Оксалиплатин аккорд

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Оксалиплатин Аккорд (Oxaliplatin Accord)

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор во флаконе из прозрачного стекла. По визуальному осмотру раствор должен быть практически свободным от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато (2-)-O,O') платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдался синергический цитотоксический эффект in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых поперечных сшивок. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Эффективность оксалиплатина (в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком была продемонстрирована в ходе трёх клинических исследований:

• в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на 2 группы: те, кто получали только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), и те, кто получали комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);
• в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавшего противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и не отвечавшего на него. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);
• в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не отвечавших на него, которым проводилась терапия комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, ранее проходившие лечение, продемонстрировали значительно более высокий процентный показатель терапевтического ответа и удлинение выживания без прогрессирования заболевания (PFS — progression free survival)/времени до прогрессирования заболевания (TTP — time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, в которое включались пациенты, ранее проходившие лечение и не отвечавшие на него, разница по показателю средней общей выживаемости (OS — overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ=95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование (анализ по намерению лечить, ITT-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
Ответ оценивался каждые 8 недель	Критерий P=0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
Ответ оценивался каждые 6 недель	Критерий P < 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – не применимо.

Таблица 2

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ЧДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Медиана ВБП/ВПД (месяцы) (ДИ=95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включенных в исследование (анализ по протоколу)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Критерий логарифмического ранга Р=0,0003
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ВПД) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Критерий логарифмического ранга Р< 0,0001
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – не применимо.

Таблица 3

Медиана общего выживания (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

Медиана ВБ, месяцев (ДИ=95 %) Анализ данных всех пациентов, привлеченных к исследованию ИТТ-анализ)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапия оксалиплатином
Терапия первого выбора EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Логранговый критерий Р=0,12
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Логранговый критерий Р=0,09
Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – не применимо.

Среди пациентов, имевших симптомы заболевания в начале исследования и которые ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, р≤0,0033).

У пациентов, которые не получали предыдущего лечения (EFC2962), статистически значимых различий между двумя группами по показателям качества жизни выявлено не было.

Однако показатели качества жизни, характеризующие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были выше в контрольной группе и ниже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы на группы (899 пациентов со стадией II (Duke’s B2) и 1347 пациентов со стадией III (Duke’s C) для выполнения полной резекции первичной опухоли при колоректальном раке и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C)=448/675) или комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ по протоколу)* для всей популяции пациентов

Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ=95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Соотношение рисков (ДИ=95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифицированный логранговый критерий	P=0,0008

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после окончания лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2) в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания (disease free survival).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (анализ ИТТ)* в зависимости от стадии болезни

Стадия заболевания	Стадия II (В2 по классификации Duke’s)		Стадия III (С по классификации Duke’s)
Лечебная группа	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ=95 %)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Соотношение рисков (ДИ=95 %)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Критерий логарифмического ранга	P=0,151		P=0,002

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ ITT). На момент проведения анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, которая являлась первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живы в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствует о снижении общего риска смерти на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение рисков — 0,90).

Цифровые значения составляли 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (B2 по классификации Duke’s) (отношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (C по классификации Duke’s) (отношение рисков — 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). В общей сложности лечение получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа в отношении опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели

Доза	Cmаx	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Клиренс
	мкг/мл	мкг·ч/мл	мкг·ч/мл	часы	часы	часы	литры	л/ч
85 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены на 3-м курсе (85 мг/м2) или на 5-м курсе (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены на 1-м курсе.

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2γ определялись путем компартментного анализа (объединённые курсы 1–3).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находится в системном кровотоке, а оставшиеся 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к тому, что период полувыведения в этих матрицах близок к естественному циклу эритроцитов и сывороточного альбумина. Средний конечный период полувыведения из крови и кровяных клеток также оценивался в этих двух исследованиях (85 мг/м2 каждые две недели или 130 мг/м2 каждые три недели) и составлял 771 час и от 589 до 1296 часов соответственно. Кумуляции оксалиплатина в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдалось ни при применении дозы 85 мг/м2 каждые 2 недели, ни при 130 мг/м2 каждые 3 недели; равновесное состояние достигалось в этой матрице уже в ходе первого курса лечения. Показатели у разных пациентов и у одного и того же пациента в целом существенно не различались.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментативной деградации, и признаков метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца с участием цитохрома P450 не выявлено.

Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-м суткам около 54 % от общей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в кале.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч, а также статистически значимое снижение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточной мере не изучалось.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N=12) и пациентам с лёгкой (CLcr 50–80 мл/мин, N=13) и умеренной (CLcr 30–49 мл/мин, N=11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N=5). Медиана продолжительности экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в ходе 1-го цикла были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере усиления степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий клиренс платины в УФП составлял 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно. Таким образом, общий клиренс платины из организма в УФП снижался на 26 % при лёгкой, на 57 % при умеренной и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снижался у пациентов с нарушением функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при умеренной и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-фазы периода полувыведения платины в УФП по мере усиления степени почечной недостаточности, особенно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и должны обязательно учитываться при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания.

Препарат противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;
• в период грудного вскармливания;
• при миелосупрессии (количество нейтрофилов <2×10⁹/л и/или количество тромбоцитов <100×10⁹/л) до начала первого цикла лечения;
• при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-фторурацила.

При исследованиях in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут быть связаны с развитием рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Оксалиплатин Аккорд следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести необходимо тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций во время инфузии препарата следует немедленно прекратить её и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалаплатина таким пациентам противопоказано. Сообщалось о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда имели летальный исход.

При экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалаплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациентам.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При возникновении неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) коррекция дозы оксалаплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалаплатина следует уменьшить на 25 %;
• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалаплатина следует уменьшить на 25 %;
• если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалаплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалаплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалаплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, быстро прогрессирующим и способным сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалаплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалаплатина с 5-ФУ.

При применении оксалаплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалаплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л или количество тромбоцитов <50×10⁹/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалаплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными по отношению к соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, применяемых одновременно. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией зафиксирован высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалаплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалаплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалаплатина и 5-ФУ необходимо немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5×10⁹/л. Если оксалаплатин применяют в комбинации с 5-ФУ (с фолиевой кислотой или без неё), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1×10⁹/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела с неизвестной причины без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютной количестве нейтрофилов (АКН) <1,0×10⁹/л), отдельном повышении температуры тела >38,3 °C или стойком повышении температуры тела >38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50×10⁹/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалаплатина на 25 %.

Расстройства со стороны дыхательной системы. При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, хрипы или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалаплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалаплатин Аккорд следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалаплатином зафиксированы случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалаплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалаплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалаплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалаплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалаплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалаплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалаплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. При нарушении функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения отдельных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Иммуносупрессивное действие/повышенная склонность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, включая оксалаплатин, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалаплатина вакцинацию с введением живых вакцин проводить не следует. Возможное введение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее.

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста. В связи с возможным генотоксическим эффектом оксалаплатина во время и после терапии оксалаплатином пациентам необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), в качестве меры предосторожности рекомендуется продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фертильность. Мужчин следует проконсультировать относительно сохранения спермы до начала лечения, поскольку оксалаплатин может вызвать необратимое бесплодие (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предупреждения. При введении оксалаплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией для применения препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста. В связи с возможным генотоксическим эффектом оксалаплатина во время и после терапии оксалаплатином пациентам необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), в качестве меры предосторожности рекомендуется продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин.

Беременность. На данный момент нет данных о безопасности применения оксалаплатина у беременных женщин. При исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Поэтому оксалаплатин не рекомендуется назначать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалаплатина беременным можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия.

Период кормления грудью. Проникновение оксалаплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалаплатином кормление грудью противопоказано.

Фертильность. Оксалаплатин может негативно влиять на фертильность. После лечения оксалаплатином пациентам, которые планируют беременность, необходимо обратиться к генетической консультации. Мужчин следует проконсультировать относительно сохранения спермы до начала лечения, поскольку оксалаплатин может вызвать необратимое бесплодие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние оксалаплатина на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку прием оксалаплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временную потерю зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м² внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² внутривенно, которую вводят повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-фторурацила

Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м².

Оксалиплатин вводят преимущественно в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяющейся каждые 2 недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Оксалиплатин противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Печёночная недостаточность. В ходе фазы I исследования с участием пациентов с печёночной недостаточностью различной степени тяжести частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени, существовавшими ранее.

В ходе клинических исследований специальной коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени не проводили.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, необходимость в специальной коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина у детей не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует использовать только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-ФУ.

В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата следует немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности. Обращение с этим цитостатическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций цитостатических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенной зоны для проведения подготовительных операций. В выделенной для этого зоне запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством — медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитостатическими веществами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать её загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в твёрдых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой.

Специальные меры предосторожности при введении.

• Никогда не применять препарат в неразведённом виде.
• Использовать только рекомендованный растворитель.

Инструкция по применению с фолиевой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиевой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Её следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не использовать для этого щелочные растворы, хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-ФУ

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-ФУ.

После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-ФУ.

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, см. инструкции по медицинскому применению лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением проводят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Препарат из флакона предназначен только для одноразового применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Из флакона отбирают необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введён сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация. Все остатки препарата и все предметы, использованные для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитостатических отходов, следует учитывать действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина у детей не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались желудочно-кишечные побочные реакции (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные реакции, как правило, наблюдались чаще и протекали тяжелее при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с терапией только 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, указанные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и получены по результатам постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, указанных ниже, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Лабораторные исследования: очень часто – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии); часто – повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Со стороны крови и лимфатической системы*: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; часто – фебрильная нейтропения; редко – иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия***.

Со стороны нервной системы*: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушение вкуса, головная боль; часто – головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; редко – дизартрия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит, нарушения зрения; редко – временное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения, неврит зрительного нерва; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии.

Со стороны органов слуха: нечасто – ототоксичность; редко – глухота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, кашель, носовое кровотечение; часто – икота, эмболия легочной артерии; редко – острые интерстициальные заболевания легких (иногда с летальным исходом), легочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*: очень часто – тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор; часто – диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение; ректальное кровотечение; нечасто – парез кишечника, обструкция кишечника; редко – колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея; панкреатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания.

Гепатобилиарные нарушения: очень часто – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови; редко – синдром синусоидальной обструкции печени (также известный как веноокклюзионное заболевание печени); частота неизвестна – очаговая узловая гиперплазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – нарушения со стороны кожи, алопеция; нечасто – шелушение кожи (например, синдром ладонно-подошвенного опрелости), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в костях.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – дегидратация, гипокальциемия; нечасто – метаболический ацидоз.

Инфекции и инвазии*: очень часто – инфекции; часто – ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис; нечасто – сепсис+; частота неизвестна – септический шок, включая летальные случаи.

Со стороны сердечной системы: частота неизвестна – острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом.

Со стороны сосудов: часто – кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость, лихорадка+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++.

Со стороны иммунной системы*: очень часто – аллергия/аллергическая реакция++.

Психические реакции: часто – депрессия, бессонница; нечасто – нервозность.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурами: часто – падения.

* См. подробную информацию в приведенном ниже разделе.

** См. раздел «Особенности применения».

*** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительным пробой Кумбса (см. раздел «Особенности применения»).

• Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень часто встречаются аллергия/аллергическая реакция, возникающие преимущественно во время инфузии и иногда заканчивающиеся летальным исходом. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в груди и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности замедленного типа, возникающих через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 7

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Редко (>1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Таблица 8

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов Все степени тяжести	Адъювантная терапия Все степени тяжести
Сепсис (включая нейтропенический)	1,5	1,7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергия	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорной периферической нейропатии, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающейся или не сопровождающейся судорогами, часто спровоцированными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается при увеличении количества курсов терапии.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), может потребоваться коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как трудности с выполнением точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (то есть 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (то есть 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через 6 месяцев после окончания адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более у приблизительно 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, мешающая функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось о случаях острых нейросенсорных нарушений. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают под действием холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявлений которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/чувства удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) и без ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают даже без лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Также наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечные спазмы, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия в горле или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Также возможно одновременное или изолированное поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, иногда называемой параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в глазах или лице, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также зарегистрированы единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения.

Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может привести к возникновению желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), потенциально с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе со смертельным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства.

Таблица 10

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалаплатина с 5-ФУ.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Печёночно-желчевыводящие нарушения. Очень редко: синдром обструкции печеночных синусоидов, также известный как окклюзионный печеночный синдром, или связанные с ним патологические изменения, включая печеночную пелиоз, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С и 24 часов при температуре +25 °С.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не используется немедленно, время и условия хранения перед применением находятся под ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только разведение не было проведено в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями.

Несовместимость.

Никогда не смешивать разведённый препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузии, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалаплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 10 мл, 20 мл, 40 мл во флаконе, по 1 флакону в упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Паб'яніце, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросы, касающиеся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.