Оксалиплатин амакса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Оксалиплатин Амакса Oxaliplatin Amaxa

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Другие противоопухолевые средства, соединения платины.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин Амакса — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений на основе платины, содержащих комплекс атома платины с 1,2-диаминциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин Амакса представляет собой единственный энантиомер (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN*′*] [этандиоат(2-)-kО*1*, kО*2*] платины.

Оксалиплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакса также демонстрирует in vitro и in vivo активность на различных моделях опухолей, резистентных к цисплатину.

Отмечается как in vitro, так и in vivo синергическая цитотоксическая активность в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя и не полностью объясненного, показывают, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутрь цепочечных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и обусловливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком сообщалась эффективность оксалиплатина (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) в трёх клинических исследованиях:

• В исследовании EFC2962 первой линии лечения III фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были случайным образом распределены либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), либо для комбинированного лечения оксалиплатином с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210).
• В сравнительном исследовании EFC4584 III фазы с участием трёх групп пациентов, ранее получавших лечение, 821 пациент с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК были случайным образом распределены для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), оксалиплатином в виде монотерапии (N=275), либо комбинированного лечения оксалиплатином с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271).
• Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования — EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, ранее получавших лечение, — продемонстрировали значительно более высокий уровень ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (ВБП)/время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с пациентами, получавшими только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, проводившемся с участием пациентов, ранее проходивших лечение и не реагировавших на него, разница медианы общей выживаемости (ОВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК по сравнению с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа, % (ДИ = 95 %), независимый радиологический контроль, анализ среди всех пациентов, включенных в исследование (анализ по намерению лечить, ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 Ответ оценивался каждые 8 недель	22 (16–27)	49 (42–56)	NA*
	Критерий P = 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ЛК) Ответ оценивался каждые 6 недель	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	Критерий P <0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ЛК) Ответ оценивался каждые 12 недель	NA*	23 (13–36)	NA*

NA* – не применяется.

Таблица 2

Медиана ВБП/медиана ЧДП: схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП/ЧДП месяцы (ДИ = 95 %) независимый радиологический контроль (ИТТ-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Критерий логарифмического ранга Р = 0,0003
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ЧДП) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Критерий логарифмического ранга Р <0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

NA* – не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ОВ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВВ, мес. (ДИ = 95 %) (анализ ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Критерий логарифмического ранга Р = 0,12
Пациенты, ранее получавшие лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Критерий логарифмического ранга P = 0,09
Пациенты, ранее получавшие лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

NA* – не применяется.

Среди пациентов, получавших лечение ранее (EFC4584), и имевших симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК отметила значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, по сравнению с пациентами, получавшими лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, Р = 0,0033).

Среди пациентов, ранее не получавших лечение (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами лечения по показателям качества жизни выявлено не было. Однако показатели качества жизни при оценке общего состояния здоровья и боли были в целом выше в контрольной группе, а по таким показателям, как тошнота и рвота, — хуже в группе, получавшей лечение оксалиплатином. В сравнительном исследовании III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов (899 на стадии II/B2 по Дьюку и 1347 на стадии III/C по Дьюку), которым проводилась адъювантная терапия, были случайным образом распределены после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)), либо для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (анализ ИТТ)* для всей группы пациентов

Группа лечения	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифицированный лог-ранговый критерий	P = 0,0008

*Медиана дальнейшего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общую статистически значимую преимущество в отношении 3-летней выживаемости без признаков заболевания у группы, получавшей комбинацию оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4), по сравнению с группой, получавшей только 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (анализ по протоколу)* в зависимости от стадии заболевания

Стадия заболевания	Стадия II (B2 по классификации Дьюка)		Стадия III (C по классификации Дьюка)
Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без признаков заболевания (ДИ = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Отношение рисков (ДИ = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Критерий логарифмического ранга	P = 0,151		P = 0,002

*Медиана дальнейшего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ ITT).

На момент анализа 3-летней выживаемости без признаков заболевания, который являлся первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов оставались живыми в группе лечения FOLFOX4 против 83,8 % в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смертности на 10 % в пользу группы FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков = 0,90). Количественные показатели составили 92,2 % против 92,4 % в подгруппе со стадией II заболевания (B2 по Дьюку) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % против 78,1 % в подгруппе со стадией III заболевания (С по Дьюку) (отношение рисков = 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась в педиатрической популяции в двух исследованиях I фазы (69 пациентов) и двух исследованиях II фазы (166 пациентов). В общей сложности лечение получили 235 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения не была установлена. Набор пациентов в обоих исследованиях II фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели (от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры платины, определённые в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Доза	Cmax (мкг/мл)	AUC0-48 (мкг·ч/мл)	AUC (мкг·ч/мл)	t1/2α (ч)	t1/2β (ч)	t1/2γ (ч)	Vss (л)	Клиренс (л/ч)
85 мг/м² среднее стандартное отклонение	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² среднее стандартное отклонение	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Средние значения AUC0–48 и Cmax определяли во время 3 цикла (85 мг/м2) или 5 цикла (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса (CL) определяли во время 1 цикла.

Значения Cmax, AUC, AUC0–48, Vss и CL были определены методом некомпартментного анализа.

Значения t1/2α, t1/2β, t1/2γ определяли методом компартментного анализа (объединённые циклы 1–3).

В конце двухчасовой инфузии 15 % введённой платины присутствуют в системном кровообращении, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к периодам полувыведения в этих средах, близким к естественному времени циркуляции эритроцитов и сывороточного альбумина. После применения дозы 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, и фаза плато достигалась в данном компартменте уже в 1 цикле. Внутри- и межсубъектная вариабельность в целом низкие.

Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и отсутствуют доказательства опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца.

Оксалиплатин в организме пациентов подвергается обширной биотрансформации; в конце двухчасовой инфузии препарат в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы не обнаруживался. Позднее в системном кровообращении были идентифицированы несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, включая монохлор-, дихлор- и диаквапроизводные DACH-платины, а также ряд неактивных конъюгатов.

Платина выводится преимущественно с мочой, клиренс происходит в основном в течение первых 48 часов после введения. На 5-й день около 54 % от общей дозы выводится с мочой и <3 % — с калом.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс достоверно снижался со значения 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч, наряду со статистически значимым уменьшением объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины недостаточно изучено.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин применяли в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (CLcr = 50–80 мл/мин, N = 13) и умеренной (CLcr = 30–49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана числа введений препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно; фармакокинетические данные в 1 цикле были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего клиренса и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего отношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общее значение клиренса платины в УФП составляло соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss — соответственно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины из организма в УФП снижался на 26 % при лёгкой, на 57 % при умеренной и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был ниже у пациентов с нарушением функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при умеренной и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-фазы периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, и их необходимо обязательно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Протипоказания», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Оксалиплатин Амакса применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой (ФК):

• для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;
• для лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

Оксалиплатин противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• в период грудного вскармливания;
• при миелосупрессии перед началом первого курса лечения, при показателях исходного уровня нейтрофилов <2×10⁹/л и/или уровня тромбоцитов <100×10⁹/л;
• при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика»)).

Особые меры безопасности.

Применение оксалиплатина ограничивается медицинскими учреждениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и осуществляется только под наблюдением компетентного онколога.

Почечная недостаточность

Пациентам с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности следует тщательно наблюдать за побочными реакциями, дозу следует корректировать в соответствии с токсичностью (см. раздел «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика»)).

Реакции гиперчувствительности

Пациентам с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, содержащих платину, следует обеспечить специальное наблюдение. В случае анафилактических проявлений необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальных реакциях.

В случае экстравазации оксалиплатина необходимо немедленно прекратить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать неврологическую токсичность оксалиплатина, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, характеризующимися неврологической токсичностью. Перед каждым применением и периодически после применения проводят неврологическое обследование.

Пациентам, у которых в процессе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая ларингеальная и фарингеальная дизэстезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующую инфузию оксалиплатина необходимо проводить в течение 6 часов. Для предотвращения возникновения дизэстезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

При появлении неврологических симптомов (парестезия, дизэстезия) рекомендуется следующая коррекция дозировки оксалиплатина в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов:

• если симптомы длятся более 7 дней и являются опасными, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг/м² (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия);
• если к следующему циклу сохраняется парестезия без функционального нарушения, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг/м² (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия);
• если к следующему циклу сохраняется парестезия с функциональным нарушением, применение оксалиплатина прекращают;
• если после прекращения терапии оксалиплатином состояние улучшается, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.

Пациентов следует проинформировать о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Умеренные парестезии или парестезии, способные влиять на функциональную деятельность, могут сохраняться более 3 лет после прекращения адъювантного лечения.

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (RPLS)

У пациентов, получавших оксалиплатин в комбинированной химиотерапии, сообщалось о случаях обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома (RPLS, также известного как PRES — синдром обратимой задней энцефалопатии). RPLS — редкое, обратимое неврологическое состояние, быстро прогрессирующее, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS основывается на подтверждении методами визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует профилактической и/или терапевтической противорвотной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Острой диареей/рвотой могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, включая летальные исходы. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л или тромбоцитов <50×10⁹/л) следует отложить применение следующего курса терапии до тех пор, пока гематологические показатели не вернутся к допустимым уровням. Перед началом терапии и перед каждым последующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограммой. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными по отношению к соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск развития инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, включая летальные исходы (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам следует надлежащим образом проинформировать о риске развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ, чтобы они могли в случае необходимости своевременно связаться с врачом для соответствующего лечения.

Если возникает мукозит/стоматит с или без нейтропении, следующее лечение откладывается до выздоровления от мукозита/стоматита до 1 степени тяжести или менее и/или пока количество нейтрофилов не составит ≥1,5×10⁹/л.

Для оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ (с ФК или без нее) требуется коррекция дозы в зависимости от токсичности, связанной с 5-ФУ.

При диарее 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (нейтрофилы <1,0×10⁹/л, фебрильной нейтропении (повышение температуры тела неизвестной этиологии без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов <1,0×10⁹/л, отдельного повышения температуры тела >38,3 °C или стойкого повышения температуры тела >38 °C более чем на 1 час) или тромбоцитопении 3–4 степени (тромбоциты <50×10⁹/л), дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м² (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия), дополнительно к необходимому уменьшению дозы 5-ФУ.

Легочные расстройства

При необъяснимых респираторных симптомах, таких как сухой кашель, одышка, крепитация или рентгенологические легочные инфильтраты, применение оксалиплатина прекращают до тех пор, пока дальнейшие обследования не исключат интерстициального пневмонита и фиброз легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (с неопределенной частотой). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении, повышение уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и может потребовать проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), включая летальные исходы. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам со состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может обусловливать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (Torsade de Pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после применения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует отменить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи, лечение оксалиплатином необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/кровоточащие язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта следует отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные расстройства

При нарушении функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения отдельных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность

Для применения беременным женщинам см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Репродуктивная функция

В доклинических исследованиях оксалиплатина наблюдались генотоксические последствия. Поэтому пациентам мужского пола, получающим оксалиплатин, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения, а также обратиться за консультацией по вопросу консервации спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может оказывать необратимое противозачаточное действие.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Другие предупреждения. При введении оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получивших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед применением 5-ФУ, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-ФУ.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось никакого существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые меры безопасности»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Особенности применения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. На данный момент отсутствует информация о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, Оксалиплатин Амакса не рекомендуется применять при беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства.

Применение оксалиплатина может рассматриваться только после тщательной оценки риска для плода и с согласия пациента.

Во время лечения как женщин, так и мужчин, а также в течение 4 месяцев после прекращения терапии у женщин и 6 месяцев у мужчин следует применять надежные методы контрацепции.

Грудное вскармливание. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано.

Репродуктивная функция. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надежные контрацептивные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после завершения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое может привести к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные нарушения, включая временную потерю зрения (обратимую после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупреждать о потенциальном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м² площади тела (ПТ) внутривенно каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² ПТ внутривенно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или развития признаков непереносимой токсичности.

Дозировка подлежит коррекции с учётом индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например, до введения 5-ФУ.

Оксалиплатин Амакса вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2–6 часов, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м². Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксалиплатин Амакса противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика») и «Противопоказания»).

Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика») и «Особые меры предосторожности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

В ходе фазы I исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и ухудшением функциональных показателей печени в исходном состоянии.

Во время клинических испытаний не проводилось отдельной коррекции дозы для пациентов с патологическими функциональными показателями печени.

Пациенты пожилого возраста

При применении оксалиплатина в виде монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось увеличение частоты тяжёлой токсичности. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети

Отсутствует соответствующее показание для применения оксалиплатина у детей. Эффективность монотерапии оксалиплатином у педиатрических групп с твёрдыми опухолями не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакодинамика»)).

Способ применения

Оксалиплатин Амакса применяется в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатина, разведённого в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл, проводят через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать применению 5-ФУ.

В случае экстравазации применение немедленно прекращают.

Инструкция по применению

Оксалиплатин Амакса перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5 % раствор глюкозы.

Как и при работе с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать осторожность при обращении с растворами оксалиплатина и их приготовлении.

Инструкции по применению и утилизации

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен соблюдать все меры предосторожности для обеспечения защиты персонала и окружающей среды.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических средств должно выполняться обученным специализированным персоналом в условиях, гарантирующих целостность лекарственного средства, защиту окружающей среды, особенно защиту персонала, работающего с препаратом, в соответствии с внутренними процедурами больницы. Требуется наличие выделенной зоны для приготовления препарата. В выделенной зоне запрещается курить, употреблять пищу и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами защиты, включая халаты с длинными рукавами, защитные маски, головные уборы, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, защитные покрытия рабочей зоны, контейнеры и мешки для сбора отходов. Следует осторожно обращаться с экскрементами и рвотными массами пациентов. Беременным женщинам следует предупредить о необходимости избегать работы с цитотоксическими средствами. Любые повреждённые контейнеры следует обрабатывать с теми же мерами безопасности, что и заражённые. Заражённые отходы подлежат сжиганию в соответствующих твёрдых контейнерах, см. ниже раздел «Утилизация».

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

Особые предостережения при применении.

• НЕ использовать инъекционное оборудование, содержащее алюминий.
• НЕ применять лекарственное средство в неразведённом виде.
• В качестве растворителя использовать только 5 % раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводить растворами с хлоридом натрия или хлоридсодержащими растворами.
• НЕ смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете и не применять одновременно в одной инфузионной системе.
• НЕ смешивать со щелочными лекарственными средствами или растворами, включая 5-ФУ, препараты фолиевой кислоты, содержащие трометамол в качестве вспомогательного вещества, и соли трометамола других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.

Инструкция по применению с ФК (в виде фолината кальция или динатрия фолината)

Внутривенную инфузию оксалиплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолиевой кислоты в 5 % растворе глюкозы в течение 2–6 часов, используя Y-образную инфузионную систему с разветвлением непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном пакете. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна разводиться только изотоническим 5 % раствором глюкозы; ни в коем случае нельзя использовать щелочные растворы, хлорид натрия или хлоридсодержащие растворы.

Инструкция по применению с 5-ФУ

Оксалиплатин Амакса следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-ФУ.

После введения оксалиплатина необходимо промыть инфузионную систему и только после этого вводить 5-ФУ.

Дополнительную информацию о лекарственных средствах, комбинируемых с оксалиплатином, см. в соответствующей краткой характеристике свойств лекарственного средства производителя.

Концентрат для раствора для инфузий

Перед применением препарат следует визуально осмотреть. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Неиспользованный концентрат подлежит утилизации.

Разведение перед инфузией

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона (флаконов) и разводят в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для обеспечения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Применяют путём внутривенной инфузии.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несёт ответственность за продолжительность и условия хранения в процессе использования. Если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Перед использованием препарат следует визуально осмотреть. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство только для однократного использования. Любой неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации.

НИКОГДА не использовать для разведения хлорид натрия или хлоридсодержащие растворы.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными системами введения из ПВХ.

Инфузия

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин Амакса, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация

Любые остатки препарата и все предметы, использованные для разведения и введения оксалиплатина, должны быть уничтожены в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, в соответствии с действующими нормативными актами.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка.

Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведённая в таблице 7, получена в ходе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (в которых участвовало соответственно 416 и 1108 пациентов в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК), а также из опыта постмаркетингового применения.

По частоте побочные реакции распределены в таблице следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 7

Классы систем органов в соответствии с MedDRA	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Лабораторные исследования	Повышение уровня печеночных ферментов Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Увеличение массы тела (адъювантная терапия)	Повышение уровня креатинина в крови Снижение массы тела (антиметастатическая терапия)
Со стороны крови и лимфатической системы*	Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Лейкопения Лимфопения	Фебрильная нейтропения+		Иммуноаллергическая тромбоцитопения Гемолитическая анемия
Со стороны нервной системы*	Периферическая сенсорная нейропатия Сенсорные нарушения Дисгевзия Головная боль	Головокружение Неврит двигательного нерва Менингизм		Дизартрия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS или PRES)**
Со стороны органов зрения		Конъюнктивит Нарушение зрения		Временное снижение остроты зрения Нарушение поля зрения Оптический неврит Временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии)
Со стороны органов слуха и лабиринта			Ототоксичность	Глухота
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка Кашель Носовое кровотечение	Икота Эмболия легочной артерии		Острое интерстициальное заболевание легких, иногда с летальным исходом Фиброз легких**
Со стороны желудочно-кишечного тракта*	Тошнота Диарея Рвота Стоматит/мукозит Боль в животе Запор	Диспепсия Гастроэзофагеальный рефлюкс Желудочно-кишечное кровотечение Прямокишечное кровотечение	Илеус Кишечная непроходимость	Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile Панкреатит	Эзофагит
Со стороны почек и мочевыделительной системы		Гематурия Дизурия Нарушение частоты мочеиспускания
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Кожные реакции Алопеция	Эксфолиация кожи (т.е. синдром «ладонно-подошвенный») Эритематозные высыпания Высыпания Гипергидроз Поражения ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Боль в спине	Артралгия Боль в костях
Нарушения метаболизма и питания	Анорексия Гипергликемия Гипокалиемия Гипернатриемия	Дегидратация Гипокальциемия	Метаболический ацидоз
Инфекции и инвазии*	Инфекция	Ринит Инфекции верхних дыхательных путей Нейтропенический сепсис+	Сепсис+
Со стороны сосудистой системы		Кровотечение Приливы Тромбофлебит глубоких вен Артериальная гипертензия Тромбоэмболия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомляемость Лихорадка+++ Астения Боль Реакции в месте инъекции++++
Со стороны иммунной системы*	Аллергия/аллергические реакции++
Психические расстройства		Депрессия Бессонница	Тревожность
Со стороны сердечной системы					Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом
Травмы, отравления и осложнения процедур		Падения

* См. подробную информацию, приведенную ниже в этом же разделе.

** См. раздел «Меры предосторожности безопасности».

• Часто наблюдаются нейтропенический сепсис, в том числе со смертельным исходом.

++ Очень часто наблюдаются аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Часто наблюдаются анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию с ощущением боли в грудной клетке и анафилактический шок. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь) инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без нее), а также, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Меры предосторожности безопасности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФОЛ в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Антиметастатическая терапия			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Нейтропенический сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Редко (≥1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Опыт пострегистрационного применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз, кровотечения, вызванные удлинением протромбинового времени и повышением международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих антикоагулянты, гипонатриемия, вагинальные кровотечения.

Инфекции и инвазии

Таблица 9

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Антиметастатическая терапия	Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Все степени тяжести
Сепсис (включая нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Опыт пострегистрационного применения с неизвестной частотой возникновения: септический шок, в том числе с летальным исходом, гингивит.

Расстройства со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации 5-ФУ/ЛК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Антиметастатическая терапия			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Нарушения со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемой холодом. Эти симптомы развиваются у 95 % пациентов, получающих лечение. Длительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, увеличивается с количеством циклов терапии.

Появление боли и/или функциональных нарушений является основанием для коррекции дозы или даже прекращения лечения в зависимости от продолжительности симптомов (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Данное функциональное нарушение включает трудности при выполнении точных движений и может быть следствием сенсорного расстройства. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (12 курсов) — около 20 %.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают после прекращения лечения. При адъювантной терапии рака ободочной кишки через 6 месяцев после окончания лечения у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после окончания адъювантного лечения у приблизительно 3 % пациентов отмечалась персистирующая локализованная парестезия умеренной интенсивности (2,3 %) или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности (0,5 %).

Сообщалось о развитии острых нейросенсорных нарушений. Они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1–2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/чувства удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), а также ларингоспазмом или бронхоспазмом (отсутствие стридора или свистящего дыхания). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств и бронходилататоров данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту данного синдрома (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, нарушения координации, нарушения походки, атаксия, нарушение равновесия, стискивание, подавленность, дискомфорт и боль в горле или грудной клетке. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункцией черепных нервов или возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дисфония, хриплость, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальные ощущения языка или дизартрию, которую иногда описывают как афазию, невралгию тройничного нерва, боль в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушение поля зрения.

Сообщалось о других неврологических симптомах при лечении оксалиплатином, таких как дизартрия, утрата глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Имеются сообщения об отдельных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные расстройства, падения, паралич черепно-мозговых нервов, периферический отек, сонливость.

Расстройства со стороны сердца

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: удлинение интервала QT, которое может приводить к развитию желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (Torsade de pointes), иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом, кровохарканье.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Таблица 11

Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Антиметастатическая терапия			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Профилактика и/или лечение сильными противорвотными средствами показаны.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Опыт поствакцинального применения с неизвестной частотой возникновения: ишемия кишечника, включая летальные случаи (см. раздел «Особые меры предосторожности»), эзофагит, метеоризм, сухость во рту, мелена, проктит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Печеночно-желчные нарушения.

Очень редко (<1/10 000)

Зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как окклюзионное заболевание печени, или патологические проявления, связанные с таким нарушением печени, включая пеллиоз печени, узловатую регенераторную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, асцит, геморрагии. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (<1/10 000)

Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность, недержание мочи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Опыт поствакцинального применения с неизвестной частотой возникновения: рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. раздел «Особые меры предосторожности»), миалгия, увеличение живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

Опыт поствакцинального применения с неизвестной частотой возникновения: лейкоцитокластический васкулит, алопеция, сухость кожи, зуд.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

Запечатанный флакон хранится 4 года.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Никогда не следует смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты отрицательно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 10 мл, 20 мл или 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.