Oxaliplatino "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OXALIPLATINO "EBEWE" (OXALIPLATIN "EBEWE")

Composizione:

Principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino;

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o da leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01XA03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'agente antineoplastico oxaliplatino (cis-[ossalato(trans-1-1,2-diaminocicloesano)platino]) appartiene a una nuova classe di composti del platino, nei quali l'atomo di platino forma un complesso con la 1,2-diaminocicloesano (DACH) e con il gruppo ossalato. L'oxaliplatino è un enantiomero.

L'oxaliplatino esercita un'azione citotossica in vitro e un'azione antitumorale in vivo su un'ampia gamma di sistemi di test, inclusi modelli di cancro del colon-retto umano. È stata dimostrata attività dell'oxaliplatino in vitro e in vivo su diversi modelli tumorali resistenti al cisplatino.

Quando l'oxaliplatino viene utilizzato in combinazione con il 5-fluorouracile, si osserva un effetto citotossico sinergico sia in vitro che in vivo.

Il meccanismo d'azione dell'oxaliplatino non è completamente chiaro; tuttavia, studi hanno mostrato che i derivati acquosi formati durante la biotrasformazione dell'oxaliplatino interagiscono con il DNA, causando la formazione di legami crociati intercatenari e intracatenari nel DNA, con conseguente inibizione della sintesi del DNA ed effetti citotossici e antitumorali.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dei singoli metaboliti attivi non è stata studiata. I parametri farmacocinetici (PFC) per il platino ultrafiltrato (miscela di tutti i composti di platino non legati, attivi e inattivi) dopo infusioni di due ore di oxaliplatino alla dose di 130 mg/m² di superficie corporea ogni 3 settimane (cicli 1–5) oppure alla dose di 85 mg/m² di superficie corporea ogni 2 settimane (cicli 1–3) sono riportati nella tabella seguente.

Dose	Cmax (mcg/ml)	ASC0-48 (mcg·h/ml)	ASC (mcg·h/ml)	t ½ α (h)	t ½ ß (h)	t ½ γ (h)	Vss (l)	CL (l/h)
85 mg/m2
Valori medi	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Deviazione standard	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Valori medi	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Deviazione standard	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Alla fine della perfusione bivora, il 15 % della platina somministrata rimane in circolo sistemico, mentre l’85 % si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine. A causa del legame irreversibile con gli eritrociti e l’albumina plasmatica, le emivite di eliminazione della platina in queste strutture sono simili al tempo di rinnovamento naturale degli eritrociti e dell’albumina plasmatica. Quando l’oxaliplatino viene somministrato ogni 2 settimane alla dose di 85 mg/m² di superficie corporea oppure ogni 3 settimane alla dose di 130 mg/m² di superficie corporea, non si osserva accumulo della platina nell’ultrafiltrato plasmatico e lo stato stazionario viene raggiunto già dopo il primo ciclo di trattamento. La variabilità inter- e intra-soggetto dei parametri farmacocinetici è in generale ridotta.

La biotrasformazione in vitro è considerata il risultato di una degradazione non enzimatica. Non sono state osservate evidenze di un metabolismo mediato dal citocromo P450 dell’anello di diamminocicloesano.

Nell’organismo umano, l’oxaliplatino subisce una biotrasformazione intensa. Al termine della perfusione bivora, l’oxaliplatino inalterato non è più rilevabile nell’ultrafiltrato plasmatico. In circolo sistemico sono state identificate diverse specie di platina biotrasformate e citotossiche, in particolare i composti monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH della platina. Successivamente, compaiono anche coniugati di platina inattivi. L’escrezione della platina avviene principalmente attraverso le urine (entro 5 giorni, il 54 % della dose somministrata viene escreto con le urine e meno del 3 % con le feci). La maggior parte della platina viene eliminata entro 48 ore dall’infusione del farmaco. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la clearance della platina è significativamente più bassa rispetto ai pazienti senza alterazioni renali (9,95 ± 1,91 l/ora rispetto a 17,6 ± 2,18 l/ora). Inoltre, in questi pazienti il volume di distribuzione è statisticamente più basso (241 ± 36,1 l rispetto a 330 ± 40,9 l). La clearance della platina nei pazienti con grave compromissione renale non è stata studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Viene utilizzato in combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e l'acido folinico per:

• terapia adiuvante del cancro colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Dukes), dopo resezione completa della neoplasia primaria;
• trattamento del cancro colorettale metastatico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'oxaliplatino o agli eccipienti.
• Depressione della funzione del midollo osseo prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento (numero di neutrofili < 2 × 109/l e/o numero di piastrine < 100 × 109/l).
• Allattamento al seno.
• Neuropatia sensoriale periferica con alterazioni funzionali prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Misure precauzionali particolari

Istruzioni per il personale

Data la tossicità dell'oxaliplatino, si raccomandano le seguenti precauzioni:

• Il personale deve essere adeguatamente qualificato ed informato sulle procedure di manipolazione del farmaco.
• Durante la manipolazione del farmaco devono essere seguite le norme di sicurezza per i citostatici.
• Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il farmaco.
• Il personale deve utilizzare indumenti protettivi durante la manipolazione: camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso.
• Deve essere designato un luogo specifico per le operazioni con il farmaco, dove è vietato fumare, mangiare e bere. Le superfici di lavoro devono essere ricoperte con fogli monouso in carta assorbente con rivestimento protettivo in pellicola sul retro.
• I residui del farmaco, tutti gli oggetti e materiali utilizzati per la ricostituzione, diluizione e somministrazione delle soluzioni di oxaliplatino, nonché quelli impiegati per la pulizia (inclusi i guanti), devono essere raccolti in contenitori o sacchetti speciali per rifiuti tossici e smaltiti secondo le procedure ospedaliere standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, in conformità con la normativa vigente per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.
• È necessario prestare particolare attenzione nella gestione di vomito ed escrezioni dei pazienti.
• In caso di contatto accidentale del concentrato o delle soluzioni di oxaliplatino con la pelle o le membrane mucose, sciacquare immediatamente con abbondante acqua.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'amministrazione singola di oxaliplatino alla dose di 85 mg/m2 di superficie corporea immediatamente prima dell'amministrazione del 5-fluorouracile non influenza l'esposizione al 5-fluorouracile.

Studi in vitro non hanno evidenziato un significativo spiazzamento dell'oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche quando somministrato in combinazione con farmaci come eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

È necessario prestare particolare cautela se il paziente riceve oxaliplatino contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT. In caso di associazione con tali farmaci, è necessario monitorare attentamente l'intervallo QT (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). L'uso concomitante di medicinali associati a rabdomiolisi deve essere effettuato con particolare cautela durante il trattamento con oxaliplatino (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Ai pazienti che ricevono oxaliplatino deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi o attenuati (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con ossalipiatino deve essere effettuato esclusivamente in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di medici oncologi esperti.

Alterazioni della funzionalità renale

Data la limitata disponibilità di informazioni riguardo all'uso di ossalipiatino nei pazienti con compromissione renale di grado moderato, il farmaco può essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Nei pazienti con disfunzione renale trattati con ossalipiatino è necessario un controllo regolare della funzionalità renale e un'eventuale aggiustamento della dose in base agli effetti tossici.

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a composti del platino devono essere attentamente monitorati. In caso di reazione anafilattica/anafilattoide all'ossalipiatino, l'infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico. La re-somministrazione di ossalipiatino in tali casi è controindicata. Sono stati riportati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta con esito fatale.

In caso di extravasazione del farmaco, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici

È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica dell'ossalipiatino, in particolare quando il farmaco viene utilizzato in combinazione con medicinali noti per la loro tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente a intervalli regolari dopo l'infusione, deve essere effettuato un esame neurologico del paziente.

Se durante o nelle ore successive all'infusione bivora di ossalipiatino insorge una disestesia laringo-faringea nel paziente, la successiva somministrazione del farmaco deve essere effettuata non prima di 6 ore. Per prevenire tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e di non ingerire alimenti o bevande freschi/freddi nelle ore successive alla somministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica

In caso di comparsa di sintomi di neurotossicità (parestesia, disestesia), le dosi successive di ossalipiatino devono essere ridotte in base alla durata e alla gravità dei sintomi:

• Se i sintomi persistono per più di 7 giorni e causano disturbo al paziente, la dose successiva di ossalipiatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² di superficie corporea (nel trattamento del cancro colorettale metastatico) oppure a 75 mg/m² di superficie corporea (nella terapia adiuvante del cancro del colon-retto).
• Se la parestesia senza alterazioni funzionali è presente all'inizio del ciclo successivo, la dose successiva di ossalipiatino deve essere ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² di superficie corporea (nel trattamento del cancro colorettale metastatico) oppure a 75 mg/m² di superficie corporea (nella terapia adiuvante del cancro del colon-retto).
• Se la parestesia con alterazioni funzionali è presente all'inizio del ciclo successivo, l'ossalipiatino deve essere sospeso.
• In caso di scomparsa dei sintomi di neurotossicità dopo l'interruzione del farmaco, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento.

I pazienti devono essere informati che i sintomi di neuropatia sensoriale periferica possono persistere dopo la conclusione del trattamento con ossalipiatino (parestesie di intensità moderata o parestesie che interferiscono con la funzionalità possono manifestarsi fino a tre anni dopo la fine della terapia adiuvante con ossalipiatino).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR)

Sono stati riportati casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR, nota anche come PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) in pazienti sottoposti a trattamento con ossalipiatino in regime di chemioterapia combinata. La SLPR è una rara condizione neurologica reversibile che si sviluppa rapidamente e può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La diagnosi di SLPR viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con RM (risonanza magnetica).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche

L'uso profilattico e/o terapeutico di antiemetici può contribuire a ridurre gli effetti tossici gastrointestinali (nausea e vomito). Una grave diarrea/vomito può causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione del tratto gastrointestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazioni della funzionalità renale, in particolare quando ossalipiatino viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile.

Sono stati riportati casi di ischemia intestinale in pazienti trattati con ossalipiatino, talvolta con esito fatale. In caso di insorgenza di ischemia intestinale, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di effetti tossici ematologici (numero di neutrofili < 1,5 × 10⁹/l e/o numero di piastrine < 50 × 10⁹/l), il ciclo successivo di trattamento con ossalipiatino deve essere posticipato fino al ripristino dei parametri ematologici. Prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni ciclo terapeutico deve essere effettuato un emocromo completo con differenziale leucocitario.

Se nel paziente insorge infiammazione delle mucose/stomatite con o senza neutropenia, il ciclo successivo di trattamento deve essere posticipato fino a quando la gravità dell'infiammazione delle mucose/stomatite si riduce al grado 1 o inferiore e/o il numero di neutrofili aumenta a 1,5 × 10⁹/l.

Oltre agli effetti osservati durante la chemioterapia concomitante, possono verificarsi effetti mielosoppressivi aggiuntivi. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono a rischio elevato di complicanze infettive. Sono stati osservati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico in pazienti in trattamento con ossalipiatino, inclusi casi fatali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali sintomi, l'uso di ossalipiatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere informati del rischio di sviluppare diarrea/vomito, infiammazione delle mucose/stomatite e neutropenia e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Se ossalipiatino viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), le dosi di 5-fluorouracile devono essere aggiustate in base agli effetti tossici secondo la consueta pratica clinica.

In caso di diarrea di grado IV, neutropenia di grado III-IV (numero di neutrofili < 1,0 × 10⁹/l), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza infezione clinicamente o microbiologicamente confermata, numero assoluto di neutrofili < 1,0 × 10⁹/l, un singolo episodio di temperatura > 38,3 °C o temperatura costante > 38 °C per più di un'ora) o trombocitopenia di grado III-IV (numero di piastrine < 50 × 10⁹/l), le dosi di ossalipiatino devono essere ridotte da 85 mg/m² a 65 mg/m² di superficie corporea (nel trattamento del cancro colorettale metastatico) oppure a 75 mg/m² di superficie corporea (nella terapia adiuvante del cancro del colon-retto), e devono essere ridotte anche le dosi di 5-fluorouracile.

Manifestazioni polmonari

In caso di sintomi respiratori inspiegati (come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati radiologici) ossalipiatino deve essere sospeso fino al completamento di un esame pneumologico per escludere una malattia interstiziale polmonare o fibrosi polmonare.

Effetto immunosoppressivo/aumentata suscettibilità alle infezioni: la somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con sistema immunitario compromesso a causa di trattamenti chemioterapici, inclusi ossalipiatino, può causare infezioni gravi o fatali. Durante il trattamento con ossalipiatino non devono essere somministrati vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini inattivati o uccisi, tuttavia la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

Alterazioni ematiche

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è un effetto indesiderato potenzialmente letale (frequenza sconosciuta). L'uso di ossalipiatino deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, nonché in caso di rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento di bilirubina, creatinina, azotemia e lattato deidrogenasi nel siero. L'insufficienza renale può persistere anche dopo l'interruzione del farmaco; in tal caso deve essere effettuata emodialisi.

Sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata (CID), inclusi casi fatali, in pazienti trattati con ossalipiatino. In caso di diagnosi di CID, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con condizioni predisponenti alla CID, come infezioni, sepsi, ecc.

Allungamento dell'intervallo QT

L'allungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia torsione di punta, anche con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'intervallo QT deve essere attentamente monitorato prima e dopo la somministrazione di ossalipiatino. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, a quelli predisposti all'allungamento dell'intervallo QT, a quelli in trattamento con medicinali che possono favorire tale allungamento e a quelli con alterazioni degli elettroliti, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. In caso di allungamento dell'intervallo QT, il trattamento con ossalipiatino deve essere interrotto (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Rabdomiolisi

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi casi fatali, in pazienti trattati con ossalipiatino. In caso di dolore e gonfiore muscolare associati a debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con ossalipiatino deve essere interrotto. Dopo conferma diagnostica di rabdomiolisi, devono essere adottate le misure appropriate. L'uso concomitante di medicinali associati a rabdomiolisi con ossalipiatino deve essere effettuato con particolare cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ulcera gastrica/emorragia gastrointestinale e perforazione

Ossalipiatino può causare ulcera gastrica e complicanze potenzialmente gravi, come emorragia gastrointestinale e perforazione, che possono avere esito fatale. In caso di ulcera gastrica, il trattamento con ossalipiatino deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni epatiche

In caso di alterazioni della funzionalità epatica riscontrate negli esami di laboratorio o di ipertensione portale non dovuta a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari eventi vascolari epatici indotti dal farmaco.

Emorragia intraperitoneale può verificarsi con la somministrazione intraperitoneale di ossalipiatino (modalità di somministrazione non approvata dal produttore).

Gravidanza.

Per informazioni sull'uso in gravidanza, vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Fertilità.

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici dell'ossalipiatino. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento con ossalipiatino e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia, nonché di valutare la possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché ossalipiatino può causare sterilità, anche irreversibile. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento e devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza. La sicurezza dell'uso di ossalipiatino durante la gravidanza non è stata studiata. I dati preclinici indicano che ossalipiatino alle dosi terapeutiche può esercitare effetti embrioletali e/o teratogeni sul feto; pertanto il farmaco non è raccomandato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Fertilità. Il farmaco può essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, previa informazione della paziente sui rischi per il feto e con il suo consenso. Metodi contraccettivi adeguati devono essere utilizzati durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua conclusione nelle donne e per 6 mesi negli uomini. Ossalipiatino può causare sterilità.

Allattamento. L'escrezione di ossalipiatino nel latte materno non è stata studiata; pertanto, durante il trattamento con ossalipiatino, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto di ossalipiatino sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari non è stato studiato; tuttavia, gli effetti indesiderati potenziali (come vertigini, nausea, vomito, sintomi neurologici, alterazioni della vista) possono in qualche misura influenzare la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari; i pazienti devono essere informati di tale rischio.

Modalità di somministrazione e dosi

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti!

Dosi per adulti

La dose raccomandata di ossalipplatino per la terapia adiuvante è di 85 mg/m² di superficie corporea, sotto forma di infusione endovenosa ogni 2 settimane, per un ciclo di 12 cicli (durata totale del trattamento: 6 mesi).

La dose raccomandata di ossalipplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² di superficie corporea, sotto forma di infusione endovenosa ogni 2 settimane, fino all'arresto della progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere aggiustata in base alla tollerabilità della terapia.

L’ossalipplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini (ad esempio, 5-fluorouracile).

L’ossalipplatino viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2 o 6 ore, in 250 o 500 ml, diluito in soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml), alla concentrazione di 0,2-0,7 mg/ml; la concentrazione di 0,7 mg/ml rappresenta il valore massimo utilizzato in pratica clinica per la dose di ossalipplatino di 85 mg/m² di superficie corporea.

L’ossalipplatino viene generalmente utilizzato in terapia combinata con il 5-fluorouracile, somministrato come infusione prolungata. Nel regime con intervallo di 2 settimane, il 5-fluorouracile viene somministrato come infusione bolus o prolungata. Non è richiesta un’idratazione pre-infusione intensiva del paziente quando si somministra ossalipplatino.

Dosi per pazienti con compromissione della funzione renale

L’ossalipplatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere sezione «Controindicazioni»). In caso di lieve o moderata compromissione della funzione renale, il trattamento può essere iniziato alle dosi raccomandate e la dose può essere aggiustata in base alla gravità degli effetti tossici (vedere «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dosi per pazienti con compromissione della funzione epatica

L’effetto dell’ossalipplatino nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica non è stato sufficientemente studiato.

Non è stata osservata un’aumentata tossicità acuta nel trattamento con ossalipplatino di pazienti con alterazioni nei test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia; pertanto, in questi casi, di solito non è necessario aggiustare la dose.

Dosi per pazienti anziani

Non è stata osservata un’aumentata frequenza di effetti tossici gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con ossalipplatino in monoterapia o in terapia combinata con 5-fluorouracile; pertanto, in questi casi, non è generalmente necessario modificare la dose.

Modalità di somministrazione

• L’ossalipplatino non deve essere somministrato attraverso sistemi di infusione contenenti parti in alluminio né mediante aghi contenenti alluminio.
• Il concentrato di ossalipplatino con concentrazione di 5 mg/ml non deve essere somministrato senza diluizione.
• L’ossalipplatino non deve essere disciolto né diluito con soluzione fisiologica (cloruro di sodio).
• L’ossalipplatino non deve essere miscelato con altri medicinali nello stesso flacone/sacca per infusione né somministrato contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione (in particolare con 5-fluorouracile, medicinali alcalini, trometamolo e preparazioni di acido folinico contenenti trometamolo). L’ossalipplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-fluorouracile. Dopo la somministrazione dell’ossalipplatino, la linea di infusione deve essere lavata prima di somministrare il 5-fluorouracile.
• L’ossalipplatino può essere somministrato contemporaneamente all’acido folinico attraverso un connettore a Y posizionato immediatamente prima del sito di iniezione. L’ossalipplatino e l’acido folinico non devono essere miscelati nello stesso flacone/sacca per infusione. L’acido folinico deve essere diluito con soluzione glucosata al 5 %.
• Dopo la somministrazione dell’ossalipplatino, la linea di infusione e la vena devono essere lavate con soluzione glucosata al 5 %.

Preparazione della soluzione per infusione

Prima dell’uso, l’ossalipplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per la preparazione della soluzione per infusione, deve essere utilizzata esclusivamente soluzione glucosata al 5 %.

La quantità necessaria di concentrato di ossalipplatino con concentrazione di 5 mg/ml deve essere diluita in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5 %. La concentrazione della soluzione per infusione non deve essere inferiore a 0,2 mg/ml. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente. Solo soluzioni limpide, prive di particelle visibili, devono essere utilizzate.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’ossalipplatino sono state studiate solo in pazienti adulti; non sono disponibili informazioni specifiche riguardo al trattamento pediatrico. Il medicinale è indicato solo per l’uso negli adulti.

Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per l’ossalipplatino. In caso di sovradosaggio, si possono verificare effetti collaterali più gravi. È necessario un regolare monitoraggio degli esami ematologici. Il trattamento degli altri sintomi da intossicazione è di tipo sintomatico.

Effetti indesiderati

Nella terapia combinata con ossalipplatino e 5-fluorouracile/acido folico (5-FU/AF), gli effetti indesiderati più frequenti interessano l'apparato gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), il sistema emopoietico (neutropenia, trombocitopenia) e il sistema nervoso (neuropatia sensoriale periferica acuta e cumulativa). In generale, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati con la terapia combinata ossalipplatino e 5-FU/AF sono superiori rispetto alla terapia con solo 5-FU/AF.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici e derivano dall'esperienza post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati indicati di seguito è definita secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Molto comune – infezioni; comune – rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sepsi neutropenica+; non comune – sepsi+.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto comune – anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; comune – neutropenia febbrile; raro – anemia emolitica, trombocitopenia immunologica allergica; frequenza non nota – pancitopenia autoimmune.

Disturbi del sistema immunitario
Molto comune – allergia/reazioni allergiche++.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune – anoressia, iperglicemia, ipokaliemia, ipernatriemia; comune – disidratazione, ipocalcemia; non comune – acidosi metabolica.

Disturbi psichici
Comune – depressione, insonnia; non comune – irrequietezza.

Disturbi del sistema nervoso
Molto comune – neuropatia sensoriale periferica, disturbi sensoriali, alterazioni del gusto, cefalea; comune – vertigini, neurite del nervo motorio, meningismo; raro – disartria, sindrome reversibile di leucoencefalopatia posteriore (PRES) e sintomo di Lhermitte (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); frequenza non nota – perdita dei riflessi tendinei profondi e sintomo di Lhermitte.

Disturbi della vista
Comune – congiuntivite, disturbi visivi; raro – riduzione transitoria dell'acutezza visiva, disturbi del campo visivo; perdita temporanea della vista, che regredisce dopo l'interruzione del trattamento, neurite ottica.

Disturbi dell'udito
Non comune – effetti ototossici, sordità.

Disturbi del sistema vascolare
Comune – emorragie, iperemia, ipertensione arteriosa, tromboflebite delle vene profonde, embolia polmonare.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino
Molto comune – dispnea, tosse, epistassi; comune – singhiozzo, embolia polmonare; raro – malattia polmonare interstiziale, talvolta fatale; fibrosi polmonare**.

Disturbi gastrointestinali
Molto comune – diarrea, nausea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, stitichezza; comune – dispepsia, reflusso gastroesofageo, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale; non comune – paralisi intestinale, ostruzione intestinale; raro – colite (in particolare colite e diarrea causate da Clostridium difficile), pancreatite; frequenza non nota – esofagite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune – reazioni cutanee, alopecia; comune – esfoliazione cutanea (sindrome delle mani e dei piedi che si squamano), eruzioni eritematose, eruzioni cutanee, iperidrosi, alterazioni ungueali; frequenza non nota – vasculite ipersensitiva.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune – dolore alla schiena; comune – artralgia, dolore osseo.

Disturbi renali e delle vie urinarie
Comune – disuria, ematuria, minzione dolorosa e frequente.

Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione
Molto comune – febbre+++, affaticamento, astenia, dolore, reazioni nel sito di iniezione++++.

Esami diagnostici
Molto comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della bilirubina nel sangue, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del peso corporeo (nella terapia adiuvante); comune – aumento della creatinina, perdita di peso corporeo (nel trattamento del cancro metastatico).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure
Comune – cadute.

* Vedi dettagli di seguito.
** Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

• Sepsis neutropenica spesso osservata, talvolta con esito fatale.
  ++ Molto comune: reazioni allergiche/allergie, che si manifestano prevalentemente durante l'infusione e talvolta si concludono con esito fatale. Tra le reazioni allergiche comuni figurano eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, compresi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, sensazione di dolore al torace e shock anafilattico o reazioni anafilattoidi.

Sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano dopo alcune ore o addirittura giorni dall'infusione.

+++ Molto comune: aumento della temperatura corporea, brividi (tremori), di origine infettiva (con o senza comparsa di neutropenia febbrile) o possibilmente di origine immunologica.

++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'extravasazione può causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicanze, inclusa la necrosi, specialmente con somministrazione endovenosa periferica di ossalipplatino (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Descrizione di singole reazioni avverse

Alterazioni del sistema emopoietico e del sistema linfatico

Frequenza in base al numero di pazienti colpiti (%) e grado di gravità

Oxaliplatino e 5-FU/FA, 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	tutti i gradi	grado 3	grado 4	tutti i gradi	grado 3	grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Setticemia neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Singoli:

Coagulazione intravascolare disseminata (CID), inclusi casi letali (vedere sezione "Informazioni particolari di impiego").

Dati degli studi post-marketing (frequenza di insorgenza sconosciuta):

Sindrome emolitica uremica, pancitopenia autoimmune, leucopenia secondaria.

Infezioni e infestazioni

Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti (%)

Oxaliplatino e 5-FU/CF 85 mg/m2 Ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi Tutti i gradi	Terapia adiuvante Tutti i gradi
Setticemia (inclusa setticemia e setticemia neutropenica)	1,5	1,7

Dati degli studi post-marketing (frequenza di insorgenza sconosciuta):

Shock settico, inclusi esiti fatali.

Disturbi del sistema immunitario.

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza non nota): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Alterazioni del sistema nervoso

Il fattore limitante la dose nel trattamento con ossalipplatino è la neurotossicità. Si sviluppa una neuropatia periferica sensoriale caratterizzata da disestesia e/o parestesia degli arti, con o senza crampi, spesso indotta dal freddo. Questi sintomi si manifestano in quasi il 95% dei pazienti. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo di trattamento e l'altro, aumenta con l'aumentare del numero di cicli.

L'insorgenza di dolore e/o alterazioni funzionali, in base alla durata dei sintomi, rappresenta un'indicazione per la correzione della dose o addirittura per l'interruzione del farmaco.

Alterazioni funzionali, in particolare difficoltà nell'esecuzione di movimenti precisi, possono essere conseguenza di disturbi sensoriali. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti è di circa il 10% con una dose cumulativa di 850 mg/m² di superficie corporea (10 cicli) e di circa il 20% con una dose cumulativa di 1020 mg/m² di superficie corporea (12 cicli).

Nella maggior parte dei casi, i sintomi neurologici regrediscono o scompaiono completamente dopo l'interruzione del trattamento. A 6 mesi dal termine della terapia adiuvante per il cancro del colon-retto, l'87% dei pazienti non presentava sintomi neurologici o aveva sintomi lievi. Dopo 3 anni, circa il 3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che interferivano con l'attività funzionale (0,5%). Sono stati riportati sviluppi di sintomi neurosensoriali acuti che insorgono entro poche ore dall'infusione di ossalipplatino, spesso indotti dal freddo. Tali sintomi possono includere parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia oppure un acuto sindrome disestesica laringofaringea. Questa sindrome, la cui frequenza è dell'1-2%, si caratterizza per una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea senza segni clinici oggettivi di distress respiratorio (senza cianosi o ipossia), oppure laringospasmo o broncospasmo (senza respiro stridulo). Possono inoltre verificarsi spasmi dei muscoli masticatori, disestesia della lingua, disartria e sensazione di oppressione al torace. Sebbene in questi casi siano stati utilizzati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi regrediscono rapidamente anche senza alcun intervento. Un'allungamento della durata dell'infusione aiuta a ridurre la frequenza di comparsa di questo sindrome. Talvolta sono stati osservati anche altri sintomi, come spasmo dei muscoli mascellari, spasmi muscolari, contrazioni muscolari, scosse muscolari involontarie, mioclonus, alterazioni della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, alterazioni dell'equilibrio, sensazione di costrizione in gola o al torace / pressione / disagio / dolore.

Sono possibili anche manifestazioni legate a disfunzioni dei nervi cranici, sia come fenomeni isolati, come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, distonia, raucedine, talvolta descritta come paralisi delle corde vocali, disestesie della lingua o disartria, talvolta indicate come afasia, nevralgia del trigemino, dolori al viso o agli occhi, riduzione dell'acutezza visiva, alterazioni del campo visivo.

Durante la terapia con ossalipplatino sono stati osservati anche altri sintomi di alterazioni neurologiche, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte. Sono stati riportati casi isolati di neurite ottica.

Esperienza post-marketing del farmaco, frequenza degli eventi non nota:

Convulsioni. Disturbi ischemici ed emorragici della circolazione cerebrale, cadute.

Alterazioni della funzione cardiaca

Esperienza post-marketing con frequenza non nota:

Prolungamento dell'intervallo QT, che può portare ad aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare a torsione di punta, potenzialmente letale (vedere paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Sindrome coronarica acuta (incluso infarto del miocardio, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris) in pazienti trattati con Ossalipplatino "Ebewe" in associazione con 5-FU e bevacizumab.

Alterazioni dell'apparato respiratorio, degli organi toracici e del mediastino

Dati dagli studi post-marketing con frequenza non nota:

Laringospasmo. Pneumonia e broncopolmonite, anche con esiti fatali.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Frequenza in base al numero di pazienti colpiti (%) e gravità

Oxaliplatino e 5-FU/CF, 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Malattia metastatica			Terapia adiuvante
	tutti i gradi	grado 3	grado 4	tutti i gradi	grado 3	grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrhea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Indicato per la prevenzione o il trattamento di agenti antiemetici ad alto potere.

La disidratazione, l'ileo paralitico, l'occlusione intestinale, l'ipokaliemia, l'acidosi metabolica e il danno renale possono essere conseguenze della diarrea/vomito di grado elevato, specialmente nei casi di somministrazione di ossalipplatino in combinazione con il 5-fluorouracile.

Esperienza post-marketing con frequenza di insorgenza sconosciuta:

Ischemia intestinale, inclusi casi fatali (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Ulcerazione gastrica e perforazione, inclusi casi fatali (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Esofagite.

Disturbi del sistema epatobiliare

Rari: sindrome da ostruzione epatica sinusoidale, nota anche come malattia veno-occlusiva epatica o manifestazioni patologiche di tale alterazione epatica, inclusa la porpora epatica, iperplasia rigenerativa dei linfonodi, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dell'attività delle transaminasi epatiche.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Esperienza post-marketing con frequenza di insorgenza sconosciuta:

Rabdomiolisi, inclusi casi fatali (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alterazioni del rene e del sistema urinario

Rari: necrosi tubulare acuta. Nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Esperienza post-marketing con frequenza di insorgenza sconosciuta:

Vasculite allergica.

Periodo di validità. 2 anni.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità del personale medico garantire la durata e le condizioni di conservazione prima dell'uso. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

• L'ossalipplatino non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci alcalini (in particolare 5-fluorouracile, trometamolo e preparati di acido folinico contenenti trometamolo).
• L'ossalipplatino non deve essere sciolto in soluzione di sodio cloruro né diluito con soluzione di sodio cloruro.
• L'ossalipplatino non deve essere mescolato con altri farmaci nello stesso sacca/fiala per infusione o nella stessa linea di infusione (le istruzioni per la somministrazione contemporanea di acido folinico sono riportate nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

L'ossalipplatino non deve essere somministrato mediante sistemi di infusione contenenti parti in alluminio, né attraverso aghi contenenti alluminio.

Confezione.

Fiala sigillata con tappo e capsula di alluminio a pressione contenente 10 ml o 20 ml o 30 ml o 40 ml di concentrato per soluzione per infusione, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FAREVA Unterach GmbH

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Mondseestrasse, 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse, 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria