Oxaliplatino Amaksa: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Oxaliplatino Amaksa Oxaliplatino Amaksa

Composizione:

principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato contiene 5 mg di oxaliplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti antineoplastici, composti del platino.

Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Oxaliplatino Amaksa è un agente medicinale antineoplastico appartenente ad una nuova classe di composti derivati dal platino, contenenti un complesso di platino con 1,2-diamminocicloesano (DACH) e un gruppo ossalato.

Oxaliplatino Amaksa è l'unico enantiomero (SP-4-2)-[(1R,2R)-cicloesano-1,2-diamino-kN,kN*′] [etandiato(2-)-kO1*,kO2] platino.

Oxaliplatino Amaksa dimostra un ampio spettro sia di attività citotossica in vitro che antitumorale in vivo in diversi modelli di sistemi tumorali, inclusi modelli di cancro colorettale umano. Oxaliplatino Amaksa mostra inoltre attività in vitro e in vivo in vari modelli di tumori resistenti al cisplatino.

È stata osservata un’azione citotossica sinergica in vitro e in vivo quando oxaliplatino Amaksa viene somministrato in combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU).

Gli studi sul meccanismo d'azione dell'oxaliplatino, sebbene non ancora completamente chiarito, indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione dell'oxaliplatino interagiscono con il DNA formando legami crociati intercatena e intracatena, causando perturbazioni nella sintesi del DNA, responsabili dell'attività citotossica e antitumorale.

In pazienti con cancro colorettale metastatico, l'efficacia dell'oxaliplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-FU/acido folinico (AF) è stata riportata in tre studi clinici:

Nello studio di fase III EFC2962, di prima linea, con due gruppi di confronto, 420 pazienti sono stati randomizzati a ricevere trattamento con solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) oppure trattamento combinato con oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).
Nello studio di fase III EFC4584, con tre bracci di trattamento, condotto su pazienti precedentemente trattati, 821 pazienti resistenti al trattamento combinato con irinotecano (CPT-11) + 5-FU/AF sono stati randomizzati a ricevere trattamento con solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), oxaliplatino come monoterapia (N=275), oppure trattamento combinato con oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
Lo studio di fase II EFC2964, non controllato, ha incluso pazienti resistenti al trattamento con solo 5-FU/AF, ai quali è stato somministrato un trattamento combinato con oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Due studi clinici randomizzati – EFC2962, condotto su pazienti naïve, e EFC4584, su pazienti precedentemente trattati – hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente più elevato e una sopravvivenza libera da progressione (SLP)/tempo alla progressione (TAP) più lungo rispetto ai pazienti trattati con solo 5-FU/AF. Nello studio EFC4584, condotto su pazienti precedentemente trattati e refrattari, la differenza nella mediana della sopravvivenza globale (SG) tra il gruppo trattato con oxaliplatino e 5-FU/AF e il gruppo trattato con solo 5-FU/AF non ha raggiunto significatività statistica.

Tabella 1

Livello di efficacia clinica dello schema FOLFOX4 confrontato con lo schema LV5FU2

Frequenza di risposta terapeutica, % (IC = 95%) valutata da revisione radiologica indipendente, analisi su tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Amaksa
Terapia di prima linea EFC2962 La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	22 (16–27)	49 (42–56)	NA*
	Valore P = 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
	Valore P <0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA) La risposta è stata valutata ogni 12 settimane	NA*	23 (13–36)	NA*

NA* – non applicabile.

Tabella 2

Mediana PFS/mediana TTP: regime FOLFOX4 in confronto al regime LV5FU2

Mediana PFS/TTP mesi (IC = 95 %)

controllo radiologico indipendente

(analisi ITT)

LV5FU2

FOLFOX4

Monoterapia con Oxaliplatino Amaksa

Terapia di prima linea

EFC2962 (PFS)

6,0

(5,5–6,5)

8,2

(7,2–8,8)

NA*

Criterio log-rank

P = 0,0003

Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (TTP) (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)

2,6

(1,8–2,9)

5,3

(4,7–6,1)

2,1

(1,6–2,7)

Criterio log-rank

P <0,0001

Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964

(resistenti a 5-FU/FA)

NA*

5,1

(3,1–5,7)

NA*

NA* – non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG): regime FOLFOX4 confrontato con regime LV5FU2

Mediana Sopravvivenza (IC = 95%) (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Amaksa
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio log-rank P = 0,12
Pazienti precedentemente trattati EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank P = 0,09
Pazienti precedentemente trattati EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA)	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

NA* – non applicabile.

Nei pazienti precedentemente trattati (EFC4584) che presentavano sintomi all'inizio del trattamento, la maggior parte ha mostrato un significativo miglioramento dei sintomi correlati alla malattia dopo il trattamento con oxaliplatino e 5-FU/FA, rispetto ai pazienti trattati solo con 5-FU/FA (27,7% contro 14,6%, p = 0,0033).

Nei pazienti non precedentemente trattati (EFC2962), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per nessun parametro di qualità della vita. Tuttavia, i parametri di qualità della vita relativi allo stato generale di salute e al dolore sono risultati complessivamente migliori nel gruppo di controllo, mentre risultavano peggiori per nausea e vomito nel gruppo trattato con oxaliplatino. In uno studio comparativo di fase III (EFC3313) MOSAIC, 2246 pazienti (899 allo stadio II/B2 secondo Duke e 1347 allo stadio III/C secondo Duke), sottoposti a terapia adiuvante, sono stati randomizzati dopo la resezione completa della neoplasia primaria del cancro del colon-retto, per ricevere o solo 5-FU/FA (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) oppure una terapia combinata con oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per l'intero gruppo di pazienti

Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Test log-rank stratificato	P = 0,0008

*La mediana del follow-up successivo è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni nel gruppo trattato con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4), rispetto al gruppo trattato solo con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per stadio di malattia

Stadio della malattia	Stadio II (B2 secondo la classificazione di Dukes)		Stadio III (C secondo la classificazione di Dukes)
Gruppo di trattamento	Lv5FU2	FOLFOX4	Lv5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (IC = 95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Criterio log-rank	P = 0,151		P = 0,002

*La mediana del successivo periodo di osservazione è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT).

Al momento dell’analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che costituiva il punto finale primario dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo trattato con FOLFOX4 contro l’83,8% nel gruppo trattato con LV5FU2. Ciò indicava una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore del gruppo FOLFOX4, senza raggiungere una differenza statisticamente significativa (hazard ratio = 0,90). I valori quantitativi erano del 92,2% contro il 92,4% nel sottogruppo con malattia allo stadio II (B2 secondo Dukes) (hazard ratio = 1,01) e dell’80,4% contro il 78,1% nel sottogruppo con malattia allo stadio III (C secondo Dukes) (hazard ratio = 0,87) rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2.

La monoterapia con ossalipplatino è stata valutata nel gruppo pediatrico in due studi di Fase I (69 pazienti) e due studi di Fase II (166 pazienti). In totale, 235 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 mesi e 22 anni) con tumori solidi hanno ricevuto trattamento. L’efficacia della monoterapia con ossalipplatino nei gruppi pediatrici non è stata dimostrata. L’arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa della mancata risposta tumorale.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica delle singole molecole attive non è stata studiata. La farmacocinetica del platino ultrafiltrato, rappresentato dalla miscela di tutte le molecole di platino libere, attive e inattive, dopo infusione di due ore di ossalipplatino alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane (da 1 a 5 cicli) e di ossalipplatino alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane (da 1 a 3 cicli) è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Parametri farmacocinetici del platino determinati nell’ultrafiltrato del plasma dopo somministrazioni ripetute di ossalipplatino alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane o alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose

Cmax

(mcg/ml)

AUC0-48

(mcg·h/ml)

AUC

(mcg·h/ml)

t1/2α

(h)

t1/2β

(h)

t1/2γ

(h)

Vss

(l)

Clearance (l/h)

85 mg/m²

media deviazione standard

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 mg/m²

media deviazione standard

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

I valori medi di AUC0–48 e Cmax sono stati determinati durante il ciclo 3 (85 mg/m2) o il ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss e clearance (CL) sono stati determinati durante il ciclo 1.

I valori di Cmax, AUC, AUC0–48, Vss e CL sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale.

I valori di t1/2α, t1/2β, t1/2γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3).

Alla fine dell'infusione biperica di due ore, il 15% del platino somministrato è presente nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto con le urine. Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina emivite in questi compartimenti simili a quelle della vita naturale degli eritrociti e dell'albumina sierica. Dopo somministrazione di 85 mg/m2 ogni 2 settimane o di 130 mg/m2 ogni 3 settimane, non si osserva accumulo nell'ultrafiltrato del plasma e si raggiunge la condizione di plateau già nel primo ciclo. La variabilità intra-soggetto e inter-soggetto è in generale bassa.

Si ritiene che la biotrasformazione in vitro sia il risultato di un decadimento non enzimatico e non esistono evidenze di un metabolismo mediato dal citocromo P450 dell'anello diamminocicloesano (DACH).

L'oxaliplatino subisce nel paziente un'estesa biotrasformazione; alla fine dell'infusione biperica di due ore, il principio attivo non è stato rilevato in forma inalterata nell'ultrafiltrato del plasma. Successivamente, nella circolazione sistemica sono stati identificati diversi prodotti citotossici della biotrasformazione, tra cui derivati monocloro-, dicloro- e diaqua della DACH-platina, insieme a una serie di coniugati inattivi.

Il platino viene escreto principalmente attraverso le urine, con una clearance che avviene principalmente entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Al quinto giorno, circa il 54% della dose totale viene escreto con le urine e meno del 3% con le feci.

Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance si riduce significativamente da 17,6 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora, accompagnata da una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L'impatto dell'insufficienza renale grave sulla clearance del platino non è stato adeguatamente valutato.

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica dell'oxaliplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale. L'oxaliplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 a pazienti del gruppo di controllo con funzione renale normale (CLcr >80 ml/min, N = 12), a pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr = 50-80 ml/min, N = 13) e moderata (CLcr = 30-49 ml/min, N = 11), e alla dose di 65 mg/m2 a pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min, N = 5). La mediana del numero di cicli somministrati è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli; i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti rispettivamente da 11, 13, 10 e 4 pazienti.

È stata osservata un'aumentata AUC del platino nell'ultrafiltrato del plasma (UFP), un aumento del rapporto AUC/dose e una riduzione della clearance totale (CL) e del Vss all'aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel gruppo (piccolo) di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (intervallo di confidenza 90%) del rapporto medio stimato rispetto alla funzione renale normale per AUC/dose è risultata pari a 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

L'eliminazione dell'oxaliplatino è fortemente correlata alla clearance della creatinina. Il rapporto medio stimato per la clearance totale del platino nell'UFP è risultato rispettivamente 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e per Vss rispettivamente 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Pertanto, la clearance totale del platino dall'organismo nell'UFP si riduce del 26% nell'insufficienza lieve, del 57% in quella moderata e dell'84% in quella grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

La clearance renale del platino nell'UFP è risultata ridotta del 30% nell'insufficienza lieve, del 65% in quella moderata e dell'84% in quella grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

È stata osservata un'aumentata emivita beta del platino nell'UFP all'aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero di pazienti con grave disfunzione renale fosse ridotto, questi dati sollevano preoccupazioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati nella prescrizione dell'oxaliplatino in pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni particolari» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Oxaliplatino Amaksa è indicato in associazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e l'acido folinico (AF):

come terapia adiuvante nel carcinoma del colon-retto allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Dukes), dopo l'asportazione completa del tumore primitivo;
nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti:

con ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
durante l'allattamento;
con mielosoppressione prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento, con valori basali di neutrofili <2x109/l e/o piastrine <100x109/l;
con neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche» (sottosezione «Farmacocinetica»)).

Precauzioni particolari di sicurezza.

L'uso di oxaliplatino deve essere limitato a centri medici specializzati in chemioterapia citotossica ed è da effettuarsi esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo esperto.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata è necessario un attento monitoraggio per quanto riguarda le reazioni avverse; la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche» (sottosezione «Farmacocinetica»)).

Reazioni di ipersensibilità

Nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a seguito di trattamento con altri farmaci a base di platino, è necessaria una sorveglianza particolare. In caso di manifestazioni anafilattiche, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico. L'uso ripetuto di oxaliplatino in questi pazienti è controindicato. Per tutti i composti del platino sono state riportate reazioni crociate, talvolta letali.

In caso di extravasazione di oxaliplatino, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici

È necessario monitorare attentamente la tossicità neurologica di oxaliplatino, in particolare quando il farmaco viene somministrato insieme ad altri medicinali con tossicità neurologica. Prima di ogni somministrazione e periodicamente dopo la somministrazione, deve essere effettuato un esame neurologico.

Nei pazienti in cui si sviluppa una disestesia laringo-faringea acuta durante o entro poche ore dall'infusione di 2 ore (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), l'infusione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore. Per prevenire l'insorgenza di disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e di non ingerire alimenti o bevande freschi/freddi per alcune ore dopo la somministrazione del farmaco.

Neuropatia periferica

In caso di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), si raccomanda la seguente modifica del dosaggio di oxaliplatino in base alla durata e alla gravità dei sintomi:

se i sintomi durano più di 7 giorni e sono preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (terapia antimetastatica) oppure a 75 mg/m² (terapia adiuvante);
se alla successiva somministrazione persiste una parestesia senza compromissione funzionale, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (terapia antimetastatica) oppure a 75 mg/m² (terapia adiuvante);
se alla successiva somministrazione persiste una parestesia con compromissione funzionale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto;
se dopo l'interruzione della terapia con oxaliplatino si verifica un miglioramento, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesie lievi o moderate, o parestesie che possono influenzare l'attività funzionale, possono persistere per oltre 3 anni dopo l'interruzione del trattamento adiuvante.

Sindrome leucoencefalopatica reversibile (RPLS)

Nei pazienti trattati con oxaliplatino in regime di chemioterapia combinata sono stati riportati casi di sindrome leucoencefalopatica reversibile (RPLS, nota anche come PRES – sindrome da encefalopatia posteriore reversibile). La RPLS è una condizione neurologica rara e reversibile, che evolve rapidamente e può includere convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La diagnosi di RPLS si basa sulla conferma ottenuta con tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche.

La tossicità gastrointestinale, manifestata come nausea e vomito, richiede una terapia antiemetica profilattica e/o terapeutica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

La diarrea acuta/vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente quando oxaliplatino viene somministrato in associazione con 5-FU.

Durante il trattamento con oxaliplatino sono stati riportati casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale. In caso di ischemia intestinale, è necessario sospendere oxaliplatino e avviare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5x109/l o piastrine <50x109/l), la somministrazione del ciclo successivo deve essere posticipata fino al ritorno dei parametri ematologici a livelli accettabili. Prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni ciclo successivo deve essere effettuato un emocromo completo con formula leucocitaria. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di infezioni è elevato. Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati osservati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, anche con esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, oxaliplatino deve essere sospeso.

I pazienti devono essere adeguatamente informati del rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-FU, in modo da poter contattare tempestivamente il medico per un trattamento appropriato.

Se si verifica mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere posticipato fino alla guarigione della mucosite/stomatite a grado 1 o inferiore e/o fino al raggiungimento di un numero di neutrofili ≥1,5x109/l.

Nel caso di oxaliplatino in associazione con 5-FU (con o senza AF), è necessario un aggiustamento della dose in base alla tossicità associata al 5-FU.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (neutrofili <1,0x109/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea di origine sconosciuta senza infezione clinicamente o microbiologicamente confermata con numero assoluto di neutrofili <1,0x109/l, singolo aumento della temperatura corporea >38,3 °C o aumento persistente della temperatura corporea >38 °C per più di 1 ora) o trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine <50x109/l), la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (terapia antimetastatica) oppure a 75 mg/m² (terapia adiuvante), oltre alla necessaria riduzione della dose di 5-FU.

Disturbi polmonari

In caso di sintomi respiratori inspiegati, come tosse secca, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, l'uso di oxaliplatino deve essere sospeso fino a quando ulteriori indagini non escludano la polmonite interstiziale e la fibrosi polmonare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni ematiche

Il sindrome emolitico-uremico (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). Oxaliplatino deve essere sospeso alla comparsa dei primi segni che possono indicare anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina, creatinina nel siero, azotemia o lattato deidrogenasi (LDH). L'insufficienza renale può essere irreversibile dopo la sospensione del farmaco e può richiedere la dialisi.

Nel corso del trattamento con oxaliplatino sono stati osservati casi di coagulazione intravascolare disseminata (CID), anche con esito fatale. In caso di CID, è necessario sospendere oxaliplatino e avviare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con condizioni predisponenti alla CID, come infezioni o sepsi, è necessario un monitoraggio particolarmente attento.

Prolungamento dell'intervallo QT

Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (Torsade de Pointes), che può avere esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È necessario un attento monitoraggio periodico dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o predisposizione a tale condizione, nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. In caso di prolungamento dell'intervallo QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Rabdomiolisi

Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati riportati casi di rabdomiolisi, anche con esito fatale. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento delle urine, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso. In caso di conferma della diagnosi di rabdomiolisi, deve essere avviato un trattamento appropriato. Nei pazienti che assumono contemporaneamente oxaliplatino e farmaci associati a rischio di rabdomiolisi, è indicato un monitoraggio particolarmente attento (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale/sanguinamento da ulcere e perforazioni del tratto gastrointestinale

Il trattamento con oxaliplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze potenzialmente gravi, come emorragie e perforazioni, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcere del tratto gastrointestinale, oxaliplatino deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici

In caso di alterazioni della funzionalità epatica riscontrate con esami di laboratorio o di ipertensione portale non attribuibili a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità che il farmaco possa causare singoli casi di alterazioni vascolari epatiche.

Gravidanza

Per l'uso in donne in gravidanza, vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Funzione riproduttiva

Negli studi preclinici con oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto, ai pazienti di sesso maschile in trattamento con oxaliplatino si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per 6 mesi dopo il trattamento e di consultare un medico per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché oxaliplatino può causare infertilità irreversibile.

Alle donne in trattamento con oxaliplatino deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Altre precauzioni. L'amministrazione intraperitoneale di oxaliplatino (non raccomandata dalle istruzioni per l'uso del farmaco) può causare emorragia peritoneale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di oxaliplatino 85 mg/m² immediatamente prima della somministrazione di 5-FU, non è stata osservata alcuna modifica dell'effetto farmacologico del 5-FU.

Negli studi in vitro non è stato osservato alcun significativo spostamento di oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche in seguito all'interazione con i seguenti medicinali: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, è necessario prestare cautela e monitorare attentamente l'intervallo QT (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»). Quando oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che possono essere associati a rabdomiolisi, si raccomanda di prestare cautela (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Caratteristiche di impiego.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Attualmente non sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell’uso di oxaliplatino in donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Pertanto, Oxaliplatino Amaksa non è raccomandato per le donne in gravidanza e per le donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

L’uso di oxaliplatino può essere preso in considerazione solo dopo un’adeguata valutazione del rischio per il feto e con il consenso del paziente.

Durante il trattamento di donne e uomini, e per un periodo di 4 mesi dopo l’interruzione della terapia per le donne e di 6 mesi per gli uomini, devono essere adottate adeguate misure contraccettive.

Allattamento. La penetrazione di oxaliplatino nel latte materno non è stata studiata. L’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

Funzione riproduttiva. L’oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla fertilità. A causa dell’effetto genotossico potenziale dell’oxaliplatino, devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento con questo medicinale e per un periodo di 4 mesi (nelle donne) o 6 mesi (negli uomini) dopo la fine del trattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’impatto dell’oxaliplatino sulla capacità di guidare automobili o di lavorare con macchinari. Tuttavia, il trattamento con oxaliplatino, che può aumentare il rischio di capogiri, nausea e vomito, nonché di altri sintomi neurologici che influiscono sulla deambulazione e sull’equilibrio, potrebbe avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare automobili o di lavorare con macchinari.

Anomalie visive, in particolare perdita temporanea della vista (reversibile dopo l’interruzione della terapia), possono influire sulla capacità di guidare automobili o di lavorare con macchinari. I pazienti devono pertanto essere avvertiti dell’eventuale impatto di tali effetti sulla capacità di guidare o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti.

La dose raccomandata di ossalaplatino per la terapia adiuvante è di 85 mg/m2 di superficie corporea (SC) somministrata per via endovenosa ogni 2 settimane per un totale di 12 cicli di trattamento (6 mesi).

La dose raccomandata di ossalaplatino per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m2 di SC somministrata per via endovenosa ogni 2 settimane fino all'arresto della progressione della malattia o allo sviluppo di segni di tossicità non tollerabile.

Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla tollerabilità individuale del medicinale (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

L'ossalaplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-FU.

Oxaliplatino Amaksa viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione massima utilizzata nella pratica clinica con una dose di ossalaplatino di 85 mg/m2. L'ossalaplatino viene generalmente somministrato in combinazione con un'infusione continua di 5-FU. Per lo schema terapeutico ripetuto ogni due settimane, si raccomanda un regime di dosaggio con somministrazione bolus di 5-FU seguita da infusione continua di 5-FU.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione renale

Oxaliplatino Amaksa è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» (sottosezione «Farmacocinetica») e «Controindicazioni»).

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, la dose raccomandata di ossalaplatino è di 85 mg/m2 (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» (sottosezione «Farmacocinetica») e «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Pazienti con compromissione epatica

In uno studio di Fase I condotto su pazienti con compromissione epatica di grado variabile, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate all'evoluzione della malattia e a parametri epatici funzionali alterati all'inizio del trattamento.

Durante gli studi clinici non è stato effettuato un aggiustamento specifico della dose per i pazienti con alterazioni dei parametri epatici funzionali.

Pazienti anziani

Nell'uso di ossalaplatino come monoterapia o in combinazione con 5-FU, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata osservata un'aumentata frequenza di tossicità grave. Pertanto, non è necessario un aggiustamento specifico della dose nei pazienti anziani.

Pediatria

Non esiste un'indicazione appropriata per l'uso di ossalaplatino nei bambini. L'efficacia della monoterapia con ossalaplatino nei gruppi pediatrici con tumori solidi non è stata stabilita (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche» (sottosezione «Farmacodinamica»)).

Modalità di somministrazione

Oxaliplatino Amaksa viene somministrato come infusione endovenosa.

La somministrazione di ossalaplatino non richiede iperidratazione.

L'infusione di ossalaplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere effettuata tramite catetere venoso centrale o per via periferica nell'arco di 2–6 ore. L'infusione di ossalaplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5-FU.

In caso di extravasazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Istruzioni per l'uso

Oxaliplatino Amaksa deve essere diluito prima dell'uso. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare esclusivamente soluzione glucosata al 5%.

Come per altri composti potenzialmente tossici, si deve prestare attenzione nella manipolazione e preparazione delle soluzioni di ossalaplatino.

Istruzioni per l'uso e lo smaltimento

Il personale medico che manipola questo agente citotossico deve adottare tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del personale e dell'ambiente.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato e addestrato, in condizioni che ne garantiscano l'integrità, la protezione dell'ambiente e, in particolare, la protezione del personale che manipola il medicinale, conformemente alle procedure interne dell'ospedale. È necessaria una zona dedicata alla preparazione del medicinale. Nella zona dedicata è vietato fumare, mangiare e bere. Il personale deve essere dotato di dispositivi di protezione adeguati, compresi camici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, coperture protettive per l'area di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti. Si deve operare con cautela nei confronti delle feci e del materiale vomitato dei pazienti. Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite della necessità di evitare il lavoro con agenti citotossici. Qualsiasi contenitore danneggiato deve essere trattato con le stesse precauzioni previste per i rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori solidi e opportunamente contrassegnati, vedere la sezione «Smaltimento» riportata più sotto.

In caso di contatto del concentrato di ossalaplatino o della soluzione per infusione con la pelle, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua. In caso di contatto con le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

Avvertenze particolari per l'uso.

NON utilizzare dispositivi per iniezioni contenenti alluminio.
NON somministrare il medicinale senza diluirlo.
Come solvente utilizzare esclusivamente soluzione glucosata al 5% per infusione. NON diluire con soluzioni contenenti cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruro.
NON mescolare con altri medicinali nello stesso sacca per infusione e NON somministrare contemporaneamente nello stesso sistema di infusione.
NON mescolare con medicinali o soluzioni alcaline, in particolare con 5-FU, con medicinali acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e con sali di trometamolo di altri medicinali. I medicinali o le soluzioni alcaline influiscono negativamente sulla stabilità dell'ossalaplatino.

Istruzioni per l'uso con FC (acido folinico calcico o folinato disodico)

L'infusione endovenosa di ossalaplatino 85 mg/m2 in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% deve essere somministrata contemporaneamente all'infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%, per un periodo di 2–6 ore, utilizzando un sistema di infusione a Y con connessione a T immediatamente prima del sito di infusione. Questi due agenti non devono essere mescolati nella stessa sacca per infusione. L'acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% isotonica; in nessun caso devono essere utilizzate soluzioni alcaline, cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruro.

Istruzioni per l'uso con 5-FU

Oxaliplatino Amaksa deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, cioè 5-FU.

Dopo la somministrazione di ossalaplatino, il sistema di infusione deve essere lavato prima di somministrare il 5-FU.

Per ulteriori informazioni sui medicinali da associare all'ossalaplatino, vedere la corrispondente scheda riassuntiva del prodotto del produttore.

Concentrato per soluzione per infusione

Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle visibili.

Il medicinale è destinato all'uso singolo. Il concentrato non utilizzato deve essere smaltito.

Diluizione prima dell'infusione

Prelevare la quantità necessaria di concentrato dal flacone (o dai flaconi) e diluire in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossalaplatino compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell'ossalaplatino è dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 e 2 mg/ml.

Somministrare per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione in soluzione glucosata al 5%, la stabilità chimica e fisica è mantenuta per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 6 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale per infusione deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Se la diluizione non è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate, il periodo di conservazione non deve generalmente superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle visibili.

Il medicinale è destinato all'uso singolo. Ogni soluzione per infusione non utilizzata deve essere smaltita.

NON utilizzare MAI cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruro per la diluizione.

La compatibilità della soluzione di ossalaplatino per infusione è stata testata con sistemi di somministrazione standard in PVC.

Infusione

La somministrazione di ossalaplatino non richiede preidratazione.

Oxaliplatino Amaksa, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell'arco di 2–6 ore. Quando l'ossalaplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU, l'infusione di ossalaplatino deve precedere la somministrazione di 5-FU.

Smaltimento

Eventuali residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione dell'ossalaplatino devono essere distrutti conformemente alla procedura standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, in conformità con la normativa vigente.

Pediatria.

Il medicinale è indicato solo per gli adulti.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto per l'ossalaplatino. In caso di sovradosaggio, è possibile un'esacerbazione delle reazioni avverse. È necessario iniziare un monitoraggio ematologico contemporaneamente a un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni osservate con l'uso di ossalipiatino in combinazione con 5-FU/FA sono state disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), alterazioni ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) ed effetti indesiderati neurologici (neuropatia periferica sensoriale acuta e cumulativa). In generale, tali reazioni avverse si sono verificate più frequentemente e con maggiore gravità quando la combinazione di ossalipiatino e 5-FU/FA è stata confrontata con l'uso esclusivo di 5-FU/FA.

La frequenza delle reazioni avverse riportata nella tabella 7 deriva da studi clinici di terapia antimetastatica e adiuvante (che hanno coinvolto rispettivamente 416 e 1108 pazienti nei gruppi trattati con ossalipiatino + 5-FU/FA) e dall'esperienza post-marketing.

Le reazioni avverse sono classificate nella tabella secondo la seguente frequenza:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Esami di laboratorio	Aumento dei livelli degli enzimi epatici Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue Aumento del peso corporeo (terapia adiuvante)	Aumento dei livelli di creatinina nel sangue Diminuzione del peso corporeo (terapia antimetastatica)
Patologie del sangue e del sistema linfatico*	Anemia Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Linfopenia	Febbre neutropenica+		Trombocitopenia immunologica allergica Anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso*	Neuropatia sensoriale periferica Disturbi sensoriali Disgeusia Cefalea	Vertigini Neurite del nervo motorio Meningismo		Disartria Sindrome di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (RPLS o PRES)**
Patologie dell'occhio		Congiuntivite Disturbi visivi		Diminuzione temporanea dell'acuità visiva Alterazione del campo visivo Neurite ottica Perdita temporanea della vista (reversibile dopo l'interruzione della terapia)
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Otossicità	Sordità
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea Tosse Epistassi	Eruttazione Embolia polmonare		Malattia polmonare interstiziale acuta, talvolta con esito fatale Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	Nausea Diarrea Vomito Stomatite/mucosite Dolore addominale Stitichezza	Dispepsia Reflusso gastroesofageo Emorragia gastrointestinale Emorragia rettale	Ileo Ostruzione intestinale	Colite, inclusa diarrea causata da Clostridium difficile Pancreatite	Esofagite
Patologie renali e urinarie		Ematuria Disuria Alterazione della frequenza della minzione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee Alopecia	Esfoliazione cutanea (sindrome mano-piede) Eruzioni eritematose Eruzioni cutanee Iperidrosi Disturbi ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Dolore alla schiena	Artralgia Dolore osseo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Iperglicemia Ipopotassiemia Ipernatremia	Disidratazione Ipoparcalcemia	Acidosi metabolica
Infezioni e infestazioni*	Infezione	Rinite Infezioni delle vie respiratorie superiori Setticemia neutropenica+	Setticemia+
Patologie vascolari		Emorragia Calori Tromboflebite venosa profonda Ipertensione arteriosa Tromboembolia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stancazza Febbre+++ Astenia Dolore Reazioni nel sito di iniezione++++
Patologie del sistema immunitario*	Allergia/reazioni allergiche++
Disturbi psichiatrici		Depressione Insonnia	Ansia
Patologie cardiache					Sindrome coronarica acuta, inclusi infarto del miocardio, spasmo arterioso coronarico e angina in pazienti trattati con ossalipplatino Amaksa in combinazione con 5-FU o bevacizumab
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali		Cadute

* Vedere informazioni dettagliate riportate più sotto in questa stessa sezione.

** Vedere sezione «Misure precauzionali particolari».

Si osserva frequentemente sepsi neutropenica, anche con esito fatale.

++ Molto comuni sono le allergie/reazioni allergiche, che si verificano prevalentemente durante l'infusione e talvolta hanno esito fatale. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche o anafilatoidi comuni, incluse broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa con sensazione di dolore al torace e shock anafilattico. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano alcune ore o addirittura giorni dopo l'infusione di oxaliplatino.

+++ È molto comune l'aumento della temperatura corporea e brividi (tremori), di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) oppure possibilmente di origine immunologica.

++++ Si sono osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'estrazione extravasata può causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicazioni, inclusa la necrosi, in particolare con somministrazione endovenosa periferica di oxaliplatino (vedere sezione «Misure precauzionali particolari»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Tabella 8

Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA alla dose di 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Terapia antimetastatica			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febbre neutropenica	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Setticemia neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Raramente (≥1/10000, <1/1000): coagulazione intravasale disseminata (sindrome CID), anche con esito fatale (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari»).

Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta: sindrome emolitica uremica, pancitopenia autoimmune, pancitopenia, leucemia secondaria, emorragie indotte da allungamento del tempo di protrombina e aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento con anticoagulanti, iponatriemia, emorragie vaginali.

Infezioni e infestazioni

Tabella 9

Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti (%)

Oxaliplatino in combinazione con

5-FU/FA alla dose di 85 mg/m2 ogni 2 settimane

Terapia antimetastatica

Terapia adiuvante

Tutti i gradi di gravità

Setticemia (inclusa setticemia neutropenica)

1,5

1,7

Esperienza nell'uso post-marketing con frequenza sconosciuta: shock settico, anche con esito fatale, gengivite.

Disturbi del sistema immunitario

Tabella 10

Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA alla dose di 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Terapia antimetastatica			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del sistema nervoso

La tossicità neurologica dell’oxaliplatino è dose-dipendente. Si manifesta con una neuropatia sensitiva periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia degli arti, con o senza crampi, spesso indotta dal freddo. Questi sintomi si sviluppano nel 95% dei pazienti in trattamento. La durata di tali sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo di trattamento e l’altro, aumenta con il numero di cicli di trattamento.

L’insorgenza di dolore e/o disturbo funzionale costituisce motivo per la modulazione della dose o addirittura per l’interruzione del trattamento, a seconda della durata dei sintomi (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Tale disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione di movimenti precisi ed è un possibile risultato di un danno sensoriale. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (10 cicli) è di circa il 10%; con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi, i segni e i sintomi neurologici si riducono o scompaiono completamente dopo l’interruzione del trattamento. Nella terapia adiuvante del cancro del colon-retto, a 6 mesi dall’interruzione del trattamento, l’87% dei pazienti non presentava sintomi o li presentava in forma lieve. Dopo 3 o più anni di osservazione dall’interruzione del trattamento adiuvante, circa il 3% dei pazienti presentava parestesia localizzata persistente di intensità moderata (2,3%) oppure parestesia che poteva interferire con l’attività funzionale (0,5%).

Sono state riportate alterazioni neurosensoriali acute che iniziano entro poche ore dall’infusione del farmaco e sono spesso indotte dal freddo. Tali manifestazioni sono solitamente rappresentate da parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Il sindromo acuto di disestesia faringolaringea si verifica nell’1-2% dei pazienti ed è caratterizzato da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/senso di soffocamento senza segni oggettivi di insufficienza respiratoria (assenza di cianosi o ipossia), oppure da laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o respiro sibilante). In tali casi, indipendentemente dall’uso di antistaminici e broncodilatatori, questi sintomi sono rapidamente scomparsi anche in assenza di trattamento. Un aumento della durata dell’infusione può contribuire a ridurre la frequenza di tale sindromo (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Altri sintomi occasionali includono spasmo della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione, disturbi della deambulazione, atassia, alterazioni dell’equilibrio, sensazione di costrizione, depressione, disagio e dolore alla gola o al torace. Inoltre, tali fenomeni possono essere associati a disfunzioni dei nervi cranici oppure possono manifestarsi come evento isolato, come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta descritta come paralisi delle corde vocali, alterazioni della sensibilità della lingua o disartria, talvolta descritta come afasia, nevralgia del trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acuità visiva, alterazioni del campo visivo.

Sono state riportate altre manifestazioni neurologiche durante il trattamento con oxaliplatino, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte. Sono stati segnalati casi isolati di nevrite ottica.

Dall’esperienza post-marketing, con frequenza sconosciuta: convulsioni, disturbi cerebrovascolari ischemici o emorragici, cadute, paralisi dei nervi cranici, edema periferico, sonnolenza.

Disturbi del sistema cardiaco

Dall’esperienza post-marketing, con frequenza sconosciuta: allungamento dell’intervallo QT, che può portare all’insorgenza di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare polimorfa (Torsade de Pointes), talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»).

Sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in associazione con 5-FU e bevacizumab.

Disturbi del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino

Dall’esperienza post-marketing, con frequenza sconosciuta: laringospasmo, pneumonite e broncopolmonite, anche con esito fatale, emottisi.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Tabella 11

Incidenza nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino Amaksa in associazione con 5-FU/FA alla dose di 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Terapia antimetastatica			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Prevenzione e/o trattamento con potenti agenti antiemetici indicati.

La disidratazione, l'ileo paralitico, l'occlusione intestinale, l'ipokaliemia, l'acidosi metabolica e il danno renale possono essere causati da diarrea/vomito gravi, specialmente in combinazione con oxaliplatino e 5-FU (vedere il paragrafo "Precauzioni particolari").

Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta: ischemia intestinale, inclusi casi con esito fatale (vedere il paragrafo "Precauzioni particolari"), esofagite, meteorismo, secchezza orale, melena, proctite.

Ulcerazioni e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere il paragrafo "Precauzioni particolari").

Disturbi epatobiliari.

Molto raro (<1/10.000)

È stato riportato il sindrome ostruttivo sinusoidale epatico, noto anche come malattia veno-occlusiva epatica, o manifestazioni patologiche associate a tale disturbo epatico, inclusi peliosis hepatis, iperplasia rigenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale, ascite, emorragia. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi renali e urinari.

Molto raro (<1/10.000)

Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta, incontinenza urinaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta: rabdomiolisi, inclusi casi con esito fatale (vedere il paragrafo "Precauzioni particolari"), mialgia, aumento dell'addome.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta: vasculite leucocitoclastica, alopecia, secchezza cutanea, prurito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

Flacone sigillato conservato per 4 anni.

Dopo diluizione in soluzione glucosata al 5%, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 6 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Se la diluizione non è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate, il periodo di conservazione non deve generalmente superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Non mescolare mai il medicinale diluito con altri medicinali in uno stesso flacone o sistema per infusione non indicati nel foglio illustrativo.

Non somministrare contemporaneamente con medicinali o soluzioni alcaline (in particolare con 5-FU, soluzioni alcaline, trometamolo e medicinali contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti).

Le soluzioni alcaline e i medicinali influenzano negativamente la stabilità dell'oxaliplatino.

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruro (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non mescolare con altri medicinali nello stesso flacone per infusione o sistema per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare preparati iniettabili contenenti alluminio.

Confezione.

10 ml, 20 ml o 40 ml in un flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AqVida GmbH / AqVida GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germania / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Amaxa Ltd / Amaxa Ltd.

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