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem obserwuje się efekt synergistyczny zarówno in vitro, jak i in vivo.

Mechanizm działania oksaliplatyny nie został w pełni wyjaśniony, jednak badania wykazały, że wodne pochodne powstające w wyniku biotransformacji oksaliplatyny wiążą się z DNA i powodują powstawanie wiązań międzyniciowych oraz wewnątrzniciowych w DNA, co prowadzi do zaburzeń syntezy DNA oraz skutkuje działaniem cytotoksycznym i przeciwnowotworowym.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyki poszczególnych aktywnych metabolitów nie badano. Parametry farmakokinetyczne (PKP) dla ultrafiltratu platyny (mieszanki wszystkich niezwiązanych, aktywnych i nieaktywnych związków platyny) po dwugodzinnej infuzji oksaliplatyny w dawce 130 mg/m² powierzchni ciała co 3 tygodnie (cykle 1–5) lub w dawce 85 mg/m² powierzchni ciała co 2 tygodnie (cykle 1–3) przedstawiono w poniższej tabeli.

Po zakończeniu dwugodzinnego wlewania 15 % platyny znajduje się w krwiobiegu ogólnoustrojowym, a 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub jest wydalane z moczem. Ze względu na niereversible wiązanie z erytrocytami i albuminą osocza okresy półtrwania platyny w tych związkach są zbliżone do czasu naturalnej odnowy erytrocytów i albuminy osocza krwi. Po podawaniu oksaliplatyny co 2 tygodnie w dawce 85 mg/m2 powierzchni ciała lub co 3 tygodnie w dawce 130 mg/m2 powierzchni ciała nie obserwuje się kumulacji platyny w ultrafiltracie osocza krwi, a stan równowagi osiągany jest już po pierwszym cyklu terapii. Zmienność międzysubiektywna i wewnątrzsubiektywna parametrów farmakokinetycznych jest ogólnie niewielka.

Biodegradacja in vitro uznawana jest za wynik degradacji nieenzymatycznej. Nie stwierdza się oznak metabolizmu pośredniczonego przez cytochrom P450 pierścienia diaminocykloheksanowego.

W organizmie człowieka oksaliplatyna jest intensywnie biotransformowana. Po zakończeniu dwugodzinnego wlewu leku nie wykrywa się niezmienionej oksaliplatyny w ultrafiltracie osocza krwi. W krwiobiegu ogólnoustrojowym zidentyfikowano kilka cytotoksycznych produktów biotransformacji oksaliplatyny, w tym związki platyny mono-chloro-, di-chloro- i di-aquo-DACH. Później wykrywane są również nieaktywne koniugaty platyny. Platyna jest wydalana głównie z moczem (w ciągu 5 dni 54 % dawki wydala się z moczem i < 3 % z kałem). Większość platyny wydala się w ciągu 48 godzin po podaniu leku. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek klirens platyny jest istotnie niższy niż u pacjentów bez takich zaburzeń (9,95 ± 1,91 l/h w porównaniu z 17,6 ± 2,18 l/h). Ponadto u nich stwierdza się statystycznie istotnie mniejszy objętość rozprzestrzenienia (241 ± 36,1 l w porównaniu z 330 ± 40,9 l). Klirens platyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek nie był badany.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Stosowany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym w celu:

• leczenia uzupełniającego raka jelita grubego w III stadium (stadium C wg klasyfikacji Dukes) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• leczenia raka jelita grubego z przerzutami.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na oksaliplatynę lub substancje pomocnicze w wywiadzie.
• Zespół mielosupresyjny przed rozpoczęciem pierwszego cyklu terapii (liczba neutrofili < 2 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 100 × 10⁹/l).
• Okres karmienia piersią.
• Neuropatia obwodowa o charakterze czuciowym z zaburzeniami czynnościowymi przed rozpoczęciem pierwszego cyklu terapii.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Szczególne środki ostrożności

Instrukcje dla personelu

Z uwagi na toksyczność oksaliplatyny zaleca się poniższe środki ostrożności:

• Personel musi posiadać odpowiednie kwalifikacje i być poinformowany o technice pracy z lekiem.
• Podczas manipulacji lekiem należy przestrzegać zasad pracy z cytostatykami.
• Personel w ciąży nie powinien mieć kontaktu z lekiem.
• Podczas pracy z lekiem personel powinien używać odzieży ochronnej: fartuchów, czepek, masek, okularów i jednorazowych rękawiczek.
• Do manipulacji lekiem należy wydzielić specjalne miejsce, w którym zabronione jest palenie, jedzenie i picie. Powierzchnie robocze powinny być pokryte jednorazowymi arkuszami papieru wchłaniającego z ochronną warstwą foliową od spodu.
• Odpady leku, wszystkie przedmioty i materiały używane podczas rozpuszczania, rozcieńczania i podawania roztworów oksaliplatyny, a także podczas sprzątania (w tym rękawiczki) należy składować w specjalnych pojemnikach lub workach na odpady toksyczne i niszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi niszczenia odpadów niebezpiecznych.
• Należy zachować ostrożność przy usuwaniu wymiotów i wydalin pacjentów.
• W przypadku przypadkowego kontaktu stężonego roztworu lub roztworów oksaliplatyny z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć dużą ilością wody.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednorazowe podanie oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² powierzchni ciała bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu nie wpływa na ekspozycję na 5-fluorouracylu.

Badania in vitro nie wykazały istotnego wypierania oksaliplatyny związanej z białkami osocza krwi przy stosowaniu łącznie z takimi lekami jak erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walepinian sodu.

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli pacjent otrzymuje oksaliplatynę jednocześnie z innymi lekami wpływającymi na wydłużenie interwału QT. W przypadku współistniejącego stosowania takich leków należy uważnie obserwować interwał QT (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”). Stosowanie leków związanych z rabdomyolizą równocześnie z oksaliplatyną należy prowadzić z szczególną ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Pacjentom otrzymującym oksaliplatynę należy unikać szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami żywymi (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”).

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie oksaliplatiną "Ebewe" powinno być prowadzone wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych pod nadzorem doświadczonych lekarzy onkologów.

Naruszenie funkcji nerek

Ze względu na ograniczone informacje dotyczące stosowania oksaliplatyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek, lek ten może być stosowany jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek leczenie oksaliplatiną wymaga regularnego monitorowania czynności nerek oraz dostosowywania dawek w zależności od występujących efektów toksycznych.

Reakcje nadwrażliwości

Pacjenci z wywiadem alergicznymi reakcjami na związki platyny powinni być pod ścisłym nadzorem. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidealnej na oksaliplatinę należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne stosowanie oksaliplatyny w takich przypadkach jest przeciwwskazane. Opisywano przypadki reakcji krzyżowych z innymi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiertelnie.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne

Należy dokładnie monitorować objawy toksyczności neurologicznej oksaliplatyny, szczególnie przy stosowaniu w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną toksycznością neurologiczną. Przed każdym wstrzyknięciem, a następnie okresowo po nim, należy wykonać badanie neurologiczne pacjenta.

Jeśli u pacjenta w ciągu kilku godzin po dwugodzinnej infuzji oksaliplatyny rozwinięcie się dysestezja larinkofaryngealna, następne podanie leku należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 6 godzinach. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, pacjenta należy poinformować o konieczności unikania zimna oraz połykania zimnych posiłków i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa

W przypadku wystąpienia objawów działania neurotoksycznego (parestezje, dysestezje) kolejne dawki oksaliplatyny należy zmniejszać w zależności od trwania i nasilenia objawów:

• Jeśli objawy trwają dłużej niż 7 dni i są uciążliwe dla pacjenta, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² powierzchni ciała (w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego) lub do 75 mg/m² powierzchni ciała (w terapii adjuwantnej raka jelita grubego).
• Jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych występują przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 mg/m² do 65 mg/m² powierzchni ciała (w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego) lub do 75 mg/m² powierzchni ciała (w terapii adjuwantnej raka jelita grubego).
• Jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi występują przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii, oksaliplatinę należy odstawić.
• Po ustąpieniu objawów działania neurotoksycznego po odstawieniu leku można rozważyć możliwość wznowienia terapii.

Pacjentów należy poinformować, że objawy obwodowej neuropatii czuciowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia oksaliplatiną (lokalizowane parestezje średniego nasilenia lub parestezje utrudniające funkcjonowanie mogą występować do trzech lat po zakończeniu terapii adjuwantnej oksaliplatiną).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOE)

Zarejestrowano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOE, znanej również jako ZOZE – zespół odwracalnej encefalopatii potylnej) u pacjentów otrzymujących oksaliplatinę w ramach skojarzonej chemioterapii. ZOE to rzadka, odwracalna choroba neurologiczna, która rozwija się szybko i może przebiegać z drgawkami, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku i neurologicznymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rozpoznanie ZOE potwierdza się metodami wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonans magnetyczny).

Światłowstręt, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne

Profilaktyczne i/lub terapeutyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych może pomóc w złagodzeniu toksycznych skutków żołądkowo-jelitowych (światłowstręt i wymioty). Ciężka biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności paralitycznej, obturacji przewodu pokarmowego, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń czynności nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksaliplatyny i 5-fluorouracylu.

Zgłaszano przypadki niedokrwienia jelita u pacjentów leczonych oksaliplatiną, które czasem kończyły się śmiertelnie. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W przypadku toksycznych skutków hematologicznych (liczba neutrofili < 1,5 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l) kolejny cykl terapii oksaliplatiną należy odłożyć do odzyskania wskaźników hematologicznych. Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać pełny morfologię krwi z różnicowaniem leukocytów.

Jeśli u pacjenta rozwinięcie się zapalenie błon śluzowych/stomatyt z towarzyszącą lub bez towarzyszącej neutropenii, kolejny cykl leczenia należy odłożyć do zmniejszenia nasilenia zapalenia błon śluzowych/stomatytu do stopnia 1 lub niższego oraz/lub do wzrostu liczby neutrofili do 1,5 × 10⁹/l.

Oprócz efektów występujących podczas jednoczesnej chemioterapii mogą dodatkowo występować efekty mielosupresyjne. Pacjenci z ciężką i trwałą mielosupresją znajdują się w grupie wysokiego ryzyka powikłań infekcyjnych. U pacjentów przyjmujących oksaliplatinę obserwowano sepsę, neutropeniczną sepsę i szok septyczny, w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie oksaliplatyny.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia biegunki/wymiotów, zapalenia błon śluzowych/stomatytu i neutropenii oraz o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się odpowiednich objawów.

Jeśli oksaliplatinę stosuje się w połączeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), dawki 5-fluorouracylu należy dostosować w zależności od efektów toksycznych zgodnie z zasadami standardowymi.

W przypadku biegunki stopnia IV, neutropenii stopnia III–IV (liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l), neutropenii febrylnej (gorączka o nieznanej przyczynie bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonej infekcji, bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l, jednorazowy wzrost temperatury do > 38,3°C lub trwała temperatura > 38°C przez ponad godzinę) lub trombocytopenii stopnia III–IV (liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l) dawki oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 mg/m² do 65 mg/m² powierzchni ciała (w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego) lub do 75 mg/m² powierzchni ciała (w terapii adjuwantnej raka jelita grubego), a także należy zmniejszyć dawki 5-fluorouracylu.

Objawy ze strony płuc

W przypadku wystąpienia niejasnych objawów ze strony układu oddechowego (takich jak nieproduktywny kaszel, duszność, crepitus lub infiltraty na prześwietleniu klatki piersiowej) należy odstawić oksaliplatinę do czasu wykonania badania pulmonologicznego w celu wykluczenia choroby śródmiąższowej płuc lub włóknienia płuc.

Wpływ immunosupresyjny/podwyższone ryzyko infekcji: podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom, których układ odpornościowy został osłabiony przez chemioterapię, w tym oksaliplatinę, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych chorób zakaźnych. W czasie terapii oksaliplatiną nie należy wykonywać szczepień żywymi szczepionkami. Możliwe jest podanie szczepionek martwych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź na nie może być osłabiona.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) to grożąca życiu reakcja niepożądana (częstość występowania nieznana). Stosowanie oksaliplatyny należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, a także przy nagłym spadku stężenia hemoglobiny towarzyszącym trombocytopenii, podwyższonym stężeniu bilirubiny, kreatyniny, azotu mocznika we krwi i lakto dehydrogenazy w surowicy. Niewydolność nerek może utrzymywać się po odstawieniu leku – w takim przypadku należy rozważyć wykonanie hemodializy.

U pacjentów leczonych oksaliplatiną zgłaszano przypadki rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi (DIC), w tym śmiertelne. W przypadku rozpoznania DIC należy przerwać leczenie i zastosować odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z czynnikami związanymi z DIC, takimi jak infekcje, sepsa itp.

Wydłużenie odcinka QT

Wydłużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowej, w tym tachykardii typu torsade de pointes, czasem zakończonej śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Odcinek QT należy dokładnie monitorować przed i po stosowaniu oksaliplatyny. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wywiadem wydłużenia odcinka QT, pacjentów z predyspozycją do wydłużenia odcinka QT, pacjentów przyjmujących leki mogące sprzyjać wydłużeniu odcinka QT oraz pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W przypadku wydłużenia odcinka QT należy przerwać leczenie oksaliplatiną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Rhabdomioliza

U pacjentów leczonych oksaliplatiną zgłaszano przypadki rhabdomiolizy, w tym śmiertelne. W przypadku bólu i obrzęku mięśni towarzyszących osłabieniu, gorączce lub ciemnemu zabarwieniu moczu należy przerwać leczenie oksaliplatiną. Po potwierdzeniu rozpoznania rhabdomiolizy należy podjąć odpowiednie działania. Jednoczesne stosowanie leków związanych z rhabdomiolizą z oksaliplatiną należy prowadzić z dużą ostrożnością (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty niepożądane”).

Odleżyny żołądka/krwawienie przewodu pokarmowego i perforacja

Oksaliplatinę może powodować odleżyny żołądka i potencjalne powikłania, takie jak krwawienie przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą mieć śmiertelny skutek. W przypadku odleżyn żołądka należy przerwać leczenie oksaliplatiną i podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Objawy ze strony wątroby

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach laboratoryjnych lub nadciśnienia wrotnej niezwiązanej z przerzutami do wątroby należy rozważyć możliwość wystąpienia pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Krwiaki w jamie brzusznej mogą występować po wewnątrzbrzusznym podaniu oksaliplatyny (sposób stosowania niezatwierdzony przez producenta).

Ciąża.

Zobacz sekcję „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Fertylność.

Podczas badań przedklinicznych stwierdzono działanie genotoksyczne oksaliplatyny. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia oksaliplatiną oraz co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii, a także rozważyć możliwość zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksaliplatinę może powodować bezpłodność, w tym nieodwracalne. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia i stosować skuteczne środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Bezpieczeństwo stosowania oksaliplatyny w czasie ciąży nie zostało zbadane. Dane przedkliniczne wskazują, że oksaliplatinę w dawkach terapeutycznych może wywierać działanie embrionoletalne i/lub teratogenne na płód, dlatego lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących środków antykoncepcyjnych.

Fertylność. Stosowanie leku możliwe jest jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, po poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i przy jej wyrażonej zgodzie. Skuteczne środki antykoncepcyjne należy stosować w czasie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu u kobiet oraz przez 6 miesięcy u mężczyzn. Oksaliplatinę może powodować bezpłodność.

Karmienie piersią. Wydzielanie oksaliplatyny do mleka matki nie zostało zbadane, dlatego w czasie leczenia oksaliplatiną należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wpływ oksaliplatyny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie został zbadany, jednak potencjalne efekty niepożądane (takie jak zawroty głowy, światłowstręt, wymioty, objawy neurologiczne, zaburzenia widzenia) mogą w pewnym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, o czym należy uprzedzić pacjentów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek przeznaczony wyłącznie do leczenia dorosłych!

Dawki dla dorosłych

Zalecana dawka oksaliplatyny w terapii adiuwantnej wynosi 85 mg/m2 powierzchni ciała, w formie dożylnej infuzji, co 2 tygodnie, w ciągu 12 cykli (ogólna długość leczenia – 6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego wynosi 85 mg/m2 powierzchni ciała, w formie dożylnej infuzji, co 2 tygodnie, aż do ustania progresji choroby lub pojawienia się objawów nietolerancji toksyczności.

Dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji terapii.

Oksaliplatyna "Ebewe" powinna być zawsze podawana przed fluoropiryminidynami (np. 5-fluorouracylem).

Oksaliplatynę podaje się w postaci 2- lub 6-godzinnej dożylnej infuzji, w objętości 250 lub 500 ml, rozcieńczoną w 5 % (50 mg/ml) roztworze glukozy, do stężenia od 0,2 do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml jest najwyższym stosowanym w praktyce klinicznej przy dawce oksaliplatyny 85 mg/m2 powierzchni ciała.

Oksaliplatyna jest zazwyczaj stosowana w terapii skojarzonej z 5-fluorouracylem podawanym w formie długotrwałej infuzji. W trybie podawania z 2-tygodniowymi odstępami, 5-fluorouracyl może być podawany w formie bolusowej lub długotrwałej infuzji. Przed podaniem oksaliplatyny nie jest wymagana hiperhydratacja pacjenta.

Dawki dla chorych z zaburzeniami funkcji nerek

Oksaliplatynę "Ebewe" jest przeciwwskazaną u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt „Przeciwwskazania”). W przypadku niewielkich zaburzeń funkcji nerek lub zaburzeń o umiarkowanym nasileniu, leczenie można rozpocząć w standardowych zalecanych dawkach, dostosowując je w zależności od nasilenia efektów toksycznych (patrz „Uwagi dotyczące stosowania”).

Dawki dla chorych z zaburzeniami funkcji wątroby

Działanie oksaliplatyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostało wystarczająco zbadane.

Nie odnotowano zwiększenia toksyczności ostrej u pacjentów z odchyleniami wyników testów funkcji wątroby przed rozpoczęciem terapii, dlatego w takich przypadkach dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest konieczne.

Dawki dla pacjentów w wieku podeszłym

Nie odnotowano zwiększenia częstości ciężkich efektów toksycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych przy monoterapii oksaliplatyną lub terapii skojarzonej z oksaliplatyną i 5-fluorouracylem, dlatego dostosowanie dawki w takich przypadkach zazwyczaj nie jest konieczne.

Sposób stosowania

• Oksaliplatyny "Ebewe" nie wolno podawać za pomocą systemów infuzyjnych zawierających części aluminiowe ani przez igły zawierające aluminium.
• Stężonego roztworu oksaliplatyny o stężeniu 5 mg/ml nie wolno podawać w postaci nierozcieńczonej.
• Oksaliplatyny nie wolno rozpuszczać w roztworze sodu chlorku ani rozcieńczać roztworem sodu chlorku.
• Oksaliplatyny nie wolno mieszać z innymi lekami w jednym worku/strzykawce infuzyjnym ani podawać jednocześnie przez tę samą linię infuzyjną (szczególnie z 5-fluorouracylem, lekami alkalicznymi, trometamolem i lekami kwasu folinowego zawierającymi trometamol). Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropiryminidynami, np. przed 5-fluorouracylem. Po podaniu oksaliplatyny należy przemyć system infuzyjny, a dopiero potem podawać 5-fluorouracyl.
• Oksaliplatynę można podawać jednocześnie z kwasem folinowym przez trójnik typu Y, umieszczony bezpośrednio przed miejscem wstrzykiwania. Nie wolno mieszać oksaliplatyny i kwasu folinowego w jednym worku/strzykawce infuzyjnym. Kwas folinowy musi być rozcieńczony 5 % roztworem glukozy.
• Po podaniu oksaliplatyny należy przemyć linię infuzyjną i żyłę 5 % roztworem glukozy.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Przed zastosowaniem oksaliplatyna musi być rozcieńczona. Do rozcieńczania stężonego roztworu przeznaczonego do przygotowania roztworu do infuzji należy używać wyłącznie 5 % roztworu glukozy.

Wymaganą ilość stężonego roztworu oksaliplatyny o stężeniu 5 mg/ml rozcieńcza się w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy. Stężenie roztworu do infuzji nie powinno być mniejsze niż 0,2 mg/ml. Przygotowany roztwór należy sprawdzić wizualnie. Można stosować wyłącznie klarowny roztwór bez zanieczyszczeń mechanicznych.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia oksaliplatyną badano wyłącznie u dorosłych pacjentów. Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia dzieci. Lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u dorosłych.

Przedawkowanie

Nie zna się specyficznego antydotum na oksaliplatynę. W przypadku przedawkowania można spodziewać się cięższych działań niepożądanych. Wymagany jest regularny monitoring parametrów hematologicznych. Leczenie innych objawów zatrucia ma charakter objawowy.

Działania niepożądane.

Podczas leczenia skojarzonego oksaliplatiną i 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) najczęściej obserwuje się działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), ze strony układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia) oraz ze strony układu nerwowego (ostra i kumulatywna neuropatia obwodowa czuciowa). Ogólnie częstotliwość i nasilenie niepożądanych działań niepożądanych w leczeniu skojarzonym oksaliplatiną i 5-FU/KF jest wyższa niż w monoterapii 5-FU/KF.

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych oraz uzyskano na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek.

Częstotliwość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono według następujących zasad: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), rzadkie (< 1/10000), częstotliwość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje*

Bardzo często – infekcje; często – katar, infekcje górnych dróg oddechowych, sepsa neutropeniczna+; rzadko – sepsa.

Ze strony krwi i układu limfatycznego*

Bardzo często – anemia, neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia; często – gorączka z neutropenią; pojedyncze przypadki – anemia hemolityczna, immunologiczna trombocytopenia; częstotliwość nieznana – autoimmunologiczna pancytopenia.

Ze strony układu odpornościowego*

Bardzo często – uczulenie/reakcje alergiczne++.

Ze strony metabolizmu i odżywiania

Bardzo często – anoreksja, hiperglikemia, hipokaliemia, hipernatremia; często – odwodnienie, hipokalcemia; rzadko – kwasica metaboliczna.

Ze strony psychiki

Często – depresja, bezsenność; rzadko – pobudzenie.

Ze strony układu nerwowego*

Bardzo często – neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, ból głowy; często – zawroty głowy, zapalenie nerwów ruchowych, objawy oponowe; pojedyncze przypadki – dysartria, odwracalny sytuacyjny zespołem encefalopatii tylnej (OSZT) i objaw Lhermitte’a (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); częstotliwość nieznana – utrata odruchów ścięgnistych głębokich i objaw Lhermitte’a.

Ze strony narządu wzroku

Często – zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia; pojedyncze przypadki – przemijające osłabienie ostrości widzenia, zaburzenia pola widzenia; tymczasowa utrata wzroku, ustępująca po zakończeniu leczenia, zapalenie nerwów wzrokowych.

Ze strony narządu słuchu

Rzadko – działania ototoksyczne, głuchota.

Ze strony układu naczyniowego

Często – krwawienia, zaczerwienienie, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył głębokich, zator tętnicy płucnej.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej

Bardzo często – duszność, kaszel, krwawienie z nosa; często – dudnienie, zator tętnicy płucnej; pojedyncze przypadki – choroba śródmiąższowa płuc, czasem zakończona śmiercią; włóknienie płuc**.

Ze strony przewodu pokarmowego*

Bardzo często – biegunka, nudności, wymioty, stomatyt/zapalenie błon śluzowych, ból brzucha, zaparcia; często – dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienie z odbytu; rzadko – paraliż jelita, obturacja jelita; pojedyncze przypadki – zapalenie jelita grubego (w tym kolit spowodowany Clostridium difficile), zapalenie trzustki; częstotliwość nieznana – zapalenie przełyku.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często – reakcje dermatologiczne, wypadanie włosów; często – odwarstwienie skóry (zespół odwarstwienia skóry na dłoniach i stopach), zaczerwienienie skóry, wysypka skórna, nadmierna potliwość, zmiany paznokci; częstotliwość nieznana – nadwrażliwość naczyniowa.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Bardzo często – ból pleców; często – artralgia, ból kości.

Ze strony nerek i dróg moczowych

Często – dysuria, hematuria, bolesne i częste oddawanie moczu.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często – gorączka+++, zmęczenie, osłabienie, ból, reakcje w miejscu wstrzyknięcia++++.

Badania

Bardzo często – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, przyrost masy ciała (w leczeniu adiuwantowym); często – podwyższenie poziomu kreatyniny, utrata masy ciała (w leczeniu raka przerzutowego).

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

Często – upadki.

* Szczegóły patrz poniżej.

** Patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”.

• Często obserwowano sepsę neutropeniczną, również zakończoną śmiercią.

++ Bardzo często: reakcje alergiczne, które występowały głównie podczas infuzji i czasem kończyły się śmiercią. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w tym pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, uczucie bólu w klatce piersiowej oraz szok anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idowe.

Zgłaszano również reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu, które pojawiały się kilka godzin lub nawet dni po infuzji.

+++ Bardzo często: podwyższenie temperatury ciała, dreszcze (drżenie) zarówno infekcyjnego pochodzenia (z wystąpieniem gorączki z neutropenią lub bez), jak i możliwie immunologicznego pochodzenia.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepica. Ekstrawazacja może również powodować lokalny ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym nekrozy, szczególnie przy podawaniu oksaliplatyny dożylnie do żyły obwodowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Częstotliwość w liczbie dotkniętych pacjentów (%) oraz stopień ciężkości

Pojedyncze:

Uogólnione wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (DIC), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dane badań pozarejestrowych (częstotliwość występowania nieznana):

Zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, wtórna leukopenia.

Infekcje i inwazje

Częstotliwość reakcji niepożądanych u pacjentów (%)

Dane badań pozarejestrowych (częstotliwość występowania nieznana):

Szok septyczny, w tym zakończone śmiercią przypadki.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstotliwość nieznana): reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Czynnikiem ograniczającym dawkowanie podczas leczenia oksaliplatyną jest neurotoksyczność. Rozwija się sensoryczna neuropatia obwodowa, charakteryzująca się dysestezjami i/lub parestezjami kończyn z napadami lub bez napadów, często wywoływanymi przez zimno. Objawy te występują u niemal 95% pacjentów. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli.

Pojawienie się bólu i/lub zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania objawów, stanowi wskazanie do korekty dawki lub nawet odstawienia leku.

Zaburzenia czynnościowe, w szczególności trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, mogą być konsekwencją zaburzeń czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów wynosi około 10% przy dawce skumulowanej 850 mg/m² powierzchni ciała (10 cykli) i około 20% przy dawce skumulowanej 1020 mg/m² powierzchni ciała (12 cykli).

W większości przypadków objawy neurologiczne ustępują lub całkowicie zanikają po zakończeniu leczenia. Sześć miesięcy po zakończeniu leczenia adiuwantowego raka jelita grubego u 87% pacjentów nie obserwowano objawów neurologicznych lub były one łagodne. Po trzech latach u około 3% pacjentów występują trwałe, zlokalizowane parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje przeszkadzające w funkcjonowaniu (0,5%). Opisywano rozwój ostrych objawów neurosensorycznych pojawiających się w ciągu kilku godzin po podaniu oksaliplatyny, często pod wpływem zimna. Mogą one obejmować przejściowe parestezje, dysestezje i hipozesteze lub ostry zespół larinksowo-faryngealnej dysestezji. Ten zespół, którego częstotliwość wynosi 1–2%, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub duszności bez obiektywnych objawów niewydolności oddechowej (bez cyanozy lub hipoksji), lub laryngospazmem, lub skurczem oskrzeli (bez odgłosu świsty). Możliwe są również skurcze mięśni żwaczy, dysestezje języka, dysartria oraz uczucie ucisku w klatce piersiowej. Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy szybko ustępują nawet bez interwencji. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania tego zespołu. Czasem obserwowano również inne objawy, takie jak skurcze mięśni żuchwy, skurcze mięśni, skurcze mięśniowe, mimowolne drgawki mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia chodu, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania w gardle lub klatce piersiowej / ucisku / dyskomfortu / bólu.

Możliwe są również objawy związane z zaburzeniami czynności nerwów czaszkowych, zarówno jako objawy izolowane, takie jak: opadanie powiek (ptosis), podwójne widzenie (diplopia), afonia, dystonia, chrypka, czasem opisywana jako paraliż strun głosowych, dysestezje języka lub dysartrie, czasem nazywane afazją, neuralgia nerwu trójdzielnego, bóle twarzy lub oczu, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

W trakcie terapii z zastosowaniem oksaliplatyny obserwowano również inne objawy zaburzeń neurologicznych, takie jak dysartria, utrata głębokich odruchów ścięgnistych oraz objaw Lhermitte’a. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach zapalenia nerwu wzrokowego.

Doświadczenie pogwarancyjne dotyczące stosowania leku, częstotliwość zjawisk nieznana:

Drżenie mięśniowe (konwulsje). Przypadki niedokrwienia i krwotoków mózgu, upadki.

Zaburzenia czynności serca

Doświadczenie pogwarancyjne, częstotliwość występowania nieznana:

Wydlężenie odcinka QT, które może prowadzić do arytmii komorowej, w tym tachykardii typu torsade de pointes, możliwe skutki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ostry zespół wieńcowy (w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławicę piersiową u pacjentów leczonych oksaliplatyną w połączeniu z 5-FU i bevacyzumabem).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Dane z badań pogwarancyjnych, częstotliwość występowania nieznana:

Laryngospazm. Zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli z zapaleniem płuc, w tym z przypadkami śmiertelnymi.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Częstotliwość u dotkniętych pacjentów (%) oraz stopień nasilenia

Wskazania stosowania w celu zapobiegania lub leczenia wymiotom spowodowanym lekami działającymi silnie.

Odewodnienie, niedrożność jelit paralityczna, niedrożność jelit, hipokaliemia, kwasica metaboliczna oraz uszkodzenie nerek mogą być następstwem biegunki/wymiotów o wysokim stopniu nasilenia, szczególnie w przypadkach stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem.

Doświadczenie stosowania po wprowadzeniu na rynek z nieznaną częstością występowania:

Izchemia jelit, w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Jama żołądka oraz perforacja, w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Zapalenie przełyku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Rzadkie: zespół zatokowatej obturacji wątrobowej, znany również jako choroba zatokowa zatokowa (veno-occlusive disease) lub inne patologiczne objawy uszkodzenia wątroby, w tym purpura wątrobową, hiperplazję węzłów limfatycznych regeneracyjnych, fibrozę perysinusoidalną. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Doświadczenie stosowania po wprowadzeniu na rynek z nieznaną częstością występowania:

Rhabdomyoliza, w tym przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Rzadkie: ostra martwica kanalików. Ostry nefryt międzywątkowy oraz ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Doświadczenie stosowania po wprowadzeniu na rynek z nieznaną częstością występowania:

Alergiczny zapalenie naczyń.

Okres ważności. 2 lata.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewu należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi personel medyczny. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

• Oksaliplatynę nie wolno podawać razem z lekami o odczynie zasadowym (w szczególności 5-fluorouracylem, trometamolem oraz preparatami kwasu folinowego zawierającymi trometamol).
• Oksaliplatyny nie wolno rozpuszczać w roztworze chlorku sodu ani rozcieńczać roztworem chlorku sodu.
• Oksaliplatyny nie wolno mieszać z innymi lekami w jednym worku infuzyjnym/ampułce ani w jednej linii infuzyjnej (instrukcje dotyczące jednoczesnego podawania kwasu folinowego podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Oksaliplatyny nie wolno podawać za pomocą systemów infuzyjnych zawierających części aluminiowe ani przez igły zawierające aluminium.

Opakowanie.

Fiolka zatopiona korkiem i aluminiową pokrywką zaciskową zawierającą 10 ml lub 20 ml, lub 30 ml, lub 40 ml koncentratu do roztworu do wlewu w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

FAREVA Unterach GmbH

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Adres siedziby producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria