Oksaliplatyna Accordon

UŻYCIE LEKU Oksaliplatyna Accordon (OxaliplatinAccord) W CELACH MEDYCZNYCH

Skład:

substancja czynna: oksaliplatyna;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 5 mg oksaliplatyny;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór w fiolce ze szkła przezroczystego. Roztwór powinien być praktycznie wolny od widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny. Oksaliplatyna.

Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Oksaliplatyna to lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) i kwasem szczawiowym.

Oksaliplatyna jest jedynym enancjomerem (cis -[(1R,2R )-1,2-cykloheksanodiamino-N,N '] szczawianu (2-)-O,O ') platyny.

Oksaliplatyna wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro oraz aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach nowotworów, w tym w modelach ludzkiego raka jelita grubego. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność in vitro i in vivo w różnych liniach komórkowych opornych na cisplatynę.

W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie synergistyczne in vitro i in vivo.

Badania mechanizmu działania, choć jeszcze niedostatecznie poznane, wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksaliplatyny oddziałują z DNA poprzez tworzenie wiązań poprzecznych wewnątrz- i międzyniciowych. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do efektów cytotoksycznych i przeciwnowotworowych.

Skuteczność oksaliplatyny (w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie) w połączeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego została wykazana w trzech badaniach klinicznych:

• w ramach badania EFCT2962 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) terapii pierwszego rzutu, w którym 420 pacjentów zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: grupy otrzymującej wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N=210) oraz grupy otrzymującej kombinację oksaliplatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N=210);
• w ramach badania EFCT4584 przeprowadzono badanie porównawcze (faza III) z udziałem 821 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w formie kombinacji irynotekanu (CPT-11) i 5-FU/KF i byli wobec niego oporni. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup: wyłącznie 5-FU/KF (LV5FU2, N=275), wyłącznie oksaliplatyna (N=275) oraz kombinacja oksaliplatyny z 5-FU/KF (FOLFOX4, N=271);
• w ramach badania EFCT2964 przeprowadzono badanie (faza II) bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe wyłącznie 5-FU/KF i byli wobec niego oporni, którym podawano terapię kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/KF (FOLFOX4, N=57).

Dwa randomizowane badania kliniczne EFCT2962 z udziałem pacjentów otrzymujących terapię pierwszego rzutu oraz EFCT4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych wykazały istotnie wyższy odsetek odpowiedzi terapeutycznych oraz wydłużenie przeżycia wolnego od progresji (PFS – progression free survival) / czasu do progresji (TTP – time to progression) w porównaniu z monoterapią 5-FU/KF.

W trakcie badania EFCT4584, do którego włączono pacjentów wcześniej leczonych i opornych na leczenie, różnica w średnim ogólnym przeżyciu (OS – overall survival) pomiędzy kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/KF a monoterapią nie osiągnęła istotności statystycznej.

Tabela 1

Częstość występowania odpowiedzi terapeutycznej przy stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA – nie stosuje się.

Tabela 2

Mediana przeżycia bez postępu choroby (PFS)/mediana czasu do progresji (TTP): schemat FOLFOX4 w porównaniu ze schematem LV5FU2

* NA – nie dotyczy.

Tabela 3

Mediana ogólnego przeżycia (ZP): porównanie schematu FOLFOX4 ze schematem LV5FU2

* NA – nie dotyczy.

U pacjentów z objawami choroby na początku badania, którzy wcześniej otrzymywali leki przeciwnowotworowe (EF34584), istotnie pozytywna dynamika objawów była obserwowana w większym stopniu w grupie otrzymującej oksaliplatinę z 5-FU/CF niż w grupie otrzymującej wyłącznie 5-FU/CF (27,7% vs 14,6%; p≤0,0033).

U pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (EFC2962), nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami pod względem żadnego z parametrów jakości życia.

Jednak parametry jakości życia określające ogólny stan zdrowia oraz obecność lub brak bólu były ogólnie lepsze w grupie kontrolnej i gorsze w grupie pacjentów otrzymujących oksaliplatinę, z powodu nudności i wymiotów.

W trakcie stosowania terapii adjuwantowej w ramach porównawczego badania klinicznego III fazy MOSAIC (EFC3313), 2246 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup (899 pacjentów z II stadium choroby (Duke’s B2) oraz 1347 pacjentów z III stadium choroby (Duke’s C)) w celu wykonania pełnej resekcji pierwotnego guza raka jelita grubego oraz kolejnej terapii 5-FU/CF (LV5FU2, N=1123 (B2/C)=448/675) lub leczenia kombinacją oksaliplatyny i 5-FU/CF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Tabela 4

EFC3313: 3-letnie przeżycie bez nawrotu choroby (analiza ITT)* dla całej populacji pacjentów

* Mediana dalszej obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata po zakończeniu leczenia).

Badanie wykazało ogólną istotną przewagę 3-letniego przeżycia wolnego od nawrotu choroby (disease free survival) w przypadku terapii skojarzonej oksaliplatyną i 5-FU/FK (FOLFOX4) w porównaniu z terapią 5-FU/FK (LV5FU2).

Tabela 5

EFC3313: 3-letnie przeżycie wolne od nawrotu choroby (analiza ITT)* w zależności od stadium choroby

* Mediana dalszego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 44,2 miesiąca (wszystkich pacjentów obserwowano przez co najmniej 3 lata od zakończenia terapii).

Przeżycie ogólne (analiza ITT). W momencie analizy 3-letniego przeżycia bez nawrotu choroby, który był punktem końcowym badania MOSAIC, 85,1 % pacjentów w grupie terapeutycznej FOLFOX4 przeżyło w porównaniu do 83,8 % pacjentów w grupie terapeutycznej LV5FU2. Oznacza to ogólne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 10 % na korzyść FOLFOX4, co nie osiągnęło istotności statystycznej (stosunek ryzyka – 0,90).

Wartości liczbowe wyniosły odpowiednio 92,2 % i 92,4 % w podgrupie pacjentów z chorobą w II stadium (B2 wg klasyfikacji Duke’s) (stosunek ryzyka = 1,01) oraz 80,4 % i 78,1 % w podgrupie pacjentów z chorobą w III stadium (C wg klasyfikacji Duke’s) (stosunek ryzyka – 0,87) dla schematów leczenia FOLFOX4 i LV5FU2.

Monoterapię oksaliplatyną oceniano u dzieci w ramach dwóch badań fazy I (69 pacjentów) i dwóch badań fazy II (166 pacjentów). Łącznie leczenie otrzymał 235 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami stałymi. Skuteczność monoterapii oksaliplatyną u leczonych dzieci nie została potwierdzona. Rekrutacja do obu badań fazy II została zakończona z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej wobec guzów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka poszczególnych aktywnych metabolitów nie jest określona. Farmakokinetyka platyny w ultrafiltracie osocza, tj. mieszaniny wszystkich form niezwiązanej aktywnej i nieaktywnej platyny w osoczu krwi, po 2-godzinnym wlewie oksaliplatyny w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie przez 1–5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie przez 1–3 cykle przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Streszczenie wyników oceny parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie osocza krwi po wielokrotnym podawaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² co 3 tygodnie

Średnie wartości AUC0-48 oraz Cmax określono po cyklu 3 (85 mg/m2) lub cyklu 5 (130 mg/m2).

Średnie wartości AUC, Vss oraz klirensu określono po cyklu 1.

Wartości Cmax, AUC, AUC0-48, Vss oraz CL wyznaczono metodą analizy niekompartmentalnej.

t1/2α, t1/2β oraz t1/2Y określono metodą analizy compartmentalnej (łącznie cykle 1–3).

Po zakończeniu 2-godzinnej infuzji 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu ogólnoustrojowym, a pozostałe 85% szybko rozkłada się w tkankach lub wydala z moczem.

Nieodwracalne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza krwi prowadzi do tego, że okres półtrwania tych macierzy jest zbliżony do naturalnego cyklu życia erytrocytów i albuminy osocza krwi. Średni końcowy okres eliminacji z krwi oraz z komórek krwi oceniano również w dwóch tych badaniach (85 mg/m2 co dwa tygodnie lub 130 mg/m2 co trzy tygodnie) i wynosił odpowiednio 771 godzin oraz od 589 do 1296 godzin. Nie obserwowano kumulacji oksaliplatyny w ultrafiltracie osocza krwi po podawaniu dawki 85 mg/m2 co dwa tygodnie oraz 130 mg/m2 co trzy tygodnie, stan równowagi osiągany był w tej macierzy już podczas pierwszego cyklu leczenia. Wartości u różnych pacjentów oraz u tego samego pacjenta ogólnie różnią się nieznacznie.

Biopretransformacja in vitro jest wynikiem nielizosomalnej degradacji i nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) przez cytochrom P450.

Oksaliplatyna podlega znacznej biotransformacji i nie występuje w niezmienionej formie w ultrafiltracie osocza krwi na końcu 2-godzinnej infuzji. Później w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze metabolity cytotoksyczne, w tym pochodne monochloro-, dichloro- i diaquaplatyny DACH, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do 5. doby około 54% całkowitej dawki wydala się z moczem, a mniej niż 3% – z kałem.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/h do 9,95 ± 1,91 l/h, wraz ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości rozkładu z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej postaci niewydolności nerek na klirens platyny nie został wystarczająco oceniony.

Wpływ niewydolności nerek na rozkład oksaliplatyny badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek. Oksaliplatynę podawano w dawce 85 mg/m2 pacjentom z grupy kontrolnej o prawidłowej funkcji nerek (CLcr >80 ml/min, N=12) oraz pacjentom z łagodnym (CLcr 50–80 ml/min, N=13) i umiarkowanym stopniem (CLcr 30–49 ml/min, N=11) niewydolności nerek, a także w dawce 65 mg/m2 pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności nerek (CLcr <30 ml/min, N=5). Mediana ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne w cyklu 1 uzyskano u 11, 13, 10 i 4 pacjentów odpowiednio.

Obserwowano wzrost wartości AUC platyny w ultrafiltracie osocza (UFO) oraz spadek ogólnego i nerkowego klirensu (CL) oraz Vss wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, szczególnie w małej grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek: punktowa ocena (90% CI) obliczonego średniego stosunku w zależności od stanu funkcji nerek w porównaniu do prawidłowej funkcji nerek dla AUC wynosiła 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek odpowiednio.

Wydalanie oksaliplatyny istotnie koreluje z klirensiem kreatyniny. Ogólna wartość klirensu platyny w UFO wynosiła 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a Vss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności nerek. W związku z tym ogólny klirens platyny z organizmu w UFO zmniejszył się o 26% przy łagodnym, o 57% przy umiarkowanym i o 79% przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.

Nerkowy klirens platyny w UFO zmniejszył się u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek o 30% przy łagodnym, o 65% przy umiarkowanym i o 84% przy ciężkim stopniu niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek.

Obserwowano wydłużenie fazy beta eliminacji platyny w UFO wraz ze wzrostem stopnia niewydolności nerek, głównie w grupie pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności nerek. Pomimo że liczba pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek była niewielka, dane te budzą niepokój w odniesieniu do pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy je koniecznie uwzględnić przy przepisywaniu oksaliplatyny pacjentom z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Oksaliplatyna w kombinacji z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jest zalecana do:

• leczenia uzupełniającego raka jelita grubego w stadium III (stadium C według klasyfikacji Duke’a) po całkowitym usunięciu pierwotnego guza;
• leczenia przerzutowego raka jelita grubego.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z podwyższoną wrażliwością na oksaliplatynę;
• w okresie karmienia piersią;
• z mielosupresją (liczba neutrofili <2×10⁹/l i/lub liczba płytek krwi <100×10⁹/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z obwodową neuropatią czuciową powodującą zaburzenia funkcjonalne przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U pacjentów, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksaliplatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksaliplatyny związanej z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel oraz waprynian sodu.

W przypadku stosowania oksaliplatyny jednocześnie z innymi lekami znanymi z możliwości wydłużania odstępu QT należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować odstęp QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). W przypadku stosowania oksaliplatyny jednocześnie z innymi lekami, które mogą być związane z wystąpieniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Pacjentom otrzymującym oksaliplatynę należy unikać szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami żywymi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek należy dokładnie monitorować występowanie działań niepożądanych i dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie pacjentów, u których w wywiadzie występują objawy alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas infuzji leku należy natychmiast przerwać podawanie i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Powtórne podawanie oksaliplatyny tym pacjentom jest przeciwwskazane. Otrzymywano doniesienia o przypadkach reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem miały śmiertelny skutek.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne. Należy dokładnie kontrolować objawy toksyczności neurologicznej oksaliplatyny, szczególnie w przypadku stosowania w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną toksycznością neurologiczną. Przed rozpoczęciem każdej dawki, a następnie okresowo po jej podaniu, należy przeprowadzić badanie neurologiczne u pacjentów.

Pacjentom, u których podczas infuzji lub w ciągu kilku godzin po 2-godzinnej infuzji rozwija się ostra laryngofaryngealna dysestezja (patrz dział „Działania niepożądane”), kolejną dawkę leku należy podawać nie wcześniej niż po 6 godzinach. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/zimnej żywności i/lub napojów przez kilka godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dysestezje), dostosowanie dawki oksaliplatyny powinno opierać się na trwaniu i nasileniu tych objawów:

• jeśli objawy utrzymują się dłużej niż 7 dni i są uciążliwe dla pacjenta, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć o 25%;
• jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć o 25%;
• jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksaliplatyną należy przerwać;
• jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksaliplatyną, można rozważyć wznowienie leczenia.

Należy poinformować pacjentów, że objawy sensorycznej neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowana zlokalizowana parestezja lub parestezja mogąca utrudniać czynności funkcjonalne może występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adiuwantnej.

Zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej (RPLS). Zgłoszono przypadki wystąpienia RPLS, znanego również jako PRES (zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej) u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w ramach kombinowanej chemioterapii. RPLS to rzadkie, odwracalne, szybko postępujące zaburzenie neurologiczne, które może towarzyszyć napadom padaczkowym, nadciśnieniu tętniczemu, bólowi głowy, dezorientacji, ślepotę i inne zaburzenia wzrokowe oraz neurologiczne (patrz dział „Działania niepożądane”). Rozpoznanie RPLS potwierdza się za pomocą metod wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonans magnetyczny).

Światłowstręt, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne. Toksyczność przewodu pokarmowego oksaliplatyny, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz dział „Działania niepożądane”).

Silna biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności jelit paralitycznej, obturacji jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i upośledzenia funkcji nerek, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu oksaliplatyny z 5-FU.

Podczas stosowania oksaliplatyny zgłaszano przypadki niedokrwienia jelita, w tym zakończone śmiertelnie. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy odstawić oksaliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5×10⁹/l lub liczba płytek krwi <50×10⁹/l) rozpoczęcie kolejnego cyklu należy odłożyć do osiągnięcia dopuszczalnych poziomów parametrów hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksaliplatyną oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty wymaz krwi z morfologią białej krwi. Efekty mielosupresyjne leku mogą być addytywne w stosunku do odpowiednich efektów współdzielonych leków chemioterapeutycznych. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją stwierdzono wysokie ryzyko chorób zakaźnych. U pacjentów, którzy otrzymywali oksaliplatynę, obserwowano przypadki sepsy, sepsy neutropenicznej i szoku septycznego, w tym zakończone śmiertelnie (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksaliplatynę.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, stomatytu/mukozytu oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5-FU należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku rozwoju stomatytu/mukozytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, kolejne podanie leku należy odłożyć, aż objawy stomatytu/mukozytu ustąpią i osiągną stopień nasilenia I lub niższy oraz/lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5×10⁹/l. Jeśli oksaliplatyna jest stosowana w połączeniu z 5-FU (z kwasem folinowym lub bez), ze względu na toksyczność 5-FU zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia IV (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia 3–4 (liczba neutrofili <1×10⁹/l), febrylnej neutropenii (podwyższenie temperatury ciała z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanej infekcji przy bezwzględnej liczbie neutrofili (BLN) <1,0×10⁹/l), pojedynczego podwyższenia temperatury ciała >38,3 °C lub trwałego podwyższenia temperatury ciała >38 °C przez ponad 1 godzinę, trombocytopenii stopnia 3–4 (liczba płytek krwi <50×10⁹/l) przy jednoczesnym zmniejszeniu dawki 5-fluorouracylu należy również zmniejszyć dawkę oksaliplatyny o 25%.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego. W przypadku wystąpienia objawów oddechowych o niejasnej etiologii, takich jak nieproduktywny kaszel, duszność, świsty lub infiltraty płucne w prześwietleniu klatki piersiowej, należy przerwać leczenie oksaliplatyną do wykluczenia zapalenia interpoczątkowego płuc lub włóknienia płuc poprzez wykonanie dodatkowych badań płuc (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony krwi. Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest poważnym, zagrażającym życiu działaniem niepożądanych (częstość nieznana). Oksaliplatynę Accordon należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczne zespole hemolityczne, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny przy współistniejącej trombocytopenii lub podwyższenie stężenia bilirubiny, kreatyniny, mocznika we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać przeprowadzenia dializy.

Zarejestrowano przypadki rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi (DIC), w tym śmiertelne, związane z leczeniem oksaliplatyną. W przypadku wystąpienia syndromu DIC należy odstawić oksaliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”). U pacjentów z chorobami związanymi z rozwojem syndromu DIC, takimi jak infekcje, sepsa, należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie.

Wydłużenie odcinka QT. Wydłużenie odcinka QT może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny skutek (patrz dział „Działania niepożądane”). Wymagany jest dokładny, okresowy monitoring odcinka QT przed i po podaniu oksaliplatyny. Szczególny nadzór jest wskazany u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odcinka QT, u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności wydłużania odcinka QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Rabdomioliza. U pacjentów otrzymujących oksaliplatynę odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksaliplatynę. Po potwierdzeniu rozpoznania rabdomiolizy należy zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku jednoczesnego stosowania z oksaliplatyną leków związanych z występowaniem rabdomiolizy, wskazany jest szczególnie dokładny nadzór nad pacjentem (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulczycowe zmiany przewodu pokarmowego/krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego. Leczenie oksaliplatyną może prowadzić do powstawania owrzodzeń przewodu pokarmowego i potencjalnych powikłań, takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny skutek. W przypadku wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego należy odstawić oksaliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz dział „Działania niepożądane”).

Objawy ze strony wątroby. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnego niezwiązanego z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Wpływ immunosupresyjny/zwiększona podatność na infekcje: podawanie żywych lub osłabionych szczepionek pacjentom, których układ odpornościowy jest upośledzony przez stosowanie leków chemioterapeutycznych, w tym oksaliplatyny, może prowadzić do rozwoju ciężkich lub śmiertelnych chorób zakaźnych. W okresie prowadzenia terapii z zastosowaniem oksaliplatyny nie należy przeprowadzać szczepień z użyciem żywych szczepionek. Możliwe jest podawanie szczepionek martwych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym. Ze względu na możliwy efekt genotoksyczny oksaliplatyny, pacjenci powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas i po terapii oksaliplatyną. Biorąc pod uwagę długi okres eliminacji leku (patrz dział „Farmakokinetyka”), jako środek ostrożności zaleca się kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym oraz przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn (patrz dział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Plodność. Mężczyzn powinno się skonsultować w sprawie zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksaliplatyna może spowodować nieodwracalne bezpłodzie (patrz dział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia. W przypadku podania oksaliplatyny drogą dootrzewnową (co nie jest drogą podania zalecaną w instrukcji dołączanej do leku) może dojść do krwawienia dootrzewnowego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym. Ze względu na możliwy efekt genotoksyczny oksaliplatyny, pacjenci powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas i po terapii oksaliplatyną. Biorąc pod uwagę długi okres eliminacji leku (patrz dział „Farmakokinetyka”), jako środek ostrożności zaleca się kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym oraz przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn.

Ciąża. Do chwili obecnej brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą. Dlatego oksaliplatyny nie zaleca się przepisywać kobietom w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Rozważenie przepisania oksaliplatyny kobietom w ciąży jest możliwe tylko po wyraźnym poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu i uzyskaniu jej zgody.

Okres karmienia piersią. Przenikanie oksaliplatyny do mleka matki nie zostało zbadane. Podczas leczenia oksaliplatyną karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Plodność. Oksaliplatyna może negatywnie wpływać na płodność. Pacjentom, którzy planują ciążę po leczeniu oksaliplatyną, należy zalecić konsultację genetyczną. Mężczyzn powinno się skonsultować w sprawie zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ oksaliplatyna może spowodować nieodwracalne bezpłodzie.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Nie badano wpływu oksaliplatyny na zdolność prowadzenia samochodu. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksaliplatyny zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia samochodu.

Na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami mogą wpływać zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (przechodząca po zakończeniu terapii). W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie tych objawów na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów

Zalecana dawka oksaliplatyny w terapii adiuwantnej wynosi 85 mg/m² dożylnie, podawaną powtarzalnie co dwa tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego wynosi 85 mg/m² dożylnie, podawaną powtarzalnie co 2 tygodnie aż do ustalenia progresji choroby lub wystąpienia objawów nietolerowanej toksyczności.

Dawkę należy dostosować zgodnie z indywidualną tolerancją leku (patrz dział „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropiryminy, np. przed podaniem 5-fluorouracylu

Oksaliplatynę podaje się w postaci 2–6-godzinnej dożylnej infuzji, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia od 0,2 do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksaliplatyny 85 mg/m².

Oksaliplatynę podaje się zazwyczaj w kombinacji z ciągłą infuzją 5-fluorouracylu.

W schemacie leczenia powtarzanym co 2 tygodnie zaleca się połączenie bolusowego podania i ciągłej infuzji 5-fluorouracylu.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Oksaliplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz działy „Właściwości farmakologiczne” i „Przeciwwskazania”).

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m² (patrz działy „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność wątroby. W trakcie badania fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia nasilenia częstość i ciężkość zaburzeń hepatobiliarnej była związana z postępowaniem choroby i istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie prowadzono specjalnej korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku starszym. Nie zaobserwowano zwiększenia toksyczności oksaliplatyny przy stosowaniu jako monoterapii lub w połączeniu z 5-fluorouracylem u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku starszym.

Dzieci. Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z guzami stałymi nie została potwierdzona (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Przed podaniem oksaliplatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie zalecany rozpuszczalnik – 5 % roztwór glukozy.

Oksaliplatynę stosuje się w postaci dożylnej infuzji. Stosowanie leku nie wymaga hiperhydratacji.

Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy (50 mg/ml) w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml podaje się do żyły centralnej lub obwodowej w ciągu 2–6 godzin.

Infuzja oksaliplatyny powinna zawsze poprzedzać infuzję 5-FU.

W przypadku powstania hematomy w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Instrukcje dotyczące stosowania i utylizacji. Jak przy pracy z innymi potencjalnie toksycznymi substancjami, przy przygotowywaniu roztworów oksaliplatyny należy zachować środki ostrożności. Obsługa tej cytostatycznej substancji wymaga od personelu medycznego przestrzegania wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań cytostatycznych substancji powinien wykonywać doświadczony specjalista, obeznany z zasadami stosowania tych leków, z zachowaniem warunków gwarantujących ochronę środowiska i przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Konieczna jest obecność specjalnie wydzielonego obszaru do wykonywania czynności przygotowawczych. Na wydzielonym obszarze zabronione jest palenie, jedzenie i picie.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiednie materiały do pracy z lekiem – fartuchy medyczne z długimi rękawami, maseczki ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne powłoki do stanowiska pracy, pojemniki i worki do zbierania odpadów.

Szczególna ostrożność jest konieczna przy kontakcie z wydzielinami i wymiocinami pacjenta.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytostatycznymi.

Z uszkodzoną opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych środków ostrożności i traktować ją jako zanieczyszczony odpad. Zanieczyszczone odpady należy spalać w twardych, zamkniętych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz „Utylizacja”).

W przypadku kontaktu koncentratu oksaliplatyny, roztworu odnowionego lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą.

W przypadku kontaktu koncentratu oksaliplatyny, roztworu odnowionego lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć dotknięty obszar wodą.

Szczególne środki ostrożności podczas podania.

• Nigdy nie stosować leku w nierzozcieńczonym stanie.
• Stosować wyłącznie zalecany rozpuszczalnik.

Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym (dinatrium folynianem lub wapniem folynianem).

Dożylne wlewanie oksaliplatyny 85 mg/m² w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy odbywa się w tym samym czasie, co dożylne wlewanie kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy. Trwa od 2 do 6 godzin i prowadzi się za pomocą dwururkowego systemu infuzyjnego z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa leki nie mogą być mieszane w jednym worku do wstrzykiwań. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie stosować do tego celu roztworów alkalicznych ani chlorku sodu ani roztworów zawierających chlorki.

Instrukcja dotycząca stosowania z 5-FU

Oksaliplatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropiryminy, np. przed podaniem 5-FU.

Po podaniu oksaliplatyny należy przemyć system infuzyjny i dopiero po tym podać 5-FU.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leków, które można łączyć z oksaliplatyną, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego leku odpowiedniego producenta.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić wizualną kontrolę koncentratu do roztworu do infuzji. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Lek z fiolki przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Każdy niewykorzystany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczenie przed infuzją. Z fiolki pobiera się niezbędną ilość koncentratu do sporządzenia roztworu i rozcieńcza w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksaliplatyny od 0,2 do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyko-chemiczna oksaliplatyny została wykazana przy stężeniu od 0,2 do 2 mg/ml.

Podaje się w postaci dożylnej infuzji.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu utrzymuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i okresu przechowywania ponosi wyłącznie specjalista stosujący roztwór. Okres przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki, w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Roztwór infuzyjny należy użyć natychmiast. Przed zastosowaniem należy przeprowadzić jego wizualną kontrolę. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór bez cząstek.

Nigdy nie stosować roztworów zawierających chlorki ani roztworu chlorku sodu do rozcieńczania.

Zgodność roztworu oksaliplatyny do infuzji testowano ze standardowymi systemami PVC do podania.

Infuzja. Stosowanie oksaliplatyny nie wymaga prehydratacji. Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. Przy stosowaniu oksaliplatyny w połączeniu z 5-FU infuzja oksaliplatyny powinna poprzedzać podanie 5-FU.

Utylizacja. Wszelkie pozostałości leku oraz wszystkie przedmioty, które użyto do rozcieńczania i podania oksaliplatyny, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytostatycznych, należy wziąć pod uwagę obowiązujące przepisy dotyczące niszczenia odpadów toksycznych.

Dzieci.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do stosowania przez dorosłych. Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z guzami stałymi nie została potwierdzona (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Antydotum oksaliplatyny jest nieznane. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych. Należy prowadzić kontrolę hematologiczną równolegle z leczeniem objawowym innych objawów zatrucia.

Działania niepożądane.

Podczas terapii skojarzonej oksaliplatyną i 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) najczęściej obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukoryt), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i zależna od dawki czuciowa neuropatia obwodowa). Te działania niepożądane występowały ogólnie częściej i miały cięższy przebieg w przypadku skojarzenia oksaliplatyny z 5-FU/KF niż przy samej terapii 5-FU/KF.

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych oraz uzyskano na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek.

Częstotliwość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono według następujących kryteriów: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), rzadko (>1/1000, <1/100), bardzo rzadko (>1/10000, <1/1000), nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Badania laboratoryjne: bardzo często – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (FA) we krwi, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu LDH we krwi, przyrost masy ciała (w terapii uzupełniającej); często – podwyższenie poziomu kreatyniny, utrata masy ciała (w leczeniu raka przerzutowego).

Ze strony krwi i układu limfatycznego*: bardzo często – anemia, neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia; często – gorączka towarzysząca neutropenii; rzadko – immunologiczna alergiczna trombocytopenia, anemia hemolityczna***.

Ze strony układu nerwowego*: bardzo często – obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia czucia, zaburzenia smaku, ból głowy; często – zawroty głowy, zapalenie nerwów ruchowych, objawy oponowe; rzadko – dysartria, odwracalny tylny zespołem leukoencefalopatii (PRES) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); nieznana – napady padaczkowe, zaburzenia mózgowo-naczyniowe niedokrwienne lub krwotoczne.

Ze strony narządów wzroku: często – zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia; rzadko – tymczasowe zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego; tymczasowa utrata wzroku, która ustępuje po zakończeniu terapii.

Ze strony narządów słuchu: rzadko – ototoksyczność; bardzo rzadko – głuchota.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo często – duszność, kaszel, krwawienie z nosa; często – wzdychanie, zakrzepica tętnicy płucnej; rzadko – ostre choroby śródmiąższowe płuc (czasem zakończone śmiercią), włóknienie płuc**.

Ze strony przewodu pokarmowego*: bardzo często – nudności, biegunka, wymioty, stomatyt/mukoryt, ból brzucha, zaparcia; często – dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, krwawienie z przewodu pokarmowego; krwawienie z odbytu; rzadko – paraliż jelit, obturacja jelit; bardzo rzadko – kolit, w tym biegunka spowodowana Clostridium difficile; biegunka; zapalenie trzustki.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – krwiomocz, dyzuria, zaburzenia częstości oddawania moczu.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: bardzo często – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi; rzadko – zespół zatkania zatok wątrobowych (znany również jako choroba zatkania żył wątrobowych); nieznana – ogniskowa hiperplazja naczyniowa.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – zaburzenia ze strony skóry, wypadanie włosów; rzadko – łuszczyniak skóry (np. zespół dłoniowo-stopy), zaczerwienienie skóry, wysypka, nadmierna potliwość, zaburzenia paznokci.

Ze strony narządu ruchu: bardzo często – ból pleców; często – artralgia, ból kości.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo często – anoreksja, hiperglikemia, hipokaliemia, hiperkalcemia; często – odwodnienie, hipokalcemia; rzadko – kwasica metaboliczna.

Infekcje i inwazje*: bardzo często – infekcje; często – katar, infekcje dróg oddechowych górnych, sepsa neutropenicza; rzadko – sepsa+; nieznana – szok septyczny, w tym przypadki zakończone śmiercią.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: nieznana – ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksaliplatyną w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Ze strony naczyń: często – krwawienie, zaczerwienienie, zapalenie żył głębokich, nadciśnienie tętnicze, zatorowość tętnicza.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zmęczenie, gorączka+++, osłabienie, ból, reakcje w miejscu wstrzyknięcia++++.

Ze strony układu odpornościowego*: bardzo często – uczulenie/reakcja alergiczna++.

Zaburzenia psychiczne: często – depresja, bezsenność; rzadko – niepokój.

Urazy, zatrucia i powikłania związane z procedurami: często – upadki.

* Zobacz szczegółowe informacje w poniższym rozdziale.

** Zobacz sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

*** Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna, skojarzona z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS), lub anemia hemolityczna z dodatnim testem Coombsa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

• Często występuje sepsa neutropenicza, w tym zakończona śmiercią.

++ Bardzo często występujące uczulenie/reakcje alergiczne, które pojawiają się głównie podczas przetaczania i czasem kończą się śmiercią. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skóry (w tym pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, uczucie bólu w klatce piersiowej i szok anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idne. Opisywano reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, które pojawiają się kilka godzin lub nawet dni po przetaczaniu.

+++ Bardzo często występuje podwyższenie temperatury ciała, dreszcze (drżenie) o pochodzeniu infekcyjnym (z pojawieniem się gorączki towarzyszącej neutropenii lub bez) lub możliwej przyczynie immunologicznej.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zator. Ekstrawazacja może również spowodować lokalny ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym do martwicy, szczególnie przy dożylnej infuzji oksaliplatyny do żyły obwodowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego.

Tabela 7

Częstotliwość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopnia

Rzadko (>1/10000, <1/1000): rozsiane wewnątrzwajerowe krzepnięcie krwi (zespół ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie po rejestracji (częstość nieznana): zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórny białaczka.

Choroby zakaźne i pasożytnicze.

Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Tabela 8

Efekty uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (częstotliwość nieznana): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Tabela 9

Efekty uboczne obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu.

Rozstroje ze strony układu nerwowego. Toksyczność neurologiczna oksaliplatyny zależy od dawki. Przejawia się głównie jako obwodowa neuropatia czuciowa, charakteryzująca się dysestezją i/lub parestezją kończyn, towarzyszącą lub nie towarzyszącą skurczom, często wywoływanym przez zimno. Objawy te występują u około 95% pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli terapii.

W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcji (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), konieczna może być korekta dawki lub nawet przerwanie leczenia. Takie zaburzenia funkcji, jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, mogą być następstwem zaburzeń czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy dawce kumulacyjnej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10%, przy dawce kumulacyjnej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20%.

W większości przypadków obserwuje się pozytywną dynamikę objawów neurologicznych lub pełne ustąpienie objawów w momencie zakończenia leczenia.

Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adiuwantnej raka jelita grubego u 87% pacjentów nie stwierdzono objawów lub występowały one w formie łagodnej. Po trzech latach i dłużej u około 3% pacjentów stwierdzono albo trwałą, lokalizowaną parestezję o umiarkowanym nasileniu (2,3%), albo parestezję mogąca utrudniać funkcjonowanie (0,5%).

Donoszono o ostrych zaburzeniach neuroczuciowych. Objawy te pojawiają się kilka godzin po podaniu leku i często wynikają z działania zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dysestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół faringolaryngealnej dysestezji, którego częstość występowania szacuje się na 1–2%, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub dyspnei/uczuciem duszenia się bez żadnych objawów zespołu oddechowego (bez towarzyszącego sinica lub hipoksji) ani laryngospazmu, ani bronchospazmu (bez strydoru ani świstów oddechowych).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy szybko ustępują, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach terapii zmniejsza częstość występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonus, zaburzenia koordynacji ruchów, chódzienia, ataksję, zaburzenia równowagi, uczucie ściskania gardła lub klatki piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Jednocześnie lub oddzielnie możliwe są objawy uszkodzenia nerwów czaszkowych, takie jak opadanie powiek (ptosis), podwójne widzenie (diplopia), afonia, dysfonia, chrypka, czasem nazywana paraliżem strun głosowych, dysestezja języka lub zaburzenia artykulacji (dysartria), czasem nazywane afazją, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy lub oczu, obniżenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak dysartria, utrata głębokich odruchów ścięgnistych i objaw Lhermitte’a, obserwowano podczas leczenia oksaliplatyną. Zanotowano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Efekty uboczne obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): drgawki, niedokrwienie i krwawienia mózgowe.

Rozstroje ze strony serca. Efekty uboczne obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): wydłużenie odcinka QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w tym komorowej tachykardii polimorficznej (torsade de pointes), mogącej mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksaliplatyną w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Rozstroje ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej. Efekty uboczne obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzelopłucne, w tym zakończone śmiertelnie.

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Tabela 10

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Zalecane leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych leków przeciwwymiotnych.

Ciężka biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności jelit paralitycznej, zatoru jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie w przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-FU.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): niedokrwienie jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), zapalenie przełyku.

Rany i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Rozstroje wątrobowo-żółciowe. Bardzo rzadko: zespół obturacji zatok wątrobowych, znany również jako zespół weno-okluzyjny wątroby, lub powiązane z nim zmiany patologiczne, w tym pelioza wątroby, węzłowa hiperplazja regeneracyjna oraz fibroza okołozatokowa. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie poziomu transaminaz.

Rozstroje układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): rabdomioliza, w tym zakończona śmiercią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Rozstroje nerek i układu moczowego. Bardzo rzadko: martwica kanalików nerkowych, ostre zapalenie nerek i ostra niewydolność nerek.

Rozstroje skóry i tkanki podskórnej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (częstość nieznana): zapalenie naczyń leukocytoklastyczne.

Zgłaszanie podejrzeń reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzeń reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny do Farmakonadzoru pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy, stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego roztworu utrzymuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze +25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, lek powinien być stosowany natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w miejscu o kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Niezgodność.

Nigdy nie mieszać rozcieńczonego leku z innymi lekami w jednej fiolce lub układzie do infuzji, jeśli nie są one wskazane w instrukcji do stosowania medycznego.

Nie stosować jednocześnie z lekami lub roztworami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-fluorouracylem, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako substancje pomocnicze).

Roztwory zasadowe i leki negatywnie wpływają na stabilność oksaliplatyny.

Nie rozcieńczać roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie mieszać z innymi lekami w tej samej fiolce do infuzji lub układzie do wlewu dożylnego.

Nie stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie.

Po 10 ml, 20 ml, 40 ml w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą elektroniczną na adres e-mail: [email protected].

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy. ulica Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.