Oxaliplatino Amaxa
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Oxaliplatino Amaxa Oxaliplatin Amaxa
Composición:
Principio activo: oxaliplatino;
1 ml de concentrado contiene 5 mg de oxaliplatino;
Excipiente: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Principales propiedades fisicoquímicas: solución transparente e incolora.
Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.
Código ATC L01X A03.
Propiedades farmacodinámicas.
Oxaliplatino Amaxa es un medicamento antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos derivados del platino, que contienen un átomo de platino unido a un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y a un grupo oxalato.
Oxaliplatino Amaxa es un único enantiómero: (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina-kN,kN'] [etanodioato(2-)-kO1,kO2] platino.
Oxaliplatino Amaxa muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad antitumoral in vivo en diversos modelos de sistemas tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. Oxaliplatino Amaxa también demuestra actividad in vitro e in vivo en diversos modelos de tumores resistentes al cisplatino.
Se ha observado una acción citotóxica sinérgica in vitro e in vivo cuando se combina con 5-fluorouracilo (5-FU).
Los estudios sobre el mecanismo de acción del oxaliplatino, aunque aún no completamente elucidado, indican que los derivados acuosos formados tras la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN, formando enlaces cruzados intercadena e intracadena, lo que interfiere con la síntesis del ADN y da lugar a su acción citotóxica y antitumoral.
En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se ha demostrado la eficacia del oxaliplatino (85 mg/m2 cada 2 semanas) en combinación con 5-FU/ácido fólico (AF) en tres estudios clínicos:
- En el estudio EFC2962 de fase III, en primera línea de tratamiento con dos grupos comparativos, 420 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 5-FU/AF únicamente (LV5FU2, N=210) o tratamiento combinado con oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).
- En el estudio comparativo EFC4584 de fase III con tres grupos, 821 pacientes previamente tratados y resistentes al tratamiento combinado con irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 5-FU/AF únicamente (LV5FU2, N=275), oxaliplatino como monoterapia (N=275), o tratamiento combinado con oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
- El estudio no controlado EFC2964 de fase II incluyó pacientes resistentes al tratamiento con 5-FU/AF únicamente, que recibieron tratamiento combinado con oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).
Dos estudios clínicos aleatorizados —EFC2962 en pacientes tratados en primera línea y EFC4584 en pacientes previamente tratados— demostraron una tasa de respuesta significativamente mayor y una supervivencia sin progresión (SSP) más prolongada/tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con los pacientes que recibieron únicamente 5-FU/AF. En el estudio EFC4584, realizado en pacientes previamente tratados e insensibles al tratamiento, la diferencia en la mediana de supervivencia global (SG) entre el grupo tratado con oxaliplatino más 5-FU/AF y el grupo tratado únicamente con 5-FU/AF no alcanzó un nivel estadísticamente significativo.
Tabla 1
Nivel de eficacia clínica del régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2
| Frecuencia de aparición de respuesta terapéutica, % (IC = 95 %) control radiológico independiente, análisis entre todos los pacientes incluidos en el estudio (análisis ITT) |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Monoterapia con oxaliplatino |
| Terapia de primera línea EFC2962 La respuesta se evaluó cada 8 semanas |
22 (16–27) |
49 (42–56) |
NA* |
| Valor P = 0,0001 |
|||
| Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA) La respuesta se evaluó cada 6 semanas |
0,7 (0,0–2,7) |
11,1 (7,6–15,5) |
1,1 (0,2–3,2) |
| Valor P < 0,0001 |
|||
| Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) La respuesta se evaluó cada 12 semanas |
NA* |
23 (13–36) |
NA* |
NA* – no aplicable.
Tabla 2
Mediana PFS/mediana TTP: régimen FOLFOX4 en comparación con el régimen LV5FU2
| Mediana de SLP/SLP en meses (IC = 95 %) control radiológico independiente (análisis de intención de tratar) |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Monoterapia con oxaliplatino |
| Tratamiento de primera línea EFC2962 (SLP) |
6,0 (5,5–6,5) |
8,2 (7,2–8,8) |
NA* |
| Criterio logarítmico P = 0,0003 |
|||
| Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC4584 (SLP) (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA) |
2,6 (1,8–2,9) |
5,3 (4,7–6,1) |
2,1 (1,6–2,7) |
| Criterio logarítmico P < 0,0001 |
|||
| Pacientes previamente tratados con terapia antineoplásica EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) |
NA* |
5,1 (3,1–5,7) |
NA* |
NA* – no aplicable.
Tabla 3
Mediana de supervivencia global (SG): régimen FOLFOX4 en comparación con régimen LV5FU2
| Mediana de SG, meses (IC = 95 %) (Análisis ITT) |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Monoterapia con oxaliplatino |
| Tratamiento de primera línea EFC2962 |
14,7 (13,0–18,2) |
16,2 (14,7–18,2) |
NA* |
| Criterio logarítmico P = 0,12 |
|||
| Pacientes previamente tratados EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/FA) |
8,8 (7,3–9,3) |
9,9 (9,1–10,5) |
8,1 (7,2–8,7) |
| Criterio logarítmico P = 0,09 |
|||
| Pacientes previamente tratados EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) |
NA* |
10,8 (9,3–12,8) |
NA* |
NA* – no aplicable.
Entre los pacientes que habían recibido tratamiento previamente (EFC4584) y que presentaban síntomas al inicio del tratamiento, la mayoría experimentaron una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad tras el tratamiento con oxaliplatino y 5-FU/FA, en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento solo con 5-FU/FA (27,7 % frente a 14,6 %, p = 0,0033).
Entre los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (EFC2962), no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros de calidad de vida. Sin embargo, los parámetros de calidad de vida medidos mediante la evaluación del estado general de salud y el dolor fueron en general mejores en el grupo control, mientras que los parámetros de náuseas y vómitos fueron peores en el grupo tratado con oxaliplatino. En el estudio comparativo de fase III MOSAIC, 2246 pacientes (899 en estadio II/B2 según Duke y 1347 en estadio III/C según Duke), que recibieron terapia adyuvante, fueron aleatorizados tras la resección completa del tumor primario de cáncer de colon, para recibir tratamiento solo con 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) o para recibir tratamiento combinado con oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).
Tabla 4
EFC3313: Supervivencia libre de enfermedad a 3 años (análisis por intención de tratar)* para todo el grupo de pacientes
| Grupo de tratamiento |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
| Porcentaje de pacientes con supervivencia libre de recidiva a 3 años (IC = 95 %) |
73,3 (70,6–75,9) |
78,7 (76,2–81,1) |
| Relación de riesgos (IC = 95 %) |
0,76 (0,64–0,89) |
|
| Criterio lograngiano estratificado |
P = 0,0008 |
|
*La mediana de seguimiento adicional fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).
El estudio demostró una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad a 3 años en el grupo tratado con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4), en comparación con el grupo tratado únicamente con 5-FU/FA (LV5FU2).
Tabla 5
EFC3313: Supervivencia libre de enfermedad a 3 años (análisis ITT)* según la etapa de la enfermedad
| Estadio de la enfermedad |
Estadio II (B2 según la clasificación de Dukes) |
Estadio III (C según la clasificación de Dukes) |
||
| Grupo de tratamiento |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
| Porcentaje de pacientes con supervivencia libre de enfermedad a 3 años (IC = 95 %) |
84,3 (80,9–87,7) |
87,4 (84,3–90,5) |
65,8 (62,2–69,5) |
72,8 (69,4–76,2) |
| Relación de riesgos (IC = 95 %) |
0,79 (0,57–1,09) |
0,75 (0,62–0,90) |
||
| Criterio logarítmico |
P = 0,151 |
P = 0,002 |
||
*La mediana de seguimiento adicional fue de 44,2 meses (todos los pacientes fueron observados durante al menos 3 años tras la finalización del tratamiento).
Supervivencia global (análisis de intención de tratar - ITT).
En el momento del análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes permanecían vivos en el grupo tratado con FOLFOX4 frente al 83,8 % en el grupo tratado con LV5FU2. Esto indicaba una reducción general del riesgo de mortalidad del 10 % a favor del grupo FOLFOX4, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas (ratio de riesgos = 0,90). Los valores numéricos fueron del 92,2 % frente al 92,4 % en el subgrupo con enfermedad en estadio II (B2 según Dukes) (ratio de riesgos = 1,01) y del 80,4 % frente al 78,1 % en el subgrupo con enfermedad en estadio III (C según Dukes) (ratio de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.
La monoterapia con oxaliplatino fue evaluada en la población pediátrica en dos estudios de Fase I (69 pacientes) y dos estudios de Fase II (166 pacientes). En total, 235 pacientes pediátricos (de 7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos recibieron tratamiento. La eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en las poblaciones pediátricas no ha sido establecida. La inclusión de pacientes en ambos estudios de Fase II fue interrumpida debido a la falta de respuesta tumoral.
Farmacocinética.
No se ha estudiado la farmacocinética de las sustancias activas individuales. La farmacocinética del platino ultrafiltrado, representado por la mezcla de todas las moléculas libres de platino, activas e inactivas, tras la infusión de dos horas de oxaliplatino a una dosis de 130 mg/m² cada 3 semanas (de 1 a 5 ciclos) y de oxaliplatino a una dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas (de 1 a 3 ciclos), se presenta en la tabla 6.
Tabla 6
Parámetros farmacocinéticos del platino determinados en el ultrafiltrado del plasma tras la administración repetida de oxaliplatino a dosis de 85 mg/m² cada 2 semanas o de 130 mg/m² cada 3 semanas
| Dosis |
Cmáx (μg/ml) |
AUC0-48 (μg·h/ml) |
AUC (μg·h/ml) |
t1/2α (h) |
t1/2β (h) |
t1/2γ (h) |
Vss (l) |
Depuración (l/h) |
| 85 mg/m² media desviación estándar |
0,814 0,193 |
4,19 0,647 |
4,68 1,40 |
0,43 0,35 |
16,8 5,74 |
391 406 |
440 199 |
17,4 6,35 |
| 130 mg/m² media desviación estándar |
1,21 0,10 |
8,20 2,40 |
11,9 4,60 |
0,28 0,06 |
16,3 2,90 |
273 19,0 |
582 261 |
10,1 3,07 |
Los valores medios de AUC0–48 y Cmax se determinaron durante el ciclo 3 (85 mg/m²) o el ciclo 5 (130 mg/m²).
Los valores medios de AUC, Vss y aclaramiento (CL) se determinaron durante el ciclo 1.
Los valores de Cmax, AUC, AUC0–48, Vss y CL se determinaron mediante análisis no compartimental.
Los valores de t1/2α, t1/2β, t1/2γ se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos combinados 1–3).
Al final de la infusión de dos horas, el 15 % del platino administrado permanece en la circulación sistémica, mientras que el 85 % restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La unión irreversible a los eritrocitos y proteínas plasmáticas da lugar a periodos de semivida en estos compartimentos similares a la vida media natural de los eritrocitos y de la albúmina sérica. Tras la administración de 85 mg/m² cada 2 semanas o 130 mg/m² cada 3 semanas, no se observó acumulación en el ultrafiltrado de plasma, alcanzándose la fase de equilibrio en este medio ya en el primer ciclo. La variabilidad intra e inter-sujeto es generalmente baja.
Se considera que la biotransformación in vitro es el resultado de una descomposición no enzimática, y no existen pruebas de un metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo diaminociclohexano (DACH).
El oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en el organismo del paciente, y al final de la infusión de dos horas no se detectó fármaco sin modificar en el ultrafiltrado de plasma. Posteriormente, se identificaron en la circulación sistémica varios productos citotóxicos de biotransformación, incluyendo derivados monocloro, dicloro y diaqua del DACH-platino, junto con una serie de conjugados inactivos.
El platino se elimina principalmente por orina, siendo el aclaramiento principalmente durante las primeras 48 horas tras la administración. Al quinto día, aproximadamente el 54 % de la dosis total se excreta por orina y menos del 3 % por heces.
En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento disminuyó significativamente de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con una reducción estadísticamente significativa del volumen de distribución de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. El impacto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento del platino no ha sido evaluado adecuadamente.
El efecto de la insuficiencia renal sobre la distribución del oxaliplatino se estudió en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal. El oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m² a pacientes del grupo control con función renal normal (CLcr >80 ml/min, N = 12) y a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50-80 ml/min, N = 13) y moderada (CLcr = 30-49 ml/min, N = 11), así como a una dosis de 65 mg/m² a pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min, N = 5). La mediana de ciclos administrados fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos respectivamente, y los datos farmacocinéticos durante el primer ciclo se obtuvieron de 11, 13, 10 y 4 pacientes respectivamente.
Se observó un aumento de los parámetros de AUC del platino en el ultrafiltrado de plasma (UFP), AUC/dosis, y una disminución del aclaramiento total (CL) y del Vss a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal, especialmente en el grupo (pequeño) de pacientes con insuficiencia renal grave: la estimación puntual (IC del 90 %) de la razón media calculada en función del estado de la función renal en comparación con función renal normal para AUC/dosis fue de 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) y 4,81 (3,49; 6,64) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.
La eliminación del oxaliplatino se correlaciona en gran medida con el aclaramiento de la creatinina. El índice global de aclaramiento del platino en el UFP fue respectivamente 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) y 0,21 (0,15; 0,29), y para el Vss respectivamente 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) y 0,27 (0,20; 0,36) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave. Por lo tanto, el aclaramiento total del platino en el UFP disminuyó un 26 % en insuficiencia leve, un 57 % en moderada y un 79 % en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.
El aclaramiento renal del platino en el UFP fue menor en pacientes con alteración de la función renal: un 30 % menor en insuficiencia leve, un 65 % menor en moderada y un 84 % menor en grave, en comparación con pacientes con función renal normal.
Se observó un aumento del periodo beta de semivida de eliminación del platino en el UFP a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo de pacientes con insuficiencia renal grave. A pesar de que el número de pacientes con disfunción renal grave fue pequeño, estos datos son motivo de preocupación respecto a los pacientes con insuficiencia renal grave, y deben tenerse necesariamente en cuenta al prescribir oxaliplatino a pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Oxaliplatino Amaksa se utiliza en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido fólico (AF):
- como terapia adyuvante en el cáncer de colon en estadio III (estadio C según la clasificación de Dukes), tras la extirpación completa del tumor primario;
- para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
Contraindicaciones.
Oxaliplatino está contraindicado en pacientes:
- con hipersensibilidad conocida al oxaliplatino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
- durante la lactancia;
- con mielosupresión antes del inicio del primer ciclo de tratamiento, con niveles basales de neutrófilos <2x10⁹/l y/o plaquetas <100x10⁹/l;
- con neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
- con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver sección «Propiedades farmacológicas» (subsección «Farmacocinética»)).
Precauciones especiales.
La administración de oxaliplatino debe limitarse a centros médicos especializados en quimioterapia citotóxica y debe realizarse únicamente bajo supervisión de un oncólogo competente.
Insuficiencia renal
Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada respecto a posibles reacciones adversas, y la dosis debe ajustarse según la toxicidad (ver sección «Propiedades farmacológicas» (subsección «Farmacocinética»)).
Reacciones de hipersensibilidad
Se debe prestar especial vigilancia a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas tras el uso de otros medicamentos que contienen platino. En caso de manifestaciones anafilácticas, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y comenzar el tratamiento sintomático adecuado. No se debe reutilizar oxaliplatino en estos pacientes. Se han notificado reacciones cruzadas, a veces letales, con otros compuestos de platino.
En caso de extravasación de oxaliplatino, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y comenzar el tratamiento sintomático local habitual.
Síntomas neurológicos
Debe controlarse cuidadosamente la toxicidad neurológica del oxaliplatino, especialmente si se administra junto con otros medicamentos que presentan toxicidad neurológica. Antes de cada administración y periódicamente después de ella, debe realizarse un examen neurológico.
En pacientes que desarrollen una disestesia laríngeo-faríngea aguda durante o en las horas siguientes a la infusión de 2 horas (ver sección «Reacciones adversas»), la siguiente infusión de oxaliplatino debe administrarse durante 6 horas. Para prevenir la aparición de disestesia, se debe informar al paciente de la necesidad de evitar el frío y de no ingerir alimentos o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del medicamento.
Neuropatía periférica
Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), se recomienda el ajuste posológico del oxaliplatino según la duración y gravedad de los síntomas:
- si los síntomas persisten más de 7 días y son graves, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (terapia antimetastásica) o a 75 mg/m² (terapia adyuvante);
- si persiste parestesia sin deterioro funcional antes del siguiente ciclo, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (terapia antimetastásica) o a 75 mg/m² (terapia adyuvante);
- si persiste parestesia con deterioro funcional antes del siguiente ciclo, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino;
- si tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino mejora el estado, puede considerarse la reanudación del tratamiento.
Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica tras finalizar el tratamiento. Parestesias leves o moderadas, o parestesias que puedan afectar a la actividad funcional, pueden persistir durante más de 3 años tras la interrupción del tratamiento adyuvante.
Síndrome de leucoencefalopatía reversible (RPLS)
En pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con quimioterapia, se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía reversible (RPLS), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). El RPLS es un trastorno neurológico raro y reversible que evoluciona rápidamente y puede incluir convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (RM).
Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas.
La toxicidad gastrointestinal, manifestada como náuseas y vómitos, requiere tratamiento antiemético profiláctico y/o terapéutico (ver sección «Reacciones adversas»).
La diarrea y los vómitos agudos pueden provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-FU.
Se han notificado casos de isquemia intestinal con oxaliplatino, incluyendo algunos con desenlace fatal. En caso de isquemia intestinal, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).
En caso de toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5x10⁹/l o plaquetas <50x10⁹/l), debe posponerse la administración del siguiente ciclo hasta que los parámetros hematológicos regresen a niveles aceptables. Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente, debe realizarse un hemograma completo con leucograma. Los efectos mielosupresores del medicamento pueden ser aditivos con los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. En pacientes con mielosupresión grave y persistente, el riesgo de infecciones es alto. En pacientes tratados con oxaliplatino se han observado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo algunos con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, debe suspenderse el oxaliplatino.
Se debe informar adecuadamente a los pacientes sobre el riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-FU, para que puedan contactar urgentemente con su médico si fuera necesario.
Si aparece mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el siguiente tratamiento debe posponerse hasta que la mucositis/estomatitis mejore a grado 1 o menos y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥1,5x10⁹/l.
Para oxaliplatino en combinación con 5-FU (con o sin AF), es necesario ajustar la dosis según la toxicidad asociada al 5-FU.
En caso de diarrea grado 4 (según clasificación OMS), neutropenia grados 3-4 (neutrófilos <1,0x10⁹/l), neutropenia febril (aumento de temperatura sin causa infecciosa clínica o microbiológica confirmada con recuento absoluto de neutrófilos <1,0x10⁹/l, fiebre aislada con temperatura >38,3 °C o fiebre persistente >38 °C durante más de 1 hora) o trombocitopenia grados 3-4 (plaquetas <50x10⁹/l), la dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (terapia antimetastásica) o a 75 mg/m² (terapia adyuvante), además del ajuste necesario de la dosis de 5-FU.
Alteraciones pulmonares
Ante síntomas respiratorios inexplicados, como tos seca, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, debe suspenderse el oxaliplatino hasta que estudios adicionales descarten neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»).
Alteraciones sanguíneas
El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es una reacción adversa potencialmente mortal (frecuencia no determinada). Debe suspenderse el oxaliplatino ante los primeros signos que puedan indicar anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o lactato deshidrogenasa (LDH). La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del medicamento y puede requerir diálisis.
Con el tratamiento con oxaliplatino se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo algunos con desenlace fatal. En caso de CID, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe realizar un seguimiento especialmente cuidadoso en pacientes con condiciones asociadas al desarrollo de CID, como infecciones o sepsis.
Prolongación del intervalo QT
La prolongación del intervalo QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (Torsade de Pointes), que puede ser fatal (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario un control electrocardiográfico cuidadoso y periódico del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. Un control especial está indicado en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o predisposición a la misma, en aquellos que toman medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones en el equilibrio electrolítico, como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del intervalo QT, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Rabdomiólisis
En pacientes tratados con oxaliplatino se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo algunos con desenlace fatal. En caso de dolor muscular, hinchazón muscular, acompañado de debilidad, fiebre o orina oscura, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiólisis, debe iniciarse el tratamiento adecuado. Cuando se administre oxaliplatino junto con medicamentos asociados con rabdomiólisis, se recomienda un seguimiento especialmente cuidadoso (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
Úlceras del tracto gastrointestinal, úlceras hemorrágicas y perforaciones del tracto gastrointestinal
El tratamiento con oxaliplatino puede provocar úlceras del tracto gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragias y perforaciones, que pueden ser fatales. En caso de úlcera gastrointestinal, debe suspenderse el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).
Alteraciones hepáticas
Ante alteraciones de la función hepática en los análisis o hipertensión portal no relacionadas con metástasis hepáticas, debe considerarse la posibilidad de casos aislados de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por el medicamento.
Embarazo
Para su uso durante el embarazo, ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».
Función reproductiva
En estudios preclínicos con oxaliplatino se han observado consecuencias genotóxicas. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes de sexo masculino en tratamiento con oxaliplatino utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después del mismo, y consultar sobre la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede tener efectos antifertilidad irreversibles.
Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con oxaliplatino (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Otras advertencias. La administración de oxaliplatino por vía intraperitoneal (no recomendada en las instrucciones de uso del medicamento) puede provocar hemorragia peritoneal.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-FU, no se observó modificación de la acción farmacológica del 5-FU.
En estudios in vitro, no se observó desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a proteínas plasmáticas cuando se combinó con los siguientes medicamentos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.
Debe tenerse precaución y controlar cuidadosamente el intervalo QT cuando se administre oxaliplatino junto con otros medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT (ver sección «Precauciones especiales»). Se recomienda precaución cuando se administre oxaliplatino junto con otros medicamentos que puedan asociarse con rabdomiólisis (ver sección «Precauciones especiales»).
Características de uso.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En estudios experimentales en animales se observó toxicidad reproductiva. Por lo tanto, Oxaliplatino Amaksa no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
El uso de oxaliplatino solo puede considerarse tras una evaluación adecuada del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.
Durante el tratamiento, tanto en mujeres como en hombres, y durante 4 meses después de la finalización del tratamiento en mujeres y 6 meses en hombres, se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas.
Lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.
Función reproductiva. Oxaliplatino puede tener un efecto negativo sobre la fertilidad. Debido al potencial efecto genotóxico de oxaliplatino, se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con este medicamento y durante 4 meses (en mujeres) o 6 meses (en hombres) después de finalizar dicho tratamiento.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de oxaliplatino sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino, que puede aumentar el riesgo de mareo, náuseas y vómitos, así como otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio, podría tener un efecto ligero o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Anomalías visuales, incluida la pérdida temporal de la visión (reversible tras la interrupción del tratamiento), pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre el posible impacto de estos efectos sobre su capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Dosificación.
El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos.
La dosis recomendada de oxaliplatino para terapia adyuvante es de 85 mg/m² de superficie corporal (SC) en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante 12 ciclos de tratamiento (6 meses).
La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² de SC en perfusión intravenosa cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.
La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual al medicamento (véase la sección «Precauciones especiales»).
Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo, antes de la administración de 5-FU.
Oxaliplatino Amaxa se administra como perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 %, para obtener una concentración de 0,2 a 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada clínicamente con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m². Oxaliplatino se administra preferentemente en combinación con una perfusión continua de 5-FU. Para el esquema de tratamiento que se repite cada dos semanas, se recomienda un régimen de dosificación que incluya una administración en bolo de 5-FU seguida de una perfusión continua de 5-FU.
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes con alteración de la función renal
Oxaliplatino Amaxa está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» (subsección «Farmacocinética») y «Contraindicaciones»).
Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» (subsección «Farmacocinética») y «Precauciones especiales»).
Pacientes con insuficiencia hepática
En un estudio de fase I con pacientes con insuficiencia hepática de diverso grado, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la evolución de la enfermedad y con alteraciones funcionales hepáticas basales.
Durante los ensayos clínicos no se realizó un ajuste específico de la dosis en pacientes con alteraciones funcionales hepáticas.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 65 años o más, el uso de oxaliplatino como monoterapia o en combinación con 5-FU no mostró un aumento en la frecuencia de toxicidad grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste especial de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Niños
No existe una indicación adecuada para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia de la monoterapia con oxaliplatino en grupos pediátricos con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas» (subsección «Farmacodinámica»)).
Vía de administración
Oxaliplatino Amaxa se administra como perfusión intravenosa.
La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación.
La perfusión de oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración mínima de 0,2 mg/ml, se realiza a través de un catéter venoso central o una vena periférica durante 2–6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la administración de 5-FU.
En caso de extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente.
Instrucciones de uso
Oxaliplatino Amaxa debe diluirse antes de su administración. Para la dilución del concentrado para solución para perfusión, solo debe utilizarse solución glucosada al 5 %.
Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución al manipular soluciones de oxaliplatino y durante su preparación.
Instrucciones para la administración y eliminación
El personal sanitario que manipule este agente citotóxico debe adoptar todas las precauciones necesarias para proteger al personal y al medio ambiente.
La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado y capacitado, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y, especialmente, la protección del personal que lo manipula, de acuerdo con los procedimientos internos del hospital. Se requiere una zona designada específicamente para la preparación del medicamento. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona. El personal debe disponer de equipos adecuados, incluyendo batas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, y contenedores y bolsas para la recolección de residuos. Debe tenerse cuidado al manipular las excreciones y vómitos de los pacientes. Las mujeres embarazadas deben ser advertidas sobre la necesidad de evitar el trabajo con agentes citotóxicos. Cualquier recipiente dañado debe manejarse con las mismas precauciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores sólidos debidamente marcados; véase la sección «Eliminación» más adelante.
Si el concentrado de oxaliplatino o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua. Si el concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua.
Precauciones especiales de uso.
- NO utilizar material de inyección que contenga aluminio.
- NO administrar el medicamento sin diluir.
- Como disolvente, solo debe utilizarse solución glucosada al 5 % para perfusión. NO diluir con soluciones que contengan cloruro de sodio ni con soluciones que contengan cloruros.
- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en el mismo sistema de perfusión.
- NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, incluyendo 5-FU, ácido fólico que contenga trometamol como excipiente, o sales de trometamol de otros medicamentos. Las soluciones o medicamentos alcalinos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino.
Instrucciones para la administración conjunta con CF (como folinato cálcico o folinato de disodio)
La perfusión intravenosa de oxaliplatino a 85 mg/m² en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % se administra simultáneamente con la perfusión intravenosa de ácido fólico en solución glucosada al 5 % durante 2–6 horas, utilizando un sistema de perfusión en Y con una bifurcación inmediatamente antes del sitio de infusión. Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de perfusión. El ácido fólico no debe contener trometamol como excipiente y debe diluirse exclusivamente con solución isotónica glucosada al 5 %; en ningún caso deben utilizarse soluciones alcalinas, cloruro de sodio ni soluciones que contengan cloruros.
Instrucciones para la administración conjunta con 5-FU
Oxaliplatino Amaxa debe administrarse siempre antes que las fluoropirimidinas, es decir, antes del 5-FU.
Después de la administración de oxaliplatino, el sistema de perfusión debe lavarse antes de administrar 5-FU.
Para obtener información adicional sobre los medicamentos que se combinan con oxaliplatino, véase la ficha técnica resumida correspondiente del fabricante.
Concentrado para solución para perfusión
Antes de la administración, el medicamento debe inspeccionarse visualmente. Solo deben utilizarse soluciones claras, sin partículas visibles.
El medicamento está indicado únicamente para uso único. Cualquier concentrado no utilizado debe eliminarse.
Dilución antes de la perfusión
Se extrae la cantidad necesaria de concentrado del frasco (o frascos) y se diluye en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 y 0,7 mg/ml. La estabilidad física y química del oxaliplatino ha sido demostrada a concentraciones entre 0,2 y 2 mg/ml.
Se administra mediante perfusión intravenosa.
Después de la dilución en solución glucosada al 5 %, la estabilidad química y física se mantiene durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C y durante 6 horas a una temperatura no superior a 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, este medicamento para perfusión debe usarse inmediatamente. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de las condiciones y duración del almacenamiento durante su uso. Si la dilución no se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas, el período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.
Antes del uso, el medicamento debe inspeccionarse visualmente. Solo deben utilizarse soluciones claras, sin partículas visibles.
El medicamento es solo para uso único. Cualquier solución para perfusión no utilizada debe eliminarse.
NUNCA utilizar cloruro de sodio ni soluciones que contengan cloruros para la dilución.
La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para perfusión se ha evaluado con sistemas estándar de perfusión de PVC.
Perfusión
La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.
Oxaliplatino Amaxa, diluido en 250–500 ml de solución glucosada al 5 % para obtener una concentración mínima de 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2–6 horas. Cuando se administre oxaliplatino en combinación con 5-FU, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-FU.
Eliminación
Cualquier resto de medicamento y todos los materiales utilizados para su disolución y administración deben destruirse de acuerdo con el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente.
Niños.
El medicamento está indicado únicamente para uso en adultos.
Sobredosis.
No se conoce antídoto para oxaliplatino. En caso de sobredosis, es posible una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe iniciar un control hematológico junto con tratamiento sintomático.
Efectos adversos.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas con el uso de oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA fueron trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), alteraciones hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y efectos adversos neurológicos (neuropatía sensorial periférica aguda y acumulativa). En general, estas reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia y mayor gravedad cuando se utilizó la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA en comparación con el uso exclusivo de 5-FU/FA.
La frecuencia de reacciones adversas indicada en la Tabla 7 se obtuvo de estudios clínicos de tratamiento antimetastásico y adyuvante (que incluyeron 416 y 1108 pacientes, respectivamente, en los grupos tratados con oxaliplatino + 5-FU/FA) y de la experiencia de uso poscomercialización.
Las reacciones adversas se clasifican en la tabla según la frecuencia siguiente:
muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 7
| Clases de sistemas orgánicos según MedDRA |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
Raro |
Frecuencia desconocida |
| Estudios de laboratorio |
Aumento de las enzimas hepáticas Aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre Aumento del nivel de bilirrubina en sangre Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre Aumento de peso (terapia adyuvante) |
Aumento del nivel de creatinina en sangre Disminución de peso (terapia antimetastásica) |
|||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático* |
Anemia Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Linfopenia |
Neutropenia febril+ |
Trombocitopenia inmunoalérgica Anemia hemolítica |
||
| Trastornos del sistema nervioso* |
Neuropatía sensorial periférica Alteraciones sensoriales Disgeusia Cefalea |
Vertigo Neuritis del nervio motor Meningismo |
Disartria Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS o PRES)** |
||
| Trastornos oculares |
Conjuntivitis Alteraciones visuales |
Pérdida temporal de la agudeza visual Alteraciones del campo visual Neuritis óptica Pérdida temporal de la visión (reversible tras la interrupción del tratamiento) |
|||
| Trastornos del oído y del laberinto |
Ototoxicidad |
Sordera |
|||
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Disnea Tos Hemorragia nasal |
Hipo Embolia pulmonar |
Enfermedad pulmonar intersticial aguda, a veces con desenlace fatal Fibrosis pulmonar** |
||
| Trastornos gastrointestinales* |
Náuseas Diarréa Vómitos Estomatitis/mucositis Dolor abdominal Estreñimiento |
Dispepsia Reflujo gastroesofágico Hemorragia gastrointestinal Hemorragia rectal |
Ileo Obstrucción intestinal |
Colitis, incluida diarrea provocada por Clostridium difficile Pancreatitis |
Esófagitis |
| Trastornos renales y urinarios |
Hematuria Disuria Alteraciones en la frecuencia miccional |
||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Reacciones cutáneas Alopecia |
Exfoliación de la piel (es decir, síndrome de mano-pie) Erupciones eritematosas Erupciones cutáneas Hiperhidrosis Alteraciones ungueales |
|||
| Trastornos del sistema musculoesquelético |
Dolor de espalda |
Artralgia Dolor óseo |
|||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia Hiperglucemia Hipokalemia Hipernatremia |
Deshidratación Hipocalcemia |
Acidosis metabólica |
||
| Infecciones e infestaciones* |
Infección |
Rinitis Infecciones de las vías respiratorias superiores Sepsis neutrópénica+ |
Sepsis+ |
||
| Trastornos vasculares |
Hemorragia Alegrías de calor Tromboflebitis venosa profunda Hipertensión arterial Tromboembolismo |
||||
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Cansancio Fiebre+++ Astenia Dolor Reacciones en el sitio de inyección++++ |
||||
| Trastornos del sistema inmunitario* |
Alergia/ reacciones alérgicas++ |
||||
| Trastornos psiquiátricos |
Depresión Insoomnio |
Nerviosismo |
|||
| Trastornos del sistema cardiaco |
Síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterial coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab |
||||
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales |
Caídas |
* Véase la información detallada que figura más abajo en este mismo apartado.
** Véase el apartado «Precauciones especiales».
- La sepsis neutropénica, incluyendo casos con desenlace letal, se observa con frecuencia.
++ Reacciones alérgicas/alérgicas muy frecuentes, que ocurren principalmente durante la infusión y que en ocasiones han tenido desenlace fatal. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (en particular urticaria), conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas o anafilactoides frecuentes, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial con sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecen varias horas o incluso días después de la infusión de oxaliplatino.
+++ Aumento muy frecuente de la temperatura corporal y escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril) como posiblemente de origen inmunológico.
++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor y reacciones inflamatorias locales, que pueden ser graves y conducir a complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente cuando oxaliplatino se administra por infusión en una vena periférica (véase el apartado «Precauciones especiales»).
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Tabla 8
Frecuencia de reacciones adversas en pacientes (%), según grado de gravedad
| Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA a una dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas |
Terapia antimetastásica |
Terapia adyuvante |
||||
| Todos los grados de gravedad |
Grado 3 |
Grado 4 |
Todos los grados de gravedad |
Grado 3 |
Grado 4 |
|
| Anemia |
82,2 |
3 |
<1 |
75,6 |
0,7 |
0,1 |
| Neutropenia |
71,4 |
28 |
14 |
78,9 |
28,8 |
12,3 |
| Trombocitopenia |
71,6 |
4 |
<1 |
77,4 |
1,5 |
0,2 |
| Neutropenia febril |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
| Sepsis neutrópénica |
1,1 |
0,7 |
0,4 |
1,1 |
0,6 |
0,4 |
Raro (≥1/10000, <1/1000): coagulación intravascular diseminada (síndrome CID), incluyendo casos con desenlace letal (ver sección «Precauciones especiales»).
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: síndrome urémico hemolítico, pancitopenia autoinmune, pancitopenia, leucemia secundaria, hemorragias provocadas por alargamiento del tiempo de protrombina y aumento de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben anticoagulantes, hiponatremia, hemorragia vaginal.
Infecciones e infestaciones
Tabla 9
Frecuencia de reacciones adversas en pacientes (%)
| Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA a una dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas |
Terapia antimetastásica |
Terapia adyuvante |
| Todos los grados de gravedad |
Todos los grados de gravedad |
|
| Sepsis (incluyendo sepsis neutrópenica) |
1,5 |
1,7 |
Experiencia tras la comercialización con frecuencia desconocida: shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal, y gingivitis.
Alteraciones del sistema inmunitario
Tabla 10
Frecuencia de reacciones adversas en pacientes (%), según la gravedad
| Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA a una dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas |
Terapia antimetastásica |
Terapia adyuvante |
||||
| Todos los grados de severidad |
Grado 3 |
Grado 4 |
Todos los grados de severidad |
Grado 3 |
Grado 4 |
|
| Reacciones alérgicas/alergias |
9,1 |
1 |
<1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.
Alteraciones del sistema nervioso
La toxicidad neurológica del oxaliplatino es dependiente de la dosis. Se manifiesta como neuropatía sensitiva periférica, caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sin calambres, frecuentemente desencadenadas por el frío. Estos síntomas se desarrollan en el 95 % de los pacientes que reciben el tratamiento. La duración de tales síntomas, que normalmente regresan entre ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos administrados.
La aparición de dolor y/o trastorno funcional constituye motivo para ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento, dependiendo de la duración de los síntomas (ver sección «Precauciones especiales»).
Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos precisos y puede ser consecuencia de un trastorno sensorial. El riesgo de presentar síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (10 ciclos) es del 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (12 ciclos) es del 20 %.
En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos disminuyen o desaparecen completamente tras la interrupción del tratamiento. En el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal, a los 6 meses tras la finalización del tratamiento, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían de forma leve. Tras 3 años o más de seguimiento tras la finalización del tratamiento adyuvante, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3 %), o parestesias que podían interferir con la actividad funcional (0,5 %).
Se han notificado alteraciones neurosensoriales agudas que comienzan en cuestión de horas tras la administración del medicamento y que frecuentemente son desencadenadas por el frío. Estas manifestaciones suelen consistir en parestesias, disestesias e hipoestesias transitorias. El síndrome agudo de disestesia faringolaríngea se presenta en el 1–2 % de los pacientes y se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de asfixia sin signos objetivos de insuficiencia respiratoria (ausencia de cianosis o hipoxia), o por laringoespasmo o broncoespasmo (ausencia de estridor o sibilancias). En tales casos, independientemente del uso de antihistamínicos y broncodilatadores, estos síntomas desaparecen rápidamente incluso sin tratamiento. Alargar la duración de la infusión ayuda a reducir la frecuencia de este síndrome (ver sección «Precauciones especiales»).
Ocasionalmente se han observado otros síntomas como espasmo de la mandíbula, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación, alteraciones de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión, depresión, malestar y dolor de garganta o del tórax. Además, estos fenómenos pueden acompañarse de disfunciones de los nervios craneales o pueden presentarse como un fenómeno aislado, como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera que a veces se describe como parálisis de las cuerdas vocales, alteraciones sensitivas de la lengua o disartria que a veces se describe como afasia, neuralgia del trigémino, dolor facial u ocular, disminución de la agudeza visual o alteraciones del campo visual.
Se han notificado otros síntomas neurológicos durante el tratamiento con oxaliplatino, tales como disartria, pérdida del reflejo tendinoso profundo y fenómeno de Lhermitte. Existen informes de casos aislados de neuritis óptica.
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: convulsiones, trastornos cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, caídas, parálisis de nervios craneales, edema periférico, somnolencia.
Alteraciones del corazón
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: prolongación del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (Torsade de Pointes), a veces con desenlace fatal (ver sección «Precauciones especiales»).
Síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterioso coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU y bevacizumab.
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: laringoespasmo, neumonía y bronconeumonía, incluso con desenlace fatal, hemoptisis.
Alteraciones del tubo digestivo
Tabla 11
Incidencia en pacientes (%), por grado de gravedad
| Oxaliplatino en combinación con 5-FU/FA a una dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas |
Terapia antimetastásica |
Terapia adyuvante |
||||
| Todos los grados de gravedad |
Grado 3 |
Grado 4 |
Todos los grados de gravedad |
Grado 3 |
Grado 4 |
|
| Náuseas |
69,9 |
8 |
<1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
| Diarrea |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
| Vómitos |
49,0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
| Mucositis/estomatitis |
39,9 |
4 |
<1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Se recomienda la prevención y/o el tratamiento con agentes antieméticos potentes.
La deshidratación, el íleo paralítico, la obstrucción intestinal, la hipocaliemia, la acidosis metabólica y la afectación renal pueden ser causadas por diarrea/vómitos graves, especialmente cuando se combina oxaliplatino con 5-FU (véase la sección «Precauciones especiales»).
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: isquemia intestinal, incluyendo casos con desenlace fatal (véase la sección «Precauciones especiales»), esofagitis, flatulencia, sequedad bucal, melena, proctitis.
Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden ser mortales (véase la sección «Precauciones especiales»).
Riesgos hepatobiliares.
Muy raro (<1/10.000)
Se han notificado síndrome de obstrucción hepática sinusoidea, también conocido como enfermedad de oclusión venosa hepática, o alteraciones patológicas asociadas con este trastorno hepático, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidea, ascitis, hemorroides. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o aumento de los niveles de transaminasas.
Alteraciones renales y del sistema urinario.
Muy raro (<1/10.000)
Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda, insuficiencia renal aguda, incontinencia urinaria.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: rabdomiólisis, incluyendo casos con desenlace fatal (véase la sección «Precauciones especiales»), mialgia, distensión abdominal.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.
Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida: vasculitis leucocitoclástica, alopecia, sequedad cutánea, prurito.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Período de validez.
El frasco precintado se conserva 4 años.
Después de la dilución en solución glucosada al 5 %, la estabilidad química y física se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C y durante 6 horas a una temperatura no superior a 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario es responsable de la duración y condiciones de almacenamiento. Si la dilución no se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas, generalmente el período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.
Condiciones de almacenamiento.
Manténgase fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.
Incompatibilidades.
Nunca se debe mezclar el medicamento diluido con otros medicamentos en el mismo frasco o sistema de perfusión que no estén indicados en las instrucciones para uso médico.
No administrar simultáneamente con medicamentos o medios alcalinos (especialmente con 5-FU, soluciones alcalinas, trometamol y medicamentos que contienen ácido fólico y trometamol como excipientes).
Las soluciones y medicamentos alcalinos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino.
No diluir con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruros de Ca, K y Na).
No mezclar con otros medicamentos en el mismo frasco de perfusión o sistema de administración intravenosa.
No utilizar medicamentos inyectables que contengan aluminio.
Envase.
10 ml, 20 ml o 40 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
AqVida GmbH / AqVida GmbH.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Alemania / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.
Titular del registro.
Amaxa Ltd / Amaxa Ltd.
Dirección del titular del registro.
31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Reino Unido / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.