Oxaliplatino Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Oxaliplatino Accord (OxaliplatinAccord)

Composizione:

principio attivo: oxaliplatino;

1 ml di concentrato contiene 5 mg di oxaliplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore in flacone di vetro trasparente. La soluzione deve essere praticamente priva di inclusioni meccaniche visibili all'ispezione visiva.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Oxaliplatino.

Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'ossalaplatino è un agente antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino in cui l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e ossalato.

L'ossalaplatino è l'unico enantiomero (cis-[(1R,2R)-1,2-cicloesandiammina-N,N'] ossalato (2-)-O,O') platino.

L'ossalaplatino mostra un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi modelli di tumore, inclusi modelli di carcinoma colorettale umano. L'ossalaplatino dimostra inoltre attività in vitro e in vivo su diverse linee cellulari resistenti al cisplatino.

In combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU), è stata osservata un’azione citotossica sinergica in vitro e in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene ancora non completamente chiarito, indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione dell'ossalaplatino interagiscono con il DNA formando legami crociati intra- ed intercatena. Ciò interferisce con la sintesi del DNA, determinando effetti citotossici e antitumorali.

L'efficacia dell'ossalaplatino (alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico è stata dimostrata in tre studi clinici:

• nello studio EFCT2962 è stato condotto uno studio comparativo di fase III di prima linea terapeutica, in cui 420 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) e un altro che riceveva la combinazione di ossalaplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210);
• nello studio EFCT4584 è stato condotto uno studio comparativo di fase III con 821 pazienti precedentemente trattati con una combinazione di irinotecano (CPT-11) e 5-FU/AF e risultati refrattari al trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: solo 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), solo ossalaplatino (N=275) e combinazione di ossalaplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271);
• nello studio EFCT2964 è stato condotto uno studio di fase II senza gruppo di controllo su pazienti precedentemente trattati con 5-FU/AF e risultati refrattari, ai quali è stata somministrata la terapia con combinazione di ossalaplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati EFCT2962, effettuato su pazienti in prima linea terapeutica, e EFCT4584, condotto su pazienti precedentemente trattati, hanno dimostrato un rapporto percentuale di risposta terapeutica significativamente più elevato e un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS – progression free survival) / tempo alla progressione (TTP – time to progression) rispetto alla monoterapia con 5-FU/AF.

Nello studio EFCT4584, che ha coinvolto pazienti precedentemente trattati e refrattari, la differenza nel valore medio della sopravvivenza globale (OS – overall survival) tra la combinazione di ossalaplatino e 5-FU/AF non ha raggiunto un livello di significatività statistica.

Tabella 1

Frequenza di risposta terapeutica con il regime FOLFOX4 rispetto al regime LV5FU2

Frequenza di risposta terapeutica % (IC = 95 %) Valutazione radiologica indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti inclusi nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Accord
Terapia di prima linea EFC2962	22 (16–27)	49 (42−56)	NA*
La risposta è stata valutata ogni 8 settimane	Criterio P=0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antineoplastica EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/CF)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
La risposta è stata valutata ogni 6 settimane	Criterio P < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antineoplastica EFC2964 (resistenti a 5-FU/CF) La risposta è stata valutata ogni 12 settimane	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA – non applicabile.

Tabella 2

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (SLP)/mediana del tempo alla progressione (TTP): regime FOLFOX4 confrontato con il regime LV5FU2

Mediana PFS/TTD (mesi) (CI = 95 %) Controllo radiologico indipendente Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Accord
Terapia di prima linea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	NA*
	Criterio log-rank p = 0,0003
Pazienti precedentemente trattati con terapia antineoplastica EFC4584 (TTP) (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Criterio log-rank p < 0,0001
Pazienti precedentemente trattati con terapia antineoplastica EFC2964 (resistenti a 5-FU/FA)	NA*	5,1 (3,1–5,7)	NA*

* NA – non applicabile.

Tabella 3

Mediana della sopravvivenza globale (SG): confronto tra il regime FOLFOX4 e il regime LV5FU2

Mediana Sopravvivenza Globale, mesi (IC=95 %) Analisi dei dati di tutti i pazienti arruolati nello studio (analisi ITT)	LV5FU2	FOLFOX4	Monoterapia con Oxaliplatino Accord
Terapia di prima linea EFC2962	14,7 (13,0–18,2)	16,2 (14,7–18,2)	NA*
	Criterio log-rank P=0,12
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC4584 (resistenti a CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
	Criterio log-rank P=0,09
Pazienti precedentemente trattati con terapia antitumorale EFC2964	NA*	10,8 (9,3–12,8)	NA*

* NA – non applicabile.

Nei pazienti che presentavano sintomi della malattia all'inizio dello studio e che avevano precedentemente ricevuto trattamenti antineoplastici (EF34584), un miglioramento sintomatologico statisticamente significativo è stato osservato in misura maggiore nel gruppo trattato con oxaliplatino in associazione a 5-FU/FA rispetto al gruppo trattato con 5-FU/FA da solo (27,7% vs 14,6%; p≤0,0033).

Nei pazienti che non avevano ricevuto trattamento precedente (EFC2962), non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda gli indicatori di qualità della vita.

Tuttavia, gli indicatori di qualità della vita relativi allo stato generale di salute e alla presenza o assenza di dolore sono risultati complessivamente migliori nel gruppo di controllo e peggiori nel gruppo trattato con oxaliplatino, a causa di nausea e vomito.

Nel trattamento adiuvante durante lo studio di confronto di fase III MOSAIC (EFC3313), 2246 pazienti sono stati randomizzati nei gruppi (899 pazienti con stadio II di malattia (Duke’s B2) e 1347 pazienti con stadio III di malattia (Duke’s C)) per sottoporsi a resezione completa della neoplasia primaria del cancro colorettale e successivo trattamento con 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C)=448/675) oppure con la combinazione di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Tabella 4

EFC3313: sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per l'intera popolazione di pazienti

Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC=95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Rapporto dei rischi (IC=95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Criterio log-rank stratificato	P=0,0008

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo il completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nel tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (disease free survival) con la terapia combinata di oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4), rispetto alla terapia con 5-FU/FA (LV5FU2).

Tabella 5

EFC3313: Sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (analisi ITT)* per stadio della malattia

Stadio della malattia	Stadio II (B2 secondo la classificazione di Duke)		Stadio III (C secondo la classificazione di Duke)
Gruppo terapeutico	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di pazienti con sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni (IC = 95%)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Rapporto dei rischi (IC = 95%)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Criterio log-rank	P=0,151		P=0,002

* La mediana del successivo periodo di osservazione dopo il completamento del trattamento è stata di 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 3 anni dopo il completamento del trattamento).

Sopravvivenza globale (analisi ITT). Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni, che era il punto finale primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo terapeutico FOLFOX4 rispetto all'83,8% dei pazienti nel gruppo terapeutico LV5FU2. Ciò indica una riduzione complessiva del rischio di mortalità del 10% a favore di FOLFOX4, senza raggiungere significatività statistica (hazard ratio − 0,90).

I valori numerici erano rispettivamente del 92,2% rispetto al 92,4% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio II (B2 secondo la classificazione di Duke) (hazard ratio = 1,01) e dell'80,4% rispetto al 78,1% nel sottogruppo di pazienti con malattia allo stadio III (C secondo la classificazione di Duke) (hazard ratio – 0,87) per i regimi terapeutici FOLFOX4 e LV5FU2.

La monoterapia con Oxaliplatino Accord è stata valutata nei bambini in due studi di Fase I (69 pazienti) e due studi di Fase II (166 pazienti). In totale, 235 bambini (di età compresa tra 7 mesi e 22 anni) affetti da tumori solidi hanno ricevuto il trattamento. L'efficacia della monoterapia con Oxaliplatino Accord nei bambini trattati non è stata dimostrata. L'arruolamento in entrambi gli studi di Fase II è stato interrotto a causa dell'assenza di risposta terapeutica nei confronti delle neoplasie.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica dei singoli metaboliti attivi non è stata definita. La farmacocinetica della platina ultrafiltrata, ovvero della miscela di tutte le forme di platina non coniugata attiva e inattiva nel plasma sanguigno, dopo somministrazione endovenosa di 2 ore di Oxaliplatino Accord alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane per 1–5 cicli e alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane per 1–3 cicli, è riportata nella Tabella 6.

Tabella 6

Riepilogo dei risultati della valutazione dei parametri farmacocinetici della platina nell'ultrafiltrato del plasma sanguigno dopo somministrazione ripetuta di Oxaliplatino Accord alla dose di 85 mg/m² ogni 2 settimane oppure alla dose di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose	Cmаx	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Clearance
	mcg/ml	mcg.h/ml	mcg.h/ml	hours	hours	hours	liters	l/h
85 mg/m² (mean standard deviation)	0.814 0.193	4.19 0.647	4.68 1.40	0.43 0.35	16.8 5.74	391 406	440 199	17.4 6.35
130 mg/m² (mean standard deviation)	1.21 0.10	8.20 2.40	11.9 4.60	0.28 0.06	16.3 2.90	273 19.0	582 261	10.1 3.07

I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).

I valori medi di AUC, Vss e clearance sono stati determinati al ciclo 1.

I valori di Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati calcolati mediante analisi non compartimentale.

I valori di t1/2α, t1/2β e t1/2γ sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli combinati 1–3).

Alla fine dell’infusione di 2 ore, il 15 % della platina somministrata si trova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85 % si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene escreto nelle urine.

Il legame irreversibile con gli eritrociti e le proteine plasmatiche determina un emivita di queste matrici simile a quello naturale degli eritrociti e dell’albumina sierica. L’emivita terminale media nel sangue e nelle cellule ematiche è stata anch’essa valutata in questi due studi (85 mg/m2 ogni due settimane oppure 130 mg/m2 ogni tre settimane) ed è risultata rispettivamente di 771 ore e compresa tra 589 e 1296 ore. Non è stata osservata alcuna cumulazione di ossalipplatino nell’ultrafiltrato del plasma sanguigno con l’impiego sia di 85 mg/m2 ogni 2 settimane sia di 130 mg/m2 ogni 3 settimane; lo stato stazionario veniva raggiunto in questa matrice già durante il primo ciclo di trattamento. Le variazioni tra pazienti diversi e nello stesso paziente sono in generale trascurabili.

La biotrasformazione in vitro è il risultato di una degradazione non enzimatica e non sono state osservate evidenze di metabolismo dell’anello diamminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450.

L’ossalipplatino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell’ultrafiltrato del plasma sanguigno alla fine dell’infusione di 2 ore. Successivamente, nella circolazione sistemica sono stati rilevati singoli metaboliti citotossici, tra cui derivati monocloro-, dicloro- e diaquo della platina-DACH, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

La platina viene eliminata principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dopo la somministrazione. Entro il 5° giorno, circa il 54 % della dose totale viene ritrovato nelle urine e meno del 3 % nelle feci.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L’impatto di una grave insufficienza renale sulla clearance della platina non è stato adeguatamente valutato.

L’impatto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica dell’ossalipplatino è stato studiato in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzione renale. L’ossalipplatino è stato somministrato alla dose di 85 mg/m2 a pazienti del gruppo di controllo con funzione renale normale (clearance della creatinina CLcr >80 ml/min, N=12), a pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50−80 ml/min, N=13) e moderata (CLcr 30−49 ml/min, N=11), e alla dose di 65 mg/m2 a pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min, N=5). La mediana dell’esposizione al farmaco è stata rispettivamente di 9, 4, 6 e 3 cicli, e i dati farmacocinetici durante il ciclo 1 sono stati ottenuti rispettivamente da 11, 13, 10 e 4 pazienti.

È stata osservata un’aumentata esposizione (AUC) della platina nell’ultrafiltrato del plasma (UFP), con riduzione della clearance totale e renale (CL) e del Vss all’aumentare del grado di insufficienza renale, in particolare nel piccolo gruppo di pazienti con insufficienza renale grave: la stima puntuale (intervallo di confidenza IC 90 %) del rapporto medio stimato in base allo stato della funzione renale rispetto alla funzione renale normale per l’AUC è risultata pari a 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) e 4,81 (3,49; 6,64) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

L’eliminazione dell’ossalipplatino è fortemente correlata alla clearance della creatinina. I valori totali di clearance della platina nell’UFP sono risultati pari a 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) e 0,21 (0,15; 0,29), e quelli di Vss pari a 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) e 0,27 (0,20; 0,36) rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. Pertanto, la clearance totale dal corpo della platina nell’UFP si riduce del 26 % nell’insufficienza lieve, del 57 % in quella moderata e del 79 % in quella grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

La clearance renale della platina nell’UFP si riduce del 30 % nell’insufficienza lieve, del 65 % in quella moderata e dell’84 % in quella grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

È stata osservata un’aumentata emivita beta (t1/2β) della platina nell’UFP all’aumentare del grado di insufficienza renale, soprattutto nel gruppo di pazienti con insufficienza renale grave. Nonostante il numero ridotto di pazienti con grave disfunzione renale, questi dati sollevano preoccupazioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave e devono essere attentamente considerati nella prescrizione dell’ossalipplatino in pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d’impiego» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con 5-fluorouracile e acido folinico, l'oxaliplatino è indicato per:

• terapia adiuvante del carcinoma colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke’s), dopo escissione completa del tumore primitivo;
• trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti:

• con ipersensibilità al componente attivo oxaliplatino;
• durante l’allattamento al seno;
• in caso di mielosoppressione (neutrofili <2×10⁹/l e/o piastrine <100×10⁹/l) prima del primo ciclo di trattamento;
• in caso di neuropatia sensoriale periferica associata a deficit funzionali prima dell’inizio del primo ciclo di trattamento;
• in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nei pazienti ai quali è stata somministrata una dose singola di oxaliplatino 85 mg/m² immediatamente prima del 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna modifica dell’effetto farmacologico del 5-fluorouracile.

Negli studi in vitro, non è stata osservata alcuna significativa interazione tra l’oxaliplatino legato alle proteine plasmatiche e i seguenti medicinali: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando l’oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, è necessario adottare precauzioni e monitorare attentamente l’intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). È raccomandata cautela anche quando l’oxaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che possono essere associati a rischio di rabdomiolisi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Ai pazienti in trattamento con oxaliplatino deve essere sconsigliata la vaccinazione con vaccini vivi attenuati (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Oxaliplatino Accord deve essere utilizzato solo in reparti oncologici specializzati e sotto la supervisione di un medico oncologo esperto.

Alterazioni della funzione renale. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse e la dose deve essere aggiustata in base al livello di tossicità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci contenenti platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione del medicinale, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un appropriato trattamento sintomatico. La somministrazione ripetuta di oxaliplatino in questi pazienti è controindicata. Sono stati riportati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta con esito fatale.

In caso di extravasazione del medicinale, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito il consueto trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici. Devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità neurologica da oxaliplatino, specialmente quando somministrato in combinazione con medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente a intervalli regolari dopo l’infusione, deve essere effettuato un esame neurologico nei pazienti.

Nei pazienti che sviluppano una disestesia laringo-faringea acuta durante o entro poche ore dall’infusione di 2 ore (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), la somministrazione successiva del medicinale deve avvenire non prima di 6 ore. Per prevenire l’insorgenza di tale disestesia, i pazienti devono essere informati della necessità di evitare il freddo e l’assunzione di cibi e/o bevande freschi/freddi per alcune ore dopo la somministrazione del medicinale.

Neuropatia periferica. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l’aggiustamento della dose di oxaliplatino deve basarsi sulla durata e sulla gravità di tali sintomi:

• se i sintomi persistono per più di 7 giorni e disturbano il paziente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• se la parestesia persiste fino al ciclo successivo di trattamento senza compromissione funzionale, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• se la parestesia persiste fino al ciclo successivo con compromissione funzionale, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto;
• se questi sintomi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, si può prendere in considerazione la ripresa del trattamento.

I pazienti devono essere informati che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere dopo l’interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata moderata o una parestesia che può interferire con l’attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la terapia adiuvante.

Sindrome di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS). Sono stati riportati casi di RPLS, nota anche come PRES (sindrome di encefalopatia posteriore reversibile), in pazienti che ricevevano oxaliplatino in regime di chemioterapia combinata. L'RPLS è una rara malattia neurologica reversibile che si sviluppa rapidamente e può manifestarsi con convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La diagnosi di RPLS viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche. La tossicità gastrointestinale da oxaliplatino, manifestata come nausea e vomito, richiede l’uso di agenti antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Una diarrea grave e/o vomito possono portare a disidratazione, paralisi intestinale, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e alterazione della funzione renale, specialmente quando oxaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU.

Sono stati riportati casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale, con l’uso di oxaliplatino. In caso di insorgenza di ischemia intestinale, oxaliplatino deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sviluppo di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5×109/l o numero di piastrine <50×109/l), l’inizio del ciclo successivo deve essere rinviato fino al raggiungimento di valori ematologici accettabili. Deve essere effettuato un emocromo completo con formula leucocitaria prima dell’inizio della terapia con oxaliplatino e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono essere additivi rispetto agli effetti di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di infezioni è elevato. Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati osservati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, anche con esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di insorgenza di uno qualsiasi di questi eventi, oxaliplatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-FU, devono consultare immediatamente il medico per ricevere un trattamento adeguato di questi sintomi.

In caso di sviluppo di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la somministrazione successiva del medicinale deve essere rinviata fino a quando i segni di mucosite/stomatite si riducono al grado I o inferiore e/o fino al raggiungimento di un numero di neutrofili >1,5×109/l. Quando oxaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-FU, di solito è raccomandato un aggiustamento della sua dose.

In caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado 3-4 (numero di neutrofili <1×109/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea senza infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conteggio assoluto di neutrofili (CAN) <1,0×109/l), aumento isolato della temperatura corporea >38,3 °C o aumento persistente della temperatura corporea >38 °C per più di 1 ora, trombocitopenia di grado 3-4 (numero di piastrine <50×109/l), oltre alla riduzione della dose di 5-fluorouracile, anche la dose di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%.

Disturbi del sistema respiratorio. In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia incerta, come tosse non produttiva, dispnea, sibili o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto fino a esclusione di un pneumonite interstiziale o fibrosi polmonare mediante ulteriori esami polmonari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematici. Il sindrome emolitico-uremico (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). Oxaliplatino Accord deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni che possono indicare anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell’emoglobina in presenza di trombocitopenia o aumento di bilirubina, creatinina, urea nel sangue o LDH. L’insufficienza renale può essere irreversibile dopo l’interruzione del farmaco e può richiedere dialisi.

Sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata (DIC), anche con esito fatale, in seguito al trattamento con oxaliplatino. In caso di insorgenza di DIC, oxaliplatino deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti con condizioni predisponenti alla DIC, come infezioni o sepsi, devono essere attentamente monitorati.

Prolungamento dell’intervallo QT. Il prolungamento dell’intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), che può avere esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È necessario un accurato monitoraggio periodico dell’intervallo QT prima e dopo la somministrazione di oxaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o predisposizione a tale prolungamento, nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con squilibri elettrolitici, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

Rabdomiolisi. Nei pazienti trattati con oxaliplatino sono stati riportati casi di rabdomiolisi, anche con esito fatale. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o urine scure, oxaliplatino deve essere interrotto. In caso di diagnosi confermata di rabdomiolisi, deve essere avviato un trattamento appropriato. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente medicinali associati a rabdomiolisi, è indicato un monitoraggio particolarmente accurato (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale/sanguinamenti e perforazioni delle ulcere del tratto gastrointestinale. Il trattamento con oxaliplatino può causare l’insorgenza di ulcere del tratto gastrointestinale e complicanze potenzialmente gravi, come sanguinamenti e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcere del tratto gastrointestinale, oxaliplatino deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni epatiche. In caso di alterazioni della funzione epatica negli esami ematici, splenomegalia o ipertensione portale non dovute a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Effetto immunosoppressivo/aumentata suscettibilità alle infezioni: la somministrazione di vaccini vivi o attenuati a pazienti con sistema immunitario compromesso a causa della chemioterapia, inclusa oxaliplatino, può portare allo sviluppo di infezioni gravi o letali. Durante il trattamento con oxaliplatino, non devono essere somministrati vaccini vivi. La somministrazione di vaccini inattivati o uccisi è possibile, ma la risposta vaccinale può essere ridotta.

Controcezione negli uomini e nelle donne in età fertile. A causa del possibile effetto genotossico di oxaliplatino, durante e dopo il trattamento con oxaliplatino i pazienti devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi. Considerando il lungo periodo di eliminazione del farmaco (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), come misura precauzionale si raccomanda di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo l’interruzione del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento negli uomini (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Fertilità. Gli uomini devono essere informati sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell’inizio del trattamento, poiché oxaliplatino può causare sterilità irreversibile (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altre precauzioni. L’uso di oxaliplatino per via intraperitoneale (non raccomandato dalle istruzioni per l’uso del medicinale) può causare emorragia peritoneale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Controcezione negli uomini e nelle donne in età fertile. A causa del possibile effetto genotossico di oxaliplatino, durante e dopo il trattamento con oxaliplatino i pazienti devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi. Considerando il lungo periodo di eliminazione del farmaco (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»), come misura precauzionale si raccomanda di continuare la contraccezione per 15 mesi dopo l’interruzione del trattamento nelle donne in età fertile e per 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento negli uomini.

Gravidanza. Attualmente non ci sono dati sulla sicurezza dell’uso di oxaliplatino in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Pertanto, oxaliplatino non è raccomandato in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

La somministrazione di oxaliplatino in donne in gravidanza può essere considerata solo dopo un chiaro informativa al paziente sui rischi per il feto e ottenuto il consenso.

Allattamento. Non è noto se oxaliplatino passi nel latte materno. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con oxaliplatino.

Fertilità. Oxaliplatino può avere effetti negativi sulla fertilità. Ai pazienti che desiderano una gravidanza dopo il trattamento con oxaliplatino, si raccomanda di consultare un genetista. Gli uomini devono essere informati sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell’inizio del trattamento, poiché oxaliplatino può causare sterilità irreversibile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto di oxaliplatino sulla capacità di guidare veicoli non è stato studiato. Tuttavia, poiché l’assunzione di oxaliplatino aumenta il rischio di vertigini, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che influiscono sulla deambulazione e sull’equilibrio, il trattamento può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare.

La capacità dei pazienti di guidare veicoli o di lavorare con macchinari può essere influenzata da disturbi visivi, in particolare perdita temporanea della vista (che si risolve dopo l’interruzione del trattamento). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del possibile impatto di questi effetti sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento di adulti

La dose raccomandata di ossaliplatino nell’ambito di una terapia adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane per un totale di 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di ossaliplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa, ripetuta ogni 2 settimane fino all’arresto della progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere aggiustata in base alla tollerabilità individuale del medicinale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’ossaliplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-fluorouracile

L’ossaliplatino viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione più elevata utilizzata nella pratica clinica, con una dose di ossaliplatino di 85 mg/m².

L’ossaliplatino viene generalmente somministrato in combinazione con infusione continua di 5-fluorouracile.

Per uno schema terapeutico ripetuto ogni 2 settimane, si raccomanda di combinare la somministrazione in bolo e l’infusione continua di 5-fluorouracile.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale. L’ossaliplatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Per i pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato, la dose raccomandata di ossaliplatino è di 85 mg/m² (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. Durante uno studio di Fase I condotto su pazienti con insufficienza epatica di diverso grado, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlate al progredire della malattia e ai disturbi epatici preesistenti.

Negli studi clinici non è stata prevista una specifica riduzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’ossaliplatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-fluorouracile nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una specifica riduzione del dosaggio nei pazienti anziani.

Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso dell’ossaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossaliplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Prima della somministrazione, l’ossaliplatino deve essere diluito. Per la diluizione del concentrato per soluzione per infusione, utilizzare esclusivamente il solvente raccomandato: soluzione glucosata al 5%.

L’ossaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede un’iperidratazione.

L’ossaliplatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, viene somministrato in una vena centrale o periferica nell’arco di 2–6 ore.

L’infusione di ossaliplatino deve sempre essere effettuata prima dell’infusione di 5-FU.

In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Istruzioni per l’uso e lo smaltimento. Come per tutti gli altri agenti potenzialmente tossici, durante la preparazione delle soluzioni di ossaliplatino devono essere osservate misure precauzionali. La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e dell’ambiente circostante.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, a conoscenza delle particolarità dell’uso di questi medicinali, nel rispetto di condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente e, soprattutto, del personale che manipola tali medicinali. È necessario disporre di un’area appositamente designata per le operazioni preparatorie. È vietato fumare, mangiare o bere nell’area dedicata.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale: camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapo, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria in caso di contatto con le feci e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite della necessità di evitare il lavoro con sostanze citotossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedere «Smaltimento»).

In caso di contatto del concentrato di ossaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

In caso di contatto del concentrato di ossaliplatino, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua.

Precauzioni speciali per la somministrazione.

• Non somministrare mai il medicinale senza diluizione.
• Utilizzare esclusivamente il solvente raccomandato.

Istruzioni per l’uso con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio).

L’infusione endovenosa di ossaliplatino 85 mg/m² in 250−500 ml di soluzione glucosata al 5% viene effettuata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%. L’infusione dura da 2 a 6 ore ed è effettuata tramite un sistema di infusione a Y con ramo immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nello stesso sacchetto per infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% e non deve mai essere utilizzato con soluzioni alcaline, cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per l’uso con 5-FU

L’ossaliplatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima del 5-FU.

Dopo la somministrazione di ossaliplatino, il sistema di infusione deve essere lavato e solo successivamente deve essere somministrato il 5-FU.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con ossaliplatino, vedere il foglietto illustrativo del prodotto del rispettivo produttore.

Prima dell’uso, effettuare un controllo visivo del concentrato per soluzione per infusione. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Il medicinale contenuto nel flaconcino è destinato all’uso singolo. Eventuali soluzioni non utilizzate devono essere distrutte.

Diluizione prima dell’infusione. Prelevare dal flaconcino la quantità necessaria di concentrato e diluirlo in 250−500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossaliplatino compresa tra 0,2 e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell’ossaliplatino è stata dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 e 2 mg/ml.

Somministrare per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 24 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Se la soluzione non viene somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità del rispetto delle condizioni e del tempo di conservazione ricade esclusivamente sul professionista sanitario che la utilizza. Il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche, in un ambiente controllato e standardizzato.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Prima della somministrazione, effettuare un controllo visivo della soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Non utilizzare mai soluzioni contenenti cloruri o soluzione di cloruro di sodio per la diluizione.

La compatibilità della soluzione per infusione di ossaliplatino è stata testata con sistemi di somministrazione standard in PVC.

Infusione. La somministrazione di ossaliplatino non richiede una preidratazione. L’ossaliplatino, diluito in 250−500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2−6 ore. Quando l’ossaliplatino viene somministrato in combinazione con 5-FU, l’infusione di ossaliplatino deve precedere quella di 5-FU.

Smaltimento. Tutti i residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione di ossaliplatino devono essere distrutti secondo le procedure standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, tenendo conto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti tossici.

Bambini.

Il medicinale è indicato solo per l’uso negli adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di ossaliplatino nei bambini. L’efficacia dell’ossaliplatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per l’ossaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’intensificazione degli effetti indesiderati. È necessario effettuare un controllo ematologico e un trattamento sintomatico degli altri segni di intossicazione.

Effetti indesiderati

Nella terapia combinata con ossalipplatino e 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA), gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati quelli gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), alterazioni ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) e sindromi neurologiche (neuropatia periferica sensoriale acuta e dose-dipendente). Tali effetti indesiderati si sono generalmente manifestati con maggiore frequenza e gravità quando l'ossalipplatino è stato somministrato in combinazione con 5-FU/FA rispetto alla terapia con solo 5-FU/FA.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici e derivano dall'esperienza post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è stata definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (>1/10), frequente (>1/100, <1/10), non frequente (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000), molto raro (>1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Esami di laboratorio: molto frequente – aumento degli enzimi epatici, aumento della fosfatasi alcalina (FA) nel sangue, aumento della bilirubina nel sangue, aumento della LDH nel sangue, aumento del peso corporeo (nella terapia adiuvante); frequente – aumento della creatinina, perdita di peso corporeo (nel trattamento del cancro metastatico).

Sistema emolinfopoietico*: molto frequente – anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; frequente – neutropenia febbrile; raro – trombocitopenia immunologica, anemia emolitica***.

Sistema nervoso*: molto frequente – neuropatia periferica sensoriale, disturbi sensoriali, alterazioni del gusto, cefalea; frequente – vertigini, neurite del nervo motorio, meningismo; raro – disartria, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); frequenza non nota – convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche o emorragiche.

Organi della vista: frequente – congiuntivite, disturbi visivi; raro – riduzione temporanea dell'acuità visiva, alterazioni del campo visivo, neurite ottica; perdita temporanea della vista, che si risolve dopo l'interruzione della terapia.

Organi dell'udito: non frequente – ototossicità; raro – sordità.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto frequente – dispnea, tosse, emorragia nasale; frequente – singhiozzo, embolia polmonare; raro – malattie interstiziali polmonari acute (talvolta letali), fibrosi polmonare**.

Apparato gastrointestinale*: molto frequente – nausea, diarrea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, costipazione; frequente – dispepsia, reflusso gastroesofageo, emorragia gastrointestinale; emorragia rettale; non frequente – paralisi intestinale, ostruzione intestinale; raro – colite, inclusa diarrea causata da Clostridium difficile; diarrea; pancreatite.

Renale e delle vie urinarie: frequente – ematuria, disuria, alterazioni della frequenza della minzione.

Alterazioni epatobiliari: molto comuni – aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina nel sangue; rari – sindrome da ostruzione sinusoidale epatica (nota anche come malattia veno-occlusiva epatica); frequenza non nota – iperplasia nodulare focale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequente – alterazioni cutanee, alopecia; non frequente – desquamazione della pelle (ad esempio, sindrome mano-piede), eruzione eritematosa, eruzioni cutanee, iperidrosi, alterazioni ungueali.

Apparato muscoloscheletrico: molto frequente – dolore alla schiena; frequente – artralgia, dolore osseo.

Metabolismo e nutrizione: molto frequente – anoressia, iperglicemia, ipokaliemia, ipernatriemia; frequente – disidratazione, ipocalcemia; non frequente – acidosi metabolica.

Infezioni e infestazioni*: molto frequente – infezioni; frequente – rinite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sepsi neutropenica; non frequente – sepsi+; frequenza non nota – shock settico, inclusi casi letali.

Sistema cardiaco: frequenza non nota – sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina, in pazienti trattati con ossalipplatino in combinazione con 5-FU o bevacizumab.

Vasi sanguigni: frequente – emorragia, iperemia, tromboflebite venosa profonda, ipertensione arteriosa, tromboembolia.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto frequente – affaticamento, febbre+++, astenia, dolore, reazione nel sito di iniezione++++.

Sistema immunitario*: molto frequente – allergia/reazione allergica++.

Disturbi psichiatrici: frequente – depressione, insonnia; non frequente – irrequietezza.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze correlate alle procedure: frequente – cadute.

* Vedere informazioni dettagliate nel paragrafo riportato di seguito.

** Vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

*** Anemia emolitica microangiopatica associata al sindrome emolitico-uremico (SEU), o anemia emolitica con test di Coombs positivo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

• Sepsine neutropeniche, talvolta letali, sono state osservate frequentemente.

++ Reazioni allergiche/ipersensibilità molto frequenti, che si manifestano principalmente durante l'infusione e talvolta si sono concluse con esito fatale. Tra le reazioni allergiche comuni figurano eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, inclusi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, dolore toracico e shock anafilattico, o reazioni anafilattoidi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano ore o persino giorni dopo l'infusione.

+++ Aumento molto frequente della temperatura corporea, brividi (tremori), di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o possibilmente di origine immunologica.

++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, inclusi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'extravasazione può causare dolore e infiammazione locali, talvolta gravi, con possibili complicanze, inclusa la necrosi, specialmente in caso di somministrazione endovenosa periferica di ossalipplatino (vedere il paragrafo «Misure precauzionali particolari»).

Alterazioni del sistema emolinfopoietico.

Tabella 7

Frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati nei pazienti (%), per grado

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Raramente (>1/10000, <1/1000): coagulazione intravascolare disseminata (sindrome CID), anche con esito fatale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): sindrome emolitica uremica, pancitopenia autoimmune, pancitopenia, leucemia secondaria.

Infezioni e parassitosi.

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado

Tabella 8

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi Tutti i gradi di gravità	Terapia adiuvante Tutti i gradi di gravità
Setticemia (inclusa quella neutropenica)	1,5	1,7

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): shock settico, anche con esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario.

Tabella 9

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/CF 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi di gravità	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche/allergie	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del sistema nervoso. La tossicità neurologica dell’oxaliplatino è dose-dipendente. Si manifesta principalmente con neuropatia periferica sensoriale, caratterizzata da disestesia e/o parestesia agli arti, con o senza crampi, spesso indotte dal freddo. Questi sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo di trattamento e l’altro, aumenta con il numero crescente di cicli somministrati.

A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o addirittura l’interruzione del trattamento. Un’alterazione funzionale come difficoltà nei movimenti precisi può essere una conseguenza di un’alterazione delle funzioni sensoriali. Il rischio di sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è di circa il 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva un miglioramento della sintomatologia neurologica o una completa scomparsa dei sintomi al termine del trattamento.

Sei mesi dopo l’interruzione della terapia adiuvante per cancro colorettale, l’87% dei pazienti non presentava sintomi o li presentava in forma lieve. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%) oppure parestesia che poteva interferire con l’attività funzionale (0,5%).

Sono stati riportati disturbi neurosensoriali acuti. Questi sintomi iniziano entro poche ore dall’infusione del farmaco e spesso insorgono in seguito all’esposizione al freddo. Sono caratterizzati da parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringo-laringea, la cui frequenza stimata è tra l’1 e il 2%, si caratterizza per una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/senso di soffocamento senza segni oggettivi di distress respiratorio (non accompagnato da cianosi o ipossia) né laringospasmo né broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante).

Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Un’allungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi riduce la frequenza di comparsa di questo sindromo (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati osservati anche altri sintomi: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonus, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, perdita dell’equilibrio, sensazione di costrizione alla gola o al torace, depressione, disagio e dolore. Inoltre, possono manifestarsi contemporaneamente o separatamente coinvolgimenti dei nervi cranici, come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte, sono stati osservati durante il trattamento con Oxaliplatino Accord. Sono stati inoltre riportati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): convulsioni, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche.

Disturbi del sistema cardiaco. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): allungamento dell’intervallo QT, che può portare a aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), sindrome coronarica acuta, compreso infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con oxaliplatino in associazione con 5-FU o bevacizumab.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): laringospasmo; polmonite e broncopolmonite, anche con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali.

Tabella 10

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA 85 mg/m2 ogni 2 settimane	Trattamento delle metastasi			Terapia adiuvante
	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/stomatite	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Trattamento indicato o somministrazione profilattica di potenti agenti antiemetici.

Diaria grave/vomito possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di associazione di oxaliplatino con 5-FU.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): ischemia intestinale, inclusi casi con esito fatale (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»), esofagite.

Ulcerazioni e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Disturbi epatobiliari. Molto raramente: sindrome di ostruzione sinusoidale epatica, nota anche come sindrome epatica da occlusione venosa, o alterazioni patologiche correlate, tra cui peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli delle transaminasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): rabdomiolisi, anche con esito fatale (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Disturbi renali e del sistema urinario. Molto raramente: necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza non nota): vasculite leucocitoclastica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare il flacone nell’imballaggio originale per proteggerlo dalla luce. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la diluizione in soluzione glucosata al 5%, la stabilità chimica e fisica della soluzione pronta all’uso è garantita per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 24 ore a una temperatura di +25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

Non mescolare mai il medicinale diluito con altri medicinali nello stesso flacone o sistema per infusione, se non specificato nel foglio illustrativo per uso medico.

Non somministrare contemporaneamente a medicinali o soluzioni alcaline (in particolare con 5-fluorouracile, soluzioni alcaline, trometamolo e medicinali contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti).

Le soluzioni e i medicinali alcalini influenzano negativamente la stabilità dell’oxaliplatino.

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruri (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non mescolare con altri medicinali nello stesso flacone per infusione o nel sistema per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare preparazioni iniettabili contenenti alluminio.

Confezione.

10 ml, 20 ml, 40 ml in un flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Le richieste relative a problemi di qualità del medicinale, di sicurezza nell’uso, di uso improprio o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via posta elettronica all’indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.