Oksalipłatin Amaksa

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Oksalipłatin Amaksa Oxaliplatin Amaxa

Skład:

substancja czynna: oksalipłatin;

1 ml roztworu zawiera 5 mg oksalipłatinu;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki przeciwnowotworowe, związki platyny.

Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Oksalipłatin Amaksa to lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków opartych na platynie, zawierających kompleks atomu platyny z 1,2-dwiami no-cykloheksanem (DACH) oraz grupę szczawianową.

Oksalipłatin Amaksa stanowi pojedynczy enancjomer (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksan-1,2-dwiami n-kN, kN*′] [etandioatan(2-)-kO1*, kO2] platyny.

Oksalipłatin Amaksa wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro oraz aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach układów nowotworowych, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksalipłatin Amaksa wykazuje również aktywność in vitro oraz in vivo w różnych modelach guzów opornych na cisplatynę.

Obserwuje się synergistyczne działanie cytotoksyczne in vitro oraz in vivo w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU).

Badania mechanizmu działania oksalipłatinu, choć jeszcze nie w pełni wyjaśnionego, wykazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksalipłatinu wiążą się z DNA, tworząc wiązania poprzeczne zarówno między- jak i wewnątrzłańcuchowe, co prowadzi do zaburzenia syntezy DNA i jest przyczyną działania cytotoksycznego oraz przeciwnowotworowego.

U pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego skuteczność oksalipłatinu (85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-FU/kwasem foliowym (KF) została zgłoszona w trzech badaniach klinicznych:

• W badaniu III fazy EFC2962, pierwszej linii leczenia z dwiema grupami porównawczymi, 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N=210) lub do leczenia skojarzonego oksalipłatinem z 5-FU/KF (FOLFOX4, N=210).
• W trójgrupowym, porównawczym badaniu III fazy EFC4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych, 821 pacjentów opornych na skojarzone leczenie irynotekanem (CPT-11) + 5-FU/KF zostało losowo przydzielonych do leczenia wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N=275), oksalipłatinem jako monoterapią (N=275) lub leczenia skojarzonego oksalipłatinem z 5-FU/KF (FOLFOX4, N=271).
• Niekontrolowane badanie II fazy EFC2964 objęło pacjentów opornych na leczenie wyłącznie 5-FU/KF, którzy w ramach badania otrzymywali leczenie skojarzone oksalipłatinem i 5-FU/KF (FOLFOX4, N=57).

Dwa randomizowane badania kliniczne – EFC2962 z udziałem chorych leczonych w pierwszej linii oraz EFC4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych – wykazały istotnie wyższy poziom odpowiedzi oraz dłuższe przeżycie bez postępu choroby (PBP)/czas do postępu choroby (CDP) w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie 5-FU/KF. W badaniu EFC4584, przeprowadzonym u pacjentów wcześniej leczonych i niewrażliwych na leczenie, różnica mediany całkowitego przeżycia (CP) między grupą leczoną oksalipłatinem i 5-FU/KF a grupą leczoną wyłącznie 5-FU/KF nie osiągnęła istotności statystycznej.

Tabela 1

Poziom skuteczności klinicznej schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

NA* – nie dotyczy.

Tabela 2

Mediana PFS/mediana TTP: schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

NA* – nie stosuje się.

Tabela 3

Mediana przeżycia ogólnego (ZV): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

NA* – nie stosuje się.

Wśród pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie (EFC4584) i mieli objawy na początku leczenia, większa część po leczeniu oksalipłatiną i 5-FU/FK odnotowała istotną poprawę objawów związanych z chorobą w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali leczenie tylko 5-FU/FK (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Wśród pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (EFC2962), nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami leczenia pod względem żadnego z parametrów jakości życia. Jednak parametry jakości życia w zakresie ogólnego stanu zdrowia i bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej, natomiast wyniki dotyczące nudności i wymiotów były gorsze w grupie leczonej oksalipłatiną. W badaniu porównawczym (EFC3313) fazy III MOSAIC, 2246 pacjentów (899 w stadium II/B2 wg Dukes i 1347 w stadium III/C wg Dukes), którym podawano terapię adiuwantną, zostało losowo przydzielonych po pełnej resekcji pierwotnego nowotworu raka jelita grubego albo do leczenia tylko 5-FU/FK (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) albo do leczenia skojarzonego oksalipłatiną i 5-FU/FK (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).

Tabela 4

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* dla całej grupy pacjentów

*Mediana dalszej obserwacji wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia leczenia).

Badanie wykazało ogólną istotną korzyść pod względem 3-letniej przeżycia bez objawów choroby dla grupy leczonej kombinacją oksalipłatinu i 5-FU/FK (FOLFOX4) w porównaniu z leczeniem tylko 5-FU/FK (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* w zależności od stadium choroby

*Mediana dalszego obserwowania wynosiła 44,2 miesiąca (wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata po zakończeniu leczenia).

Przeżycie ogólne (analiza ITT).

W czasie analizy 3-letniego przeżycia bez oznak choroby, która była pierwotnym punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie leczonej FOLFOX4, w porównaniu do 83,8% w grupie leczonej LV5FU2. Oznaczało to ogólne zmniejszenie ryzyka śmierci o 10% na korzyść grupy FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (HR = 0,90). Wartości liczbowe wynosiły 92,2% kontra 92,4% w podgrupie z chorobą w stadium II (B2 według Dukes) (HR = 1,01) oraz 80,4% kontra 78,1% w podgrupie z chorobą w stadium III (C według Dukes) (HR = 0,87) odpowiednio dla FOLFOX4 i LV5FU2.

Monoterapia oksalipłatiną była oceniana u grupy pediatrycznej w dwóch badaniach fazy I (69 pacjentów) i dwóch badaniach fazy II (166 pacjentów). Ogółem leczenie otrzymało 235 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z nowotworami stałymi. Skuteczność monoterapii oksalipłatiną w grupach pediatrycznych nie została potwierdzona. Rekrutacja w obu badaniach fazy II została zatrzymana z powodu braku odpowiedzi guza.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka poszczególnych aktywnych związków nie była badana. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie, reprezentowanej mieszaniną wszystkich wolnych, aktywnych i nieaktywnych cząsteczek platyny, po dwugodzinnej infuzji oksalipłatinu w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie (1–5 cykli) oraz oksalipłatinu w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie (1–3 cykle) przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Parametry farmakokinetyczne platyny określone w ultrafiltracie osocza po wielokrotnym podawaniu oksalipłatinu w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0–48 i Cmax określono w trakcie cyklu 3 (85 mg/m2) lub cyklu 5 (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss i klirensu (CL) określono w trakcie cyklu 1.

Wartości Cmax, AUC, AUC0–48, Vss oraz CL określono metodą analizy niekompartmentalnej.

Wartości t1/2α, t1/2β, t1/2γ określono metodą analizy compartmentalnej (połączone cykle 1–3).

Na końcu dwugodzinnej infuzji 15 % podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach lub jest wydalane z moczem. Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza krwi prowadzi do okresów półtrwania w tych ośrodkach zbliżonych do naturalnego okresu obiegu erytrocytów i albuminy surowicy. Po podaniu dawki 85 mg/m2 co 2 tygodnie lub 130 mg/m2 co 3 tygodnie nie obserwowano akumulacji w ultrafiltracie osocza, a faza plateau osiągana była już w cyklu 1. Wewnątrzosobnicza i międzysobnicza zmienność jest ogólnie niska.

Uważa się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem nieenzymatycznego rozpadu, a nie ma dowodów na metabolizm pośredniczony przez cytochrom P450 pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH).

Oksalipłatin Amaksa podlega intensywnej biotransformacji w organizmie pacjenta; na końcu dwugodzinnej infuzji lek w niezmienionej postaci nie został wykryty w ultrafiltracie osocza. Później w krążeniu ogólnoustrojowym zidentyfikowano kilka produktów cytotoksycznej biotransformacji, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diaquaplatyny DACH, oraz szereg nieaktywnych koniugatów.

Platyna jest wydalana głównie z moczem, klirens zachodzi przede wszystkim w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5. dnia około 54 % całkowitej dawki wydala się z moczem i <3 % z kałem.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens istotnie zmniejszał się ze 17,6 ± 2,18 l/h do 9,95 ± 1,91 l/h, wraz ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości rozkładu z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie został wystarczająco oceniony.

Wpływ niewydolności nerek na rozkład oksalipłatinu badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek. Oksalipłatin Amaksa podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z grupy kontrolnej o prawidłowej funkcji nerek (CLcr >80 ml/min, N = 12) oraz pacjentom z łagodnym (CLcr = od 50 do 80 ml/min, N = 13) i umiarkowanym (CLcr = od 30 do 49 ml/min, N = 11) stopniem niewydolności nerek, a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności nerek (CLcr <30 ml/min, N = 5). Mediana liczby cykli wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3, dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano odpowiednio u 11, 13, 10 i 4 pacjentów.

Obserwowano wzrost parametrów AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO), AUC/dawka oraz zmniejszenie ogólnego CL i Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w (małej) grupie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek: punktowa ocena (90 % CI) obliczonego średniego stosunku w zależności od stanu funkcji nerek w porównaniu z prawidłową funkcją nerek dla AUC/dawka wynosiła 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek odpowiednio.

Wydalanie oksalipłatinu Amaksa istotnie koreluje z klirensem kreatyniny. Ogólny wskaźnik klirensu platyny w UFO wynosił odpowiednio 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a dla Vss odpowiednio 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek. W ten sposób ogólny klirens platyny z organizmu w UFO zmniejszył się o 26 % przy łagodnym, o 57 % przy umiarkowanym i o 79 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO był mniejszy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o 30 % przy łagodnym, o 65 % przy umiarkowanym i o 84 % przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.

Obserwowano wydłużenie fazy beta półtrwania platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, głównie w grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, dane te budzą niepokój w odniesieniu do pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy je koniecznie wziąć pod uwagę przy przepisywaniu oksalipłatinu Amaksa pacjentom z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Oksalipłatin Amaksa stosuje się w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (KF):

• w terapii adiuwantnej raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukes) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Przeciwwskazania.

Oksalipłatin jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z podwyższoną wrażliwością na oksalipłatin lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• w okresie karmienia piersią;
• z mielosupresją przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia, przy wyjściowym poziomie neutrofili <2x10⁹/l i/lub poziomie płytek krwi <100x10⁹/l;
• z obwodową neuropatią czuciową z pogorszeniem funkcji przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” (podsekcja „Farmakokinetyka”)).

Środki ostrożności.

Stosowanie oksalipłatinu ogranicza się do placówek medycznych specjalizujących się w cytostatycznej chemioterapii i wykonuje się wyłącznie pod nadzorem kompetentnego onkologa.

Niewydolność nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych, dawkę należy dostosować zgodnie z toksycznością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” (podsekcja „Farmakokinetyka”)).

Reakcje nadwrażliwościowe

Pacjentów z wywiadem alergicznym po stosowaniu innych leków zawierających platynę należy poddać specjalnej obserwacji. W przypadku wystąpienia objawów anafilaktycznych należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podawanie oksalipłatinu tym pacjentom jest przeciwwskazane. W przypadku wszystkich związków platyny opisywano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne.

W przypadku ekstrawazacji oksalipłatinu należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne

Należy dokładnie monitorować toksyczność neurologiczną oksalipłatinu, szczególnie gdy lek jest stosowany razem z innymi lekami o działaniu neurotoksycznym. Przed każdym podaniem i okresowo po nim należy wykonać badanie neurologiczne.

U pacjentów, u których w trakcie lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnej infuzji rozwija się ostra dysestezja gardła i krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”), następną infuzję oksalipłatinu należy przeprowadzić w ciągu 6 godzin. Aby zapobiec wystąpieniu dysestezji, należy poinstruować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/zimnej żywności i/lub napojów przez kilka godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa

W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dysestezje) zaleca się poniższe dostosowanie dawki oksalipłatinu w zależności od trwania i nasilenia objawów:

• jeśli objawy trwają dłużej niż 7 dni i są poważne, następną dawkę oksalipłatinu należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (terapia antymetastatyczna) lub do 75 mg/m² (terapia adiuwantna);
• jeśli przed następnym cyklem utrzymują się parestezje bez zaburzeń funkcji, następną dawkę oksalipłatinu należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (terapia antymetastatyczna) lub do 75 mg/m² (terapia adiuwantna);
• jeśli przed następnym cyklem utrzymują się parestezje z zaburzeniami funkcji, należy przerwać stosowanie oksalipłatinu;
• jeśli po przerwaniu terapii oksalipłatinem stan się poprawi, można rozważyć wznowienie terapii.

Pacjentów należy poinformować o możliwości trwałych objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. Umiarkowane lub umiarkowanie nasilone parestezje mogą utrzymywać się ponad 3 lata po zakończeniu leczenia adiuwantnego.

Odwracalny zespół leukoenkefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących oksalipłatin w ramach skojarzonej chemioterapii opisywano przypadki odwracalnego zespołu leukoenkefalopatii (RPLS, znany również jako PRES – odwracalny zespół tylnej encefalopatii). RPLS to rzadki, odwracalny stan neurologiczny o szybkiej ewolucji, który może obejmować drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS opiera się na potwierdzeniu obrazowym mózgu, najlepiej metodą MRI (rezonans magnetyczny).

Światłowst, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne.

Toksykość przewodu pokarmowego, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga terapii zapobiegającej i/lub leczenia przeciwwymiotnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, jelitowego paraliżu, niedrożności jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu oksalipłatinu w połączeniu z 5-FU.

Podczas stosowania oksalipłatinu opisywano przypadki niedokrwienia jelita, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy odstawić oksalipłatin i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5x10⁹/l lub płytek krwi <50x10⁹/l) należy odłożyć kolejny cykl terapii, aż do powrotu wskaźników hematologicznych do dopuszczalnych poziomów. Przed rozpoczęciem terapii i przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać pełny morfologiczny obraz krwi z leukogramem. Efekty mielosupresyjne leku mogą być addytywne w stosunku do efektów współistniejących leków chemioterapeutycznych. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko rozwoju chorób zakaźnych. U pacjentów leczonych oksalipłatinem opisywano przypadki sepsy, sepsy neutropenicznej i szoku septycznego, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksalipłatin.

Pacjentów należy odpowiednio poinstruować o ryzyku wystąpienia biegunki/wymiotów, mukozytu/stomatytu i neutropenii po podaniu oksalipłatinu i 5-FU, aby mogli w razie potrzeby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia.

Jeśli wystąpi mukozyt/stomatyt z lub bez neutropenii, kolejne leczenie należy odłożyć do ustąpienia mukozytu/stomatytu do stopnia 1 lub mniej oraz/lub do czasu, gdy liczba neutrofili osiągnie ≥1,5x10⁹/l.

Dla oksalipłatinu w połączeniu z 5-FU (z KF lub bez niej) konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od toksyczności związanej z 5-FU.

W przypadku biegunki stopnia 4 (wg klasyfikacji WHO), neutropenii stopni 3–4 (neutrofile <1,0x10⁹/l, febrylnej neutropenii (podwyższenie temperatury ciała bez znanej przyczyny bez potwierdzonej klinicznie lub mikrobiologicznie infekcji przy absolutnej liczbie neutrofili <1,0x10⁹/l, pojedynczego podwyższenia temperatury ciała >38,3 °C lub trwałego podwyższenia temperatury ciała >38 °C przez ponad 1 godzinę) lub trombocytopenii stopni 3–4 (płytki krwi <50x10⁹/l), dawkę oksalipłatinu należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (terapia antymetastatyczna) lub do 75 mg/m² (terapia adiuwantna), dodatkowo do koniecznego zmniejszenia dawki 5-FU.

Zaburzenia płucne

W przypadku niejasnych objawów oddechowych, takich jak suchy kaszel, duszność, chrzęsty pęcherzykowe lub infiltrowanie płuc w prześwietleniu, należy przerwać stosowanie oksalipłatinu, aż do wykluczenia przez dalsze badania zapalenia międzywęzłowego i włóknienia płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia krwi

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) to grożące życiu działanie niepożądane (częstość nieznana). Oksalipłatin należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną, takich jak szybkie obniżenie poziomu hemoglobiny przy współistniejącej trombocytopenii, podwyższenie poziomu bilirubiny, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać dializy.

W związku z leczeniem oksalipłatinem opisywano przypadki rozsianej wewnątrzwalcowej krzepnięcia krwi (DIC), w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia DIC należy odstawić oksalipłatin i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z chorobami związanymi z rozwojem DIC, takimi jak infekcje, sepsa, należy prowadzić szczególnie intensywną obserwację.

Wydłużenie odcinka QT

Wyłączenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej polimorficznej (Torsade de Pointes), która może mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Konieczna jest dokładna okresowa kontrola odcinka QT przed i po podaniu oksalipłatinu. Szczególna kontrola jest wskazana u pacjentów z wywiadem wydłużenia odcinka QT lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W przypadku wydłużenia odcinka QT należy odstawić leczenie oksalipłatinem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Rhabdomioliza

U pacjentów leczonych oksalipłatinem opisywano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić leczenie oksalipłatinem. Po potwierdzeniu rozpoznania rabdomiolizy należy zastosować odpowiednie leczenie. Przy jednoczesnym stosowaniu z oksalipłatinem leków związanych z występowaniem rabdomiolizy, wskazana jest szczególnie intensywna obserwacja pacjenta (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Ulcerozowanie przewodu pokarmowego/krwawiące owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego

Leczenie oksalipłatinem może prowadzić do powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje, które mogą mieć śmiertelny skutek. W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego należy odstawić oksalipłatin i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia wątrobowe

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach laboratoryjnych lub nadciśnienia wrotnej niezwiązanego z przerzutami do wątroby, należy rozważyć możliwość wystąpienia pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Ciąża

Do stosowania u kobiet w ciąży patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Funkcja rozrodcza

W badaniach przedklinicznych oksalipłatinu obserwowano skutki genotoksyczne. Dlatego mężczyznom leczonym oksalipłatinem zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz konsultację w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksalipłatin może wywoływać nieodwracalne działanie przeciwpłodne.

Kobiety podczas leczenia oksalipłatinem powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia. W przypadku podania oksalipłatinu drogą dootrzewnową (niebędącą drogą podania zalecaną w instrukcji stosowania leku) może wystąpić krwawienie dootrzewnowe.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

U pacjentów, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksalipłatinu 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-FU, nie zaobserwowano zmian działania farmakologicznego 5-FU.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksalipłatinu związanego z białkami osocza przy oddziaływaniu z następującymi lekami: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walepinian sodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatinu z innymi lekami o znanej zdolności wydłużania odcinka QT należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować odcinek QT (patrz sekcja „Środki ostrożności”). W przypadku jednoczesnego stosowania oksalipłatinu z innymi lekami, które mogą być związane z występowaniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Środki ostrożności”).

Szczególne ostrzeżenia.

Zastosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Do tej pory nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania oksalipłatinu u ciężarnych kobiet. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą. Dlatego Oksalipłatin Amaksa nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Stosowanie oksalipłatinu może być rozważane jedynie po odpowiedniej ocenie ryzyka dla płodu i za zgodą pacjentki.

Podczas leczenia kobiet i mężczyzn, a także przez 4 miesiące po zakończeniu terapii u kobiet i 6 miesięcy u mężczyzn, należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Karmienie piersią. Przejście oksalipłatinu do mleka matki nie zostało zbadane. W czasie terapii oksalipłatinem karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Funkcja rozrodcza. Oksalipłatin może negatywnie wpływać na płodność. Ze względu na potencjalny efekt genotoksyczny oksalipłatinu należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia tym lekiem oraz przez 4 miesiące (u kobiet) lub 6 miesięcy (u mężczyzn) po zakończeniu tego leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych mechanizmów. Jednak leczenie oksalipłatinem, które może zwiększać ryzyko zawrotów głowy, nudności i wymiotów, a także innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, może powodować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych mechanizmów.

Zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (odwracalna po zakończeniu terapii), mogą wpływać na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych mechanizmów. Dlatego pacjentów należy ostrzec o potencjalnym wpływie tych zjawisk na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych.

Zalecana dawka oksalipłatyny w terapii adiuwantnej wynosi 85 mg/m² powierzchni ciała (PT) dożylnie co 2 tygodnie przez 12 cykli leczenia (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksalipłatyny w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego wynosi 85 mg/m² PT dożylnie co 2 tygodnie aż do ustania postępu choroby lub wystąpienia objawów nietolerancji.

Dawkowanie powinno być dostosowane indywidualnie w zależności od tolerancji leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Oksalipłatinę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropirymidyny, np. przed podaniem 5-FU.

Oksalipłatinę Amaksa podaje się w postaci dożylnej infuzji trwającej 2–6 godzin, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia od 0,2 do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksalipłatyny 85 mg/m². Oksalipłatinę podaje się zazwyczaj w połączeniu z ciągłą infuzją 5-FU. W schematach leczenia powtarzanych co dwa tygodnie zaleca się tryb podawania obejmujący bolusowe podanie 5-FU oraz ciągłą infuzję 5-FU.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Oksalipłatinę Amaksa nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” (podsekcja „Farmakokinetyka”) oraz „Przeciwwskazania”).

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek zalecana dawka oksalipłatyny wynosi 85 mg/m² (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” (podsekcja „Farmakokinetyka”) oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia częstość i nasilenie zaburzeń hepatobilarnych były związane z postępem choroby oraz pogorszonymi wyjściowymi parametrami funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono oddzielnej korekty dawki u pacjentów z patologicznymi parametrami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym

Przy stosowaniu oksalipłatyny jako monoterapii lub w połączeniu z 5-FU u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zaobserwowano zwiększenia częstości ciężkiej toksyczności. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci

Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksalipłatyny u dzieci. Skuteczność monoterapii oksalipłatiną u pediatrycznych grup z guzami stałymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” (podsekcja „Farmakodynamika”)).

Sposób stosowania

Oksalipłatinę Amaksa stosuje się w postaci dożylnej infuzji.

Stosowanie oksalipłatyny nie wymaga hiperhydratacji.

Infuzję oksalipłatyny, rozcieńczonej w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, wykonuje się przez cewnik dożylny centralny lub żyłę obwodową przez 2–6 godzin. Infuzja oksalipłatyny zawsze powinna poprzedzać podanie 5-FU.

W przypadku ekstrawazacji stosowanie należy natychmiast przerwać.

Instrukcja stosowania

Oksalipłatinę Amaksa należy rozcieńczyć przed podaniem. Do rozcieńczania koncentratu do roztworu do infuzji należy używać wyłącznie 5 % roztworu glukozy.

Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność przy obchodzeniu się z roztworami oksalipłatyny i ich przygotowywaniu.

Instrukcje dotyczące stosowania i utylizacji

Personel medyczny pracujący z tym środkiem cytotoksycznym powinien stosować wszystkie środki ostrożności w celu zapewnienia ochrony personelu i środowiska.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań środków cytotoksycznych powinno być wykonywane przez wykwalifikowany, wyspecjalizowany personel w warunkach gwarantujących integralność leku, ochronę środowiska, a zwłaszcza ochronę personelu pracującego z lekiem, zgodnie z procedurami wewnętrznymi szpitala. Wymagana jest obecność strefy przygotowania leku, wydzielonej do tego celu. W wydzielonej strefie zabronione jest palenie, spożywanie posiłków i napojów. Personel powinien być wyposażony w odpowiednie środki ochrony, w tym fartuchy z długimi rękawami, maseczki ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne pokrycia strefy roboczej, pojemniki i worki na odpady. Należy ostrożnie obchodzić się z kałem i wymiotami pacjentów. Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy ze środkami cytotoksycznymi. Każdy uszkodzony pojemnik należy traktować z takimi samymi środkami ostrożności, jak zanieczyszczone odpady. Zanieczyszczone odpady należy spalać w odpowiednio oznakowanych, odpornych pojemnikach, patrz poniżej sekcja „Utylizacja”.

W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar. W przypadku kontaktu koncentratu oksalipłatyny lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

• NIE używać sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium.
• NIE stosować leku w postaci nierozcieńczonej.
• Jako rozpuszczalnika należy używać wyłącznie 5 % roztworu glukozy do infuzji. NIE rozcieńczać roztworami zawierającymi chlorek sodu lub roztworami zawierającymi chlorek.
• NIE mieszać z innymi lekami w jednym worku do infuzji i nie stosować jednocześnie w jednym systemie infuzyjnym.
• NIE mieszać z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym, w szczególności z 5-FU, lekami kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą oraz solami trometamolu innych leków. Leki lub roztwory o odczynie zasadowym niekorzystnie wpływają na stabilność oksalipłatyny.

Instrukcja stosowania z FK (w postaci folinianu wapnia lub dinatrium folinianu)

Dożylne wlewanie oksalipłatyny 85 mg/m² w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy stosuje się jednocześnie z dożylnym wlewaniem kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy przez 2–6 godzin, przy użyciu systemu infuzyjnego Y z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji. Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do infuzji. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej i powinien być rozcieńczany wyłącznie izotonicznym 5 % roztworem glukozy. Nigdy nie należy stosować roztworów o odczynie zasadowym, chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorek.

Instrukcja stosowania z 5-FU

Oksalipłatinę Amaksa należy zawsze stosować przed fluoropirydynami, tj. 5-FU.

Po podaniu oksalipłatyny należy przepłukać system infuzyjny i dopiero po tym podawać 5-FU.

Dodatkowe informacje dotyczące leków stosowanych w połączeniu z oksalipłatiną znajdują się w odpowiednim skrócie charakterystyki produktu wytwórcy.

Koncentrat do roztworu do infuzji

Przed zastosowaniem lek należy sprawdzić wizualnie. Można stosować wyłącznie przezroczyste roztwory bez widocznych cząstek.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany koncentrat należy zutylizować.

Rozcieńczanie przed infuzją

Należy odjąć niezbędną ilość koncentratu z fiolki (fiol) i rozcieńczyć w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy, aby uzyskać stężenie oksalipłatyny od 0,2 do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyczna i chemiczna oksalipłatyny została wykazana w stężeniu od 0,2 do 2 mg/ml.

Lek stosuje się przez podanie dożylne w formie infuzji.

Po rozcieńczeniu w 5 % roztworze glukozy stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, ten lek do infuzji należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie został użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania podczas użytkowania. Jeśli rozcieńczenie nie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych, okres przechowywania nie powinien przekraczać zazwyczaj 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przed użyciem lek należy sprawdzić wizualnie. Można stosować wyłącznie przezroczyste roztwory bez widocznych cząstek.

Lek przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Każdy nieużywany roztwór do infuzji należy zutylizować.

NIGDY nie należy używać chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorek do rozcieńczania.

Zgodność roztworu oksalipłatyny do infuzji testowano ze standardowymi systemami podania z polichlorku winylu (PVC).

Infuzja

Stosowanie oksalipłatyny nie wymaga prehydratacji.

Oksalipłatinę Amaksa, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej przez 2–6 godzin. Przy stosowaniu oksalipłatyny w połączeniu z 5-FU infuzja oksalipłatyny powinna poprzedzać podanie 5-FU.

Utylizacja

Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty używane do rozpuszczania i podawania oksalipłatyny należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do stosowania przez dorosłych.

Przedawkowanie.

Nieznany jest antydotum oksalipłatyny. W przypadku przedawkowania możliwe jest nasilenie działań niepożądanych. Należy rozpocząć kontrolę hematologiczną równocześnie z leczeniem objawowym.

Niepożądane działania

Najczęstsze niepożądane reakcje występujące podczas stosowania oksalipłatinu w połączeniu z 5-FU/CF to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukozyt), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz niepożądane działania neurologiczne (ostra i kumulacyjna obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie rzecz biorąc, te niepożądane reakcje występowały częściej i były cięższe przy stosowaniu kombinacji oksalipłatinu i 5-FU/CF w porównaniu ze samym 5-FU/CF.

Częstość niepożądanych działań przedstawiona w tabeli 7 pochodzi z badań klinicznych terapii przeciwprzerostowych i terapii adiuwantnej (obejmujących odpowiednio 416 i 1108 pacjentów w grupach leczonych oksalipłatinem + 5-FU/CF) oraz z doświadczenia z okresu po wprowadzeniu leku na rynek.

Niepożądane działania w tabeli sklasyfikowano według częstości występowania następująco:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

* Zobacz szczegółowe informacje podane poniżej w tym samym rozdziale.

** Zobacz rozdział „Środki ostrożności”.

• Często obserwowano sepsę neutropeniczną, w tym zakończoną zgonem.

++ Bardzo często występują alergie/reakcje alergiczne, które pojawiają się głównie podczas przetaczania i czasem kończą się śmiertelnie. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Częste reakcje anafilaktyczne lub anafilaktycznopodobne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza z uczuciem bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Opisywano reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, które pojawiały się kilka godzin lub nawet dni po przetaczaniu oksalipłatinu.

+++ Bardzo często obserwuje się podwyższenie temperatury ciała, dreszcze (trzęsienie) o pochodzeniu infekcyjnym (z wystąpieniem febrylnej neutropenii lub bez niej), jak i możliwie immunologicznym.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Ekstrawazacja może również powodować lokalny ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym nekrozy, szczególnie przy przetaczaniu oksalipłatinu do żyły obwodowej (zob. rozdział „Środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego

Tabela 8

Częstotliwość działań niepożądanych u pacjentów (%) według stopnia nasilenia

Rzadko (≥1/10000, <1/1000): rozsiane wewnątrznaczyniowe krzawienie (zespół ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Doświadczenie zastosowania po wprowadzeniu na rynek, częstość nieznana: zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórny białaczka, krwawienia spowodowane przedłużeniem czasu protrombinowego oraz wzrostem międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, hiponatremia, krwawienia pochwy.

Zakażenia i inwazje

Tabela 9

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%)

Doświadczenie stosowania po wycofaniu z rynku z nieznaną częstością wystąpienia: szok septyczny, w tym zakończony zgonem, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Tabela 10

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopnia nasilenia

Odczyny niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (o nieznanej częstości): reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Toksykologia neurologiczna oksalipłatyny jest zależna od dawki. Objawia się ona neuropatią obwodową czuciową, charakteryzującą się dyszestezją i/lub parestezją kończyn z napadami lub bez napadów, często wywoływanymi przez zimno. Objawy te rozwijają się u 95 % pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania takich objawów, które zazwyczaj regresują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz z liczbą cykli leczenia.

Pojawienie się bólu i/lub zaburzeń funkcji stanowi wskazanie do modyfikacji dawki lub nawet przerwania leczenia, w zależności od czasu trwania objawów (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji obejmują trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów i mogą być możliwym skutkiem zaburzeń czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce kumulacyjnej około 850 mg/m² (10 cykli) wynosi około 10 %, przy dawce kumulacyjnej 1020 mg/m² (12 cykli) – około 20 %.

W większości przypadków objawy i znaki neurologiczne ustępują lub znikają całkowicie po przerwaniu leczenia. W terapii adiuwantnej raka jelita grubego po 6 miesiącach od przerwania leczenia u 87 % pacjentów objawy były nieobecne lub występowały w formie lekkiej. Po 3 i więcej latach obserwacji po zakończeniu leczenia adiuwantowego u około 3 % pacjentów stwierdzono trwałą, lokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3 %) lub parestezję mogąca zakłócać funkcjonowanie (0,5 %).

Zgłaszano ostry neurotoksyczny syndrom czuciowy. Rozpoczyna się on w ciągu kilku godzin po podaniu leku i często wywoływany jest przez zimno. Objawy te zwykle obejmują przejściową parestezję, dyszestezję i hipozestezję. Ostry zespół faringolaryngealnej dyszestezji występuje u 1–2 % pacjentów i charakteryzuje się subiektywnymi uczuciami duszności lub niedotlenienia/uczuciem duszenia bez jakichkolwiek objawów niedostateczności oddechowej (brak cianozozy lub hipoksji), lub laryngospazmem lub bronchospazmem (brak stridoru lub świstów oddechowych). W takich przypadkach objawy te szybko ustępują, niezależnie od stosowania leków przeciwhistaminowych i rozkurczowych oskrzeli, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania tego syndromu (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Czasem obserwuje się inne objawy: skurcz żuchwy, skurcz mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, ataksję, zaburzenia równowagi, ściskanie, osłabienie, dyskomfort i ból gardła lub klatki piersiowej. Ponadto powyższe objawy mogą towarzyszyć zaburzeniom nerwów czaszkowych lub mogą występować jako odrębne zjawisko, takie jak opadanie powiek, podwójne widzenie, brak głosu, zaburzenia głosu, chrypka, czasem opisywana jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe odczucie języka lub dysartria, czasem opisywana jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy lub oczu, obniżenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Zgłaszano inne objawy neurologiczne podczas leczenia oksalipłatiną, takie jak dysartria, utrata odruchów ścięgnistych i objaw Lhermitte’a. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach zapalenia nerwu wzrokowego.

Doświadczenie zastosowania w okresie pogwarancyjnym, o nieznanej częstości występowania: napady drgawkowe, zaburzenia mózgowonaczyniowe niedokrwienne lub krwotoczne, upadki, porażenie nerwów czaszkowych, obrzęk obwodowy, senność.

Zaburzenia ze strony serca

Doświadczenie zastosowania w okresie pogwarancyjnym, o nieznanej częstości występowania: wydłużenie interwału QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w tym polimorficznej tachykardii komorowej (Torsade de pointes), czasem zakończonej śmiercią (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksalipłatiną w połączeniu z 5-FU i bevacizumabem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Doświadczenie zastosowania w okresie pogwarancyjnym, o nieznanej częstości występowania: laryngospazm, zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli i płuc, w tym zakończone śmiercią, krwawienie z dróg oddechowych.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Tabela 11

Zachorowalność u pacjentów (%) według stopnia nasilenia

Profilaktyka i/lub leczenie za pomocą silnych środków przeciwwymiotnych.

Dehydratacja, niedrożność paralityczna, niedrożność jelit, hipokaliemia, kwasica metaboliczna oraz uszkodzenie nerek mogą być spowodowane ciężką biegunką/wymiotami, szczególnie w połączeniu z oksalipłatiną i 5-FU (patrz sekcja „Środki ostrożności”).

Doświadczenie po marketingowym z nieznaną częstością występowania: niedokrwienie jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Środki ostrożności”), zapalenie przełyku, wzdęcia brzucha, suchość w ustach, melena, proktyna.

Ulcerozne i perforacyjne uszkodzenia przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Środki ostrożności”).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Bardzo rzadko (<1/10000)

Zarejestrowano zespół zatokowy obturacyjny wątroby, znany również jako choroba zatokowa wątroby (veno-occlusive disease), lub inne patologiczne objawy związane z takim zaburzeniem wątroby, w tym peliozę wątroby, węzłową regeneracyjną hiperplazję, fibrozę perysinusoidalną, wodobrzusze, hemoroidy. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu transaminaz.

Zaburzenia nerek i układu moczowego.

Bardzo rzadko (<1/10000)

Ostre martwice kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek typu śródmiążdżowego oraz ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Doświadczenie po marketingowym z nieznaną częstością występowania: rabdomioliza, w tym zakończona śmiercią (patrz sekcja „Środki ostrożności”), ból mięśni, powiększenie brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Doświadczenie po marketingowym z nieznaną częstością występowania: naczyniak zapalny leukocyto-klastyczny, łysienie, suchość skóry, świąd.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłą ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Prosimy pracowników ochrony zdrowia o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

Zapieczętowany fiolka przechowywana jest 4 lata.

Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy, stabilność chemiczna i fizyczna była potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, środek do wlewu należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania. Jeśli rozcieńczenie nie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych, okres przechowywania nie powinien przekraczać zazwyczaj 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nigdy nie należy mieszać rozcieńczonego środka z innymi lekami w jednej fiolce lub układzie do infuzji, jeśli nie jest to wyraźnie wskazane w instrukcji do stosowania medycznego.

Nie stosować jednoczesnego podania z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-FU, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako składniki pomocnicze).

Roztwory i leki o odczynie zasadowym negatywnie wpływają na stabilność oksalipłatinu.

Nie rozcieńczać roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie mieszać z innymi lekami w tej samej fiolce do infuzji lub układzie do wlewu dożylnego.

Nie używać środków do wstrzykiwań zawierających aluminium.

Opakowanie.

Po 10 ml, 20 ml lub 40 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

AqVida GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Niemcy.

Właściciel pozwolenia.

Amaxa Ltd.

Miejsce zamieszkania właściciela pozwolenia.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Wielka Brytania.