Офеф

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОФЕВ® (OFEV®)

Состав:

действующее вещество: нинтеданиб;

1 капсула содержит 100 мг или 150 мг нинтеданиба (в виде эзилата);

вспомогательные вещества: триглицериды средней длины цепи, жир твердый, лецитин (соевый) (Е 322);

оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172);

чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

ОФЕВ, капсулы мягкие по 100 мг

Вытянутые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы персикового цвета, с одной стороны нанесены черными чернилами логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «100».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

ОФЕВ, капсулы мягкие по 150 мг

Вытянутые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, с одной стороны нанесены черными чернилами логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «150».

Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ.

Код АТС L01E X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназ, блокирующим рецепторы, включая рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1–3 и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1–3. Кроме того, нинтеданиб ингибирует киназы Lck (лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа), Lyn (протеинтирозинкиназа), Src (протоонкогенная протеинтирозинкиназа) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует внутриклеточную передачу сигнальных каскадов, которые, как установлено, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях лёгких.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro с использованием клеток человека было установлено, что нинтеданиб ингибирует процессы, участвующие в инициации фиброзного патогенеза, высвобождение профибротических медиаторов из моноцитарных клеток периферической крови и поляризацию макрофагов в альтернативно активированные макрофаги. Установлено, что нинтеданиб подавляет фундаментальные процессы при фиброзе органов — пролиферацию и миграцию фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробластов и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных в нескольких моделях ИЛФ, СС/НЗЛ-СС, НЗЛ, ревматоидный артрит (РА), обусловленный НЗЛ, а также фиброзов других органов нинтеданиб продемонстрировал противовоспалительное и антифибротическое действие в лёгких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также проявляет сосудистую активность. Он снижает дермальный микрососудистый апоптоз эндотелиальных клеток и ослабляет ремоделирование лёгочных сосудов за счёт уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, толщины стенок лёгочных сосудов и доли облитерированных лёгочных сосудов.

Клиническая эффективность и безопасность

Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ)

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199,32) и INPULSIS-2 (1199,34)). Пациенты с исходным рассчитанным значением ОФВ1 < 50 % или диффузионной способностью по монооксиду углерода (DLCO с поправкой на гемоглобин) < 30 %, рассчитанной на исходном уровне, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 в группу препарата ОФЕВ 150 мг или в группу плацебо, приём препарата — дважды в день в течение 52 недель.

Первичной конечной точкой была годовая скорость снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ОФВ1). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по опроснику госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе по сравнению с исходными значениями, а также время до первого обострения ИЛФ.

Годовая скорость снижения ОФВ1

Годовая скорость снижения ОФВ1 (в мл) продемонстрировала значительное замедление у пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Терапевтический эффект был схожим в обоих исследованиях (см. табл. 1).

Таблица 1

Годовая скорость снижения ОФВ1 в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и объединённые данные по популяции пациентов, получавших лечение

В анализе чувствительности, который позволил предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, снижение ОФВ1 после последнего зарегистрированного значения аналогично таковому у всех пациентов, получавших плацебо, скорректированная разница в годовом показателе снижения ОФВ1 между группами приёма нинтеданиба и плацебо составляла 113,9 мл/год (95 % ДИ 69,2, 158,5) в исследовании INPULSIS-1 и 83,3 мл/год (95 % ДИ 37,6, 129,0) в исследовании INPULSIS-2.

На рис. 1 продемонстрирован процесс изменения во времени относительно исходного значения в обеих группах лечения, основанный на обобщённом анализе данных, полученных в ходе исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2.

Рис. 1. Средняя (SEM) зарегистрированная изменение ОФВ1 во времени относительно исходного значения (мл), объединённые данные исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2.

Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ОФВ1

В обоих исследованиях INPULSIS процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ОФВ1, в категорию которых были включены пациенты, у которых абсолютное расчётное снижение ОФВ1 в % не превысило 5% (граничное значение, указывающее на повышенный риск смертности при ИЛФ), был значительно выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного граничного значения на уровне 10 % (см. табл. 2).

Таблица 2

Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ОФВ1 на 52-й неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и объединённые данные в рамках популяции пациентов, получивших лечение

1Пациенты, ответившие на лечение, – это пациенты с абсолютным снижением ОФВ1 не более чем на 5 или 10 % от рассчитанного значения ОФВ1 в % в зависимости от порогового значения, с оценкой ОФВ1 на 52-й неделе.

2На основании логистической регрессии.

Время до прогрессирования заболевания (абсолютное снижение рассчитанного значения ОФВ1 в % на ≥ 10 % или смерть)

В обоих исследованиях INPULSIS было продемонстрировано клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал плацебо. В объединённом анализе показатель отношения рисков составил 0,60, что указывает на 40 % снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Таблица 3

Процент пациентов с абсолютным снижением рассчитанного значения ОФВ1 в % на ≥ 10 % или смертью (события) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и объединённые данные в рамках популяции пациентов, получивших лечение

Изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе по сравнению с исходными значениями

В объединённом анализе исследований INPULSIS базовые показатели SGRQ составляли 39,51 в группе нинтеданиба и 39,58 в группе плацебо; расчётное среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе по сравнению с исходными значениями было меньше в группе нинтеданиба (3,53), чем в группе плацебо (4,96), с разницей между группами лечения на уровне -1,43 (95 % ДИ: -3,09; 0,23; p = 0,0923). В целом влияние нинтеданиба на связанное со здоровьем качество жизни, измеряемое по общему баллу SGRQ, является незначительным и демонстрирует меньшее ухудшение по сравнению с плацебо.

Время до первого обострения ИЛФ

В объединённом анализе исследований INPULSIS у пациентов, получавших нинтеданиб, наблюдался численно меньший риск первого обострения по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (см. табл. 4).

Таблица 4

Процент пациентов с обострениями ИЛФ (события) за 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщённых исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и объединённые данные в рамках популяции пациентов, получивших лечение

Анализ чувствительности показал, что процент пациентов, у которых в течение 52 недель был по меньшей мере 1 случай обострения, подтвержденный экспертной оценкой, был ниже в группе нинтеданиба (1,9 % пациентов), чем в группе плацебо (5,7 % пациентов). В анализе времени до наступления оцененного случая обострения с использованием объединенных данных был получен показатель отношения рисков (HR) на уровне 0,32 (95 % ДИ 0,16; 0,65; p = 0,0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значимо ниже в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо в любой момент времени.

Анализ выживаемости

В объединенном анализе данных выживаемости по заранее определенным переменным в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданиба (5,5 %), чем в группе плацебо (7,8 %). В анализе времени до смерти был определен показатель HR 0,70 (95 % ДИ 0,43; 1,12; p = 0,1399). Результаты по всем конечным точкам, касающимся параметра «выживаемость» (таких как смертность во время лечения и смертность от респираторных явлений), продемонстрировали убедительную численную разницу в пользу нинтеданиба.

Таблица 5

Смертность от всех причин (события) за период 52 недель в исследованиях INPULSIS-1,

INPULSIS-2 и объединенные данные в рамках популяции пациентов, получавших лечение

Длительное лечение препаратом ОФЕВ у пациентов с ИЛФ (INPULSIS-ON)

В открытом расширенном исследовании препарата ОФЕВ приняли участие 734 пациента с ИЛФ. Пациенты, которые завершили 52-недельный период лечения в исследовании INPULSIS, получали открытое лечение препаратом ОФЕВ в расширенном исследовании INPULSIS-ON. Медиана продолжительности приёма у пациентов, получавших препарат ОФЕВ в обоих исследованиях (INPULSIS и INPULSIS-ON), составила 44,7 месяца (диапазон 11,9–68,3). Конечные точки исследовательской эффективности включали годовые темпы снижения ФЖЕЛ в течение 192 недель, которые составили –135,1 (5,8) мл/год у всех леченных пациентов и соответствовали годовой скорости снижения ОЕЛ у пациентов, получавших препарат ОФЕВ в исследовании III фазы INPULSIS (–113,6 мл/год). Профиль безопасности препарата ОФЕВ в исследовании INPULSIS-ON соответствовал профилю безопасности в исследовании INPULSIS III фазы.

Пациенты с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких (INSTAGE)

INSTAGE представляло собой многоцентровое многонациональное проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование параллельных групп продолжительностью 24 недели с участием пациентов с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких (DLCO ≤ 35 %). 136 пациентов получали монотерапию препаратом ОФЕВ. Результат по первичной конечной точке показал снижение общего балла по опроснику Госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на –0,77 единицы к 12-й неделе на основе скорректированного среднего изменения от исходного уровня. Апостериорное сравнение показало, что снижение форсированной жизненной ёмкости (ФЖЕ) у этих пациентов соответствовало снижению ФЖЕ у пациентов с менее запущенным заболеванием, получавших ОФЕВ в ходе исследования INPULSIS III фазы.

Профиль безопасности и переносимости препарата ОФЕВ у пациентов с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких соответствовал таковому в исследовании INPULSIS III фазы.

Дополнительные данные, полученные в исследовании IV фазы INJOURNEY, в котором применяли ОФЕВ в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон в качестве дополнительной терапии

Совместное лечение нинтеданибом и пирфенидоном изучали в поисковом открытом рандомизированном 12-недельном исследовании, в котором применяли нинтеданиб в дозе 150 мг дважды в сутки и пирфенидон в качестве дополнительной терапии (с титрацией дозы до 801 мг три раза в сутки) в сравнении с применением нинтеданиба в дозе 150 мг дважды в сутки в качестве монотерапии у 105 рандомизированных пациентов. Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых в течение 12 недель возникли нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с исходным уровнем. Такие явления были частыми, что соответствовало установленному профилю безопасности каждого компонента. Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота и рвота у пациентов, получавших пирфенидон вместе с нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал нинтеданиб в качестве монотерапии. Средние абсолютные изменения ФЖЕЛ (форсированной жизненной ёмкости лёгких) через 12 недель по сравнению с исходным уровнем составили –13,3 (17,4) мл у пациентов, получавших нинтеданиб и пирфенидон в качестве дополнительной терапии (n = 48), по сравнению с –40,9 (31,4) мл у пациентов, получавших нинтеданиб в качестве монотерапии (n = 44).

Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом

Клиническую эффективность нинтеданиба изучали у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы (INBUILD). Пациенты с ИЛФ были исключены. Пациенты с клиническим диагнозом хронического фиброзирующего ИЗЛ регистрировались, если у них имелся соответствующий фиброз (характерные признаки фиброза более 10 %) по данным КТВРЗ и клинические признаки прогрессирования (снижение ФЖЕЛ на ≥ 10 %, снижение ФЖЕЛ на ≥ 5 % и < 10 % с ухудшением симптомов или по данным КТВРЗ, либо ухудшение симптомов и по данным КТВРЗ за 24 месяца до скрининга). Пациенты должны были иметь ФЖЕЛ ≥ 45 % от должного и DLCO — от 30 % до < 80 % от должного. У пациентов должно было наблюдаться прогрессирование заболевания, несмотря на лечение, которое оценивалось исследователями как соответствующее клинической практике в связи с соответствующим ИЗЛ.

663 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу применения 150 мг препарата 2 раза/сут или соответствующей дозы плацебо в течение минимум 52 недель. Медиана продолжительности приёма препарата ОФЕВ в течение всего исследования составила 17,4 месяца, а средняя продолжительность приёма — 15,6 месяца. Рандомизация была стратифицирована по паттерну фиброзных изменений по данным КТВРЗ, оценённых экспертами. Было рандомизировано 412 пациентов с паттерном фиброзных изменений, соответствующим обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) по данным КТВРЗ, и 251 пациент с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВРЗ. Для анализа в этом исследовании были определены две первичные популяции: все пациенты (общая популяция) и пациенты с паттерном фиброзных изменений, соответствующим ОИП по данным КТВРЗ. Пациенты с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВРЗ представляли дополнительную популяцию.

Первичной конечной точкой был годовой показатель снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) (мл) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня по Краткому опроснику симптомов интерстициального заболевания лёгких Кинга (K-BILD) в течение 52 недель, время до первого острого обострения ИЗЛ или смерти в течение 52 недель и время до наступления смерти в течение 52 недель.

Пациенты имели средний возраст (среднее отклонение [СО; мин. – макс.]) 65,8 (9,8; 27–87) лет и средний показатель ФЖЕЛ 69,0 % от должного (15,6; 42–137). Основными клиническими диагнозами ИЗЛ в группах, представленных в исследовании, были гиперсенситивный пневмонит (26,1 %), аутоиммунные ИЗЛ (25,6 %), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (18,9 %), неклассифицированная идиопатическая интерстициальная пневмония (17,2 %) и другие ИЗЛ (12,2 %).

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель показал значительное замедление снижения у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 6), что соответствует относительной эффективности лечения 57,0 %.

Таблица 6

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель

1 На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категориальным влиянием лечения, КТВРЗ-паттернов, фиксированного постоянного влияния времени, исходного показателя ФЖЁЛ [мл], а также с учётом зависимости лечения от времени и исходного уровня от времени.

Аналогичные результаты наблюдались в сопутствующей популяции пациентов с ИПФ-паттерном по данным КТВРЗ. Влияние лечения было последовательным в дополнительной популяции пациентов с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВРЗ (р-значение взаимодействия 0,2268) (рис. 2).

Рис. 2. Диаграмма ежегодного темпа снижения ФЖЁЛ (мл) в течение 52 недель в популяциях пациентов.

Влияние препарата ОФЕВ на уменьшение годового показателя снижения ФЖЁЛ было подтверждено всеми заранее определёнными анализами чувствительности; последовательные результаты наблюдались в заранее определённых подгруппах эффективности: по полу, возрасту, расовой принадлежности, исходному уровню ФЖЁЛ (% от должного) и первичному основному клиническому диагнозу ИЗЛ в группах.

На рис. 3 показана эволюция изменения ФЖЁЛ от исходного уровня в группах лечения.

Рис. 3. Среднее СПСВ (Скорректированный показатель стандартного отклонения) выявленного изменения ФЖЁЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недель.

Кроме того, благоприятные эффекты препарата ОФЕВ наблюдались по скорректированному среднему абсолютному изменению ФЖЁЛ (% от должного) по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе. Скорректированное среднее значение абсолютного изменения ФЖЁЛ (% от должного) от базового уровня до 52 недели было ниже в группе нинтеданиба (-2,62 %), чем в группе плацебо (-5,86 %). Скорректированная средняя разница между группами лечения составила 3,24 (95 % ДИ: 2,09; 4,40; номинальное р < 0,0001).

Анализ пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЁЛ

Доля пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЁЛ, определяемая как пациенты с относительным снижением уровня ФЖЁЛ % от должного не более чем на 5 %, была выше в группе препарата ОФЕВ по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в анализах с использованием порога 10 % (табл. 7).

Таблица 7

Годовой показатель снижения ФЖЁЛ (мл) в течение 52 недель

1 Пациенты, достигшие терапевтического эффекта, оцениваемого по показателю ОФВ1, — это пациенты, у которых не наблюдалось относительного снижения ОФВ1 (% от должного) более чем на 5 % или более чем на 10 % в зависимости от пороговых значений и с оценкой ОФВ1 на 52-й неделе (пациенты с отсутствующими данными на 52-й неделе считались не достигшими терапевтического эффекта).

2 На основании модели логистической регрессии с непрерывной ковариатой исходного уровня ОФВ1 (%) и бинарной ковариатой КТ-паттерна ИЛ.

Время до первого обострения ИЛ или смерти

В течение всего исследования доля пациентов, имевших хотя бы один случай первого острого обострения ИЛ или смерти, составила 13,9 % в группе ОФЕВ и 19,6 % в группе плацебо. ОР составил 0,67 (95 % ДИ: 0,46; 0,98; номинальное р = 0,0387), что указывает на снижение на 33 % риска первого обострения ИЛ или смерти у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо (рис. 4).

2 р/д – дважды в сутки

Рис. 4. Время до первого обострения ИЛ или смерти.

Анализ выживаемости

Риск смерти был ниже в группе препарата ОФЕВ по сравнению с группой плацебо. ОР составил 0,78 (95 % ДИ: 0,50; 1,21; номинальное р = 0,2594), что указывает на 22 % снижение риска смерти у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Время до прогрессирования (абсолютное снижение ОФВ1 (% от должного) ≥ 10 %) или смерти

В исследовании INBUILD риск прогрессирования (абсолютное снижение ОФВ1 (% от должного) ≥ 10 %) или смерти был ниже у пациентов, получавших ОФЕВ. Доля пациентов с зарегистрированным событием составила 40,4 % в группе препарата ОФЕВ и 54,7 % в группе плацебо. ОР составил 0,66 (95 % ДИ: 0,53; 0,83; р = 0,0003), что указывает на 34 % снижение риска прогрессирования (абсолютное снижение ОФВ1 (% от должного) ≥ 10 %) или смерти у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Качество жизни

Скорректированное среднее изменение от исходного уровня по общему баллу K-BILD на 52-й неделе составило –0,79 балла в группе плацебо и 0,55 — в группе препарата ОФЕВ. Разница между группами лечения составила 1,34 (95 % ДИ: –0,31; 2,98; номинальное р = 0,1115).

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по показателям симптомов одышки по опроснику L-PF на 52-й неделе составило 4,28 в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 7,81 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЕВ составила –3,53 (95 % ДИ: –6,14; –0,92; номинальное р = 0,0081). Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по показателям симптомов кашля по опроснику L-PF на 52-й неделе составило –1,84 в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 4,25 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЕВ составила –6,09 (95 % ДИ: –9,65; –2,53; номинальное р = 0,0008).

Интерстициальное заболевание лёгких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЛ-СС)

Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЛ-СС в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (SENSCIS). У пациентов диагноз ИЛ-СС устанавливался на основании классификационных критериев СС Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма 2013 года и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки в течение предыдущих 12 месяцев. 580 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо ОФЕВ 150 мг дважды в сутки, либо плацебо в течение не менее 52 недель. Из них лечение получили 576 пациентов. Рандомизация стратифицировалась по статусу антител к анти-топоизомеразе (ATA). Отдельные пациенты продолжали лечение в «слепом» режиме до 100 недель (медиана экспозиции ОФЕВ — 15,4 мес.; средняя экспозиция ОФЕВ — 14,5 мес.).

Первичной конечной точкой была годовая скорость снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ОФВ1) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня по коже по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52-й неделе и абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по анкете Больницы святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе.

В общей популяции 75,2 % пациентов были женщинами. Средний (стандартное отклонение (СО, мин.–макс.)) возраст составил 54 (12,2; 20–79) года. Всего 51,9 % пациентов имели диффузную кожную форму системного склероза (СС); 48,1 % — ограниченную форму кожного СС. Средний (СО) срок от момента появления первого «не Рейно» симптома составил 3,49 (1,7) года. 49,0 % пациентов получали стабильную терапию микофенолатом на исходном уровне. Профиль безопасности у пациентов, получавших или не получавших микофенолат на исходном уровне, был схожим.

Годовая скорость снижения ОФВ1

Годовая скорость снижения ОФВ1 (мл) в течение 52 недель достоверно уменьшилась на 41,0 мл у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо (таблица 8), что соответствует относительной эффективности лечения 43,8 %.

Таблица 8

Годовая скорость снижения ОФВ1 (мл) в течение 52 недель

1 На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категориальным влиянием лечения, статуса АТА, пола пациента, фиксированного постоянного влияния времени, исходного показателя ФЖЕЛ (мл), возраста, роста пациента, а также с учетом зависимости эффективности лечения от времени и зависимости изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включён для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутрипациентские ошибки были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межиндивидуальная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Влияние препарата ОФЕВ на снижение годового показателя снижения ФЖЕЛ было схожим в предварительно определённых анализах чувствительности; гетерогенность не была выявлена в предварительно определённых подгруппах пациентов (например, по возрасту, полу и применению микофенолата).

Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались в отношении других конечных точек для лёгочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе (рис. 5 и таблица 9) от исходного уровня и прогнозируемой скорости снижения ФЖЕЛ в % в течение 52 недель (таблица 10), что обеспечивает дополнительное обоснование эффекта ОФЕВ с точки зрения замедления прогрессирования ИЗЛ-СС. Кроме того, у меньшего числа пациентов в группе ОФЕВ отмечалось абсолютное сокращение ФЖЕЛ > 5 % (20,6 % в группе ОФЕВ против 28,5 % в группе плацебо, ОШ=0,65, p=0,0287). Относительное сокращение ФЖЕЛ в мл > 10% было схожим в группах (16,7 % в группе ОФЕВ против 18,1 % в группе плацебо, ОШ=0,91, p=0,6842). В этих анализах отсутствующие значения ФЖЕЛ на 52 неделе были рассчитаны по наихудшему показателю у пациента во время лечения.

Исследовательский анализ данных до 100 недель (максимальная продолжительность лечения в исследовании SENSCIS) показывает, что влияние лечения препаратом ОФЕВ на замедление прогрессирования ИЗЛ-СС сохраняется более 52 недель.

Рис. 5. Средняя (СПСВ) выявленная изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недель.

Таблица 9

Абсолютное изменение ФЖЕЛ (мл) от исходного уровня на 52 неделе

1 На основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с фиксированным категориальным влиянием статуса АТА, визита, взаимодействия лечения по визитам, взаимодействия исходного уровня по визитам, возраста, пола и роста пациента. Визит был повторным измерением. Внутренние ошибки были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Скорректированное среднее значение основывалось на количестве всех проанализированных пациентов в модели (не только тех, у кого измерения проводились на исходном уровне и на 52-й неделе).

Таблица 10

Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (%) в течение 52 недель

1 На основе случайной регрессии коэффициентов с фиксированным категориальным влиянием лечения, статуса АТА, фиксированным постоянным влиянием времени, исходного показателя ФЖЕЛ (% от должного), а также с учётом зависимости эффективности лечения от времени и зависимости изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включён для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние ошибки были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межиндивидуальная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами.

Изменение от исходного уровня со стороны кожи по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52-й неделе

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по mRSS на 52-й неделе было сопоставимым в группе препарата ОФЕВ (-2,17 (95 % ДИ -2,69, -1,65)) и группе плацебо (-1,96 (95 % ДИ -2,48, -1,45)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составила -0,21 (95 % ДИ -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Изменение от исходного уровня общего балла по анкете Больницы святого Георгия (SGRQ) на 52-й неделе

Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по SGRQ на 52-й неделе было сопоставимым в группе препарата ОФЕВ (0,81 (95 % ДИ -0,92, 2,55)) и группе плацебо (-0,88 (95 % ДИ -2,58, 0,82)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составила 1,69 (95 % ДИ -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Анализ выживаемости

Уровень смертности в течение всего периода исследования был сопоставим в группе препарата ОФЕВ (N = 10; 3,5 %) и группе плацебо (N = 9; 3,1 %). В анализе времени до смерти в течение всего периода исследования было определено значение ОШ 1,16 (95 % ДИ 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Интервал QT

В рамках специального исследования с участием пациентов с почечно-клеточным раком были проведены измерения интервала QT/комплекса QT; в результате этих измерений установлено, что однократная пероральная доза 200 мг нинтеданиба, а также многократные пероральные дозы 200 мг нинтеданиба с приёмом по режиму дважды в сутки в течение 15 дней не удлиняли интервал QT с коррекцией по Фридерике.

Дети.

ОФЕВ не изучался в педиатрической практике при ИЛФ.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальная концентрация нинтеданиба в плазме крови достигается примерно через 2–4 часа после перорального приёма препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0,5–8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69 % (90 % ДИ 3,615–6,078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются вследствие действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг один раз в сутки и 150–300 мг дважды в сутки). Стационарные концентрации в плазме крови достигаются максимум в течение одной недели после начала приёма.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается при приёме после еды примерно на 20 % по сравнению с приёмом препарата натощак (ДИ 95,3–152,5 %), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (tmax) – 2,00 часа; после еды – 3,98 часа).

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путём двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии на терминальной фазе наблюдается большой объём распределения (Vss): 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0 %).

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8 %. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляло 0,869.

Биотрансформация

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, приводящее к образованию свободной кислой метаболит нинтеданиба (BIBF 1202). Далее BIBF 1202 глюкуронизируется ферментами уридин-5’-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.

Биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит лишь незначительно; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет приблизительно 5 %, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25 %. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не ингибировали и не стимулировали изоферменты CYP в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.

Выведение

Общий клиренс плазмы после внутривенной инфузии является высоким (1390 мл/мин, gCV 28,8 %). Выведение неизменённого активного вещества с мочой в течение 48 часов после приёма нинтеданиба внутрь составляет приблизительно 0,05 % от величины дозы (gCV 31,5 %), а после внутривенного введения – приблизительно 1,4 % (gCV 24,2 %); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6 %). После приёма внутрь [14C]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4 % дозы, gCV 2,61 %). Доля почечной экскреции в общем клиренсе является низкой (0,649 % дозы (gCV 26,3 %)). Выведение считается полным (более 90 %) через 4 дня после приёма. Период полувыведения нинтеданиба на терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV приблизительно 50 %).

Линейность/нелинейность

Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданиба линейна относительно времени (то есть данные по применению однократной дозы могут быть экстраполированы на данные по многократному использованию). Значения Cmax в результате накопления препарата после многократного применения превышают показатель Cmax однократной дозы в 1,04 раза, а значения AUCτ – в 1,38 раза. Минимальные остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение более чем одного года.

Транспортировка

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для получения информации о возможном взаимодействии нинтеданиба с этим транспортером. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. In vitro установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан в отношении нинтеданиба как субстрата OCT-1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, пациентов с другими интерстициальными заболеваниями лёгких с прогрессирующим фенотипом, пациентов с ИЗЛ-СС и онкологическими заболеваниями. С учётом результатов популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и недробно-клеточным раком лёгких (НДРЛ) (N = 1 191) и описательных исследований, на действие нинтеданиба не влияли такие факторы, как пол пациента (с поправкой на массу тела), нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести (рассчитанные на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности пациента на действие нинтеданиба, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межсубъектная вариабельность экспозиции, эти незначительные влияния не считались клинически значимыми (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов значение AUCτ,ss было ниже на 16 %, а у 76-летних пациентов – выше на 13 % по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29–85 лет; возраст свыше 75 лет отмечался приблизительно у 5 % популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданиба приблизительно на 20–25 % по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Аналогичные исследования с участием детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,ss увеличивалась на 25 %, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) – уменьшалась на 19 % по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя экспозиция нинтеданиба выше на 33–50 % у китайцев, тайванцев и индусов и на 16 % выше у японцев, а у корейцев – на 16–22 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные по пациентам негроидной расы являются очень ограниченными; диапазон этих данных схож с таким у пациентов европеоидной расы.

Нарушение функции печени

В специализированной фазе I исследования у добровольцев с лёгкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью) экспозиция на основе Cmax и AUC была в 2,2 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев (90 % ДИ 1,3–3,7 для Cmax и 90 % ДИ 1,2–3,8 для AUC соответственно). У добровольцев со средними нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7,6 раза выше на основе Cmax (90 % ДИ 4,4–13,2) и в 8,7 раза выше на основе AUC (90 % ДИ 5,7–13,1) соответственно. Исследование с участием пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью) не проводилось.

Совместная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее применение нинтеданиба и пирфенидона пациентам с ИЛФ (идиопатическим лёгочным фиброзом). Группа 1 получила однократную дозу 150 мг нинтеданиба до и после увеличения дозы пирфенидона до 801 мг три раза в сутки в равновесном состоянии (N = 20 пролеченных пациентов). Группа 2 получала лечение в равновесном состоянии с использованием 801 мг пирфенидона три раза в сутки и приняла участие в определении параметров ФК до и после 7 дней сопутствующего лечения вместе с нинтеданибом в дозе 150 мг дважды в сутки (N = 17 пролеченных пациентов). В группе 1 значение скорректированного отношения средних геометрических [90 % доверительный интервал (ДИ)] Cmax и AUC0-tz нинтеданиба составляли 93 % (57–151 %) и 96 % (70–131 %) соответственно (n = 12 для внутрипациентного сравнения). В группе 2 значения скорректированного отношения средних геометрических (90 % ДИ) составляли 97 % (86–110 %) и 95 % (86–106 %) для Cmax,ss и AUCτ,ss пирфенидона соответственно (n = 12 для межпациентного сравнения).

Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное лечение с бозентаном

В специальном исследовании фармакокинетики сопутствующее применение лекарственного средства ОФЕВ с бозентаном изучали с участием здоровых добровольцев. Пациенты получали одну дозу препарата ОФЕВ 150 мг до и после нескольких доз бозентана 125 мг дважды в сутки в условиях стационара. Скорректированные средние геометрические соотношения (90 % доверительный интервал (ДИ)) составляли 103 % (86–124 %) и 99 % (91–107 %) для Cmax и AUC0-tz нинтеданиба соответственно (n=13), что указывает на то, что сопутствующее применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Совместное применение пероральных гормональных контрацептивов

В специальном фармакокинетическом исследовании пациентки с ИЗЛ-СС получали однократную дозу комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела до и после приёма 150 мг нинтеданиба дважды в сутки в течение не менее 10 дней. Скорректированные средние геометрические соотношения (90 % доверительный интервал (ДИ)) составляли 117 % (108–127 %; Cmax) и 101 % (93–111 %; AUC0–tz) для этинилэстрадиола и 101 % (90–113 %; Cmax) и 96 % (91–102 %; AUC0–tz) для левоноргестрела соответственно (n = 15), что указывает на то, что одновременное применение нинтеданиба не оказывает значимого влияния на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме.

Коэффициент экспозиция–ответ

Анализы коэффициента экспозиция–ответ у пациентов с ИЛФ и другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом выявили слабую связь между уровнем нинтеданиба в плазме и повышением уровня АЛТ и/или АСТ. Фактически введённая доза может быть лучшим предиктором риска развития диареи любой интенсивности, даже если нельзя исключить уровень нинтеданиба в плазме как фактор, определяющий риск (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

ОФЕВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых.

ОФЕВ также показан для лечения других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

ОФЕВ показан для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Противопоказания.

Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания**»**).

Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахису или сое, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

P-гликопротеин (P-gp)

Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В специальном исследовании взаимодействия лекарственных средств установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба по показателю AUC в 1,61 раза, а по показателю Cmax — в 1,83 раза. Специальное исследование взаимодействия лекарственных средств показало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к снижению экспозиции нинтеданиба по показателю AUC на 50,3 %, а по показателю Cmax — на 60,3 % (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) при совместном применении с препаратом ОФЕВ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. Поэтому необходимо тщательно отслеживать переносимость нинтеданиба у пациентов. При возникновении побочных реакций может потребоваться приостановка терапии, снижение дозы или отмена лечения препаратом ОФЕВ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя обыкновенного) могут снижать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изофермент цитохрома (CYP)

Изоферменты CYP принимают лишь незначительное участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 — свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на метаболизме CYP, считается низкой.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с пероральными гормональными контрацептивами не изменяло фармакокинетику пероральных контрацептивов клинически значимым образом (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

В клинических исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов такие нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести и наблюдались в течение первых 3 месяцев лечения.

В пострегистрационный период применения сообщалось о серьезных случаях диареи, приводящей к обезвоживанию и электролитным нарушениям. Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых ее признаков. В случае развития диареи может потребоваться снижение дозы или прерывание лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота были нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов наблюдались тошнота и рвота легкой или умеренной степени тяжести. В исследовании частота тошноты и рвоты, приведших к прекращению терапии лекарственным средством ОФЕВ, составила 2,1 % и 1,4 % соответственно.

Если симптомы не исчезают, несмотря на адекватную симптоматическую терапию (включая применение противорвотных средств), может потребоваться снижение дозы препарата или приостановление лечения. Лечение можно возобновить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или полной дозе (150 мг дважды в сутки). Если тяжелые симптомы не исчезают, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить.

Функция печени

У пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда–Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда–Пью) степени безопасность и эффективность применения препарата ОФЕВ не изучались. Поэтому лечение таких пациентов препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы»). В связи с усиленным действием лекарственного средства риск нежелательных реакций может увеличиваться у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью) следует назначать лечение сниженной дозой препарата ОФЕВ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

При лечении нинтеданибом наблюдались случаи поражения печени, индуцированного препаратом, включая тяжелое поражение печени со смертельным исходом. Большинство явлений со стороны печени возникает в течение первых трех месяцев лечения. Поэтому уровни печеночных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала лечения и в течение первого месяца лечения препаратом ОФЕВ. После этого необходимо регулярно проверять эти показатели в течение следующих двух месяцев лечения и периодически после этого, например, при каждом визите пациента или по клиническим показаниям.

В большинстве случаев после снижения дозы или прерывания лечения повышение уровней печеночных ферментов [АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), см. раздел «Побочные реакции»] и билирубина было обратимым.

В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется снизить дозу или прервать терапию препаратом ОФЕВ и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки), которую впоследствии можно повысить до полной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если повышение любого из показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например, с желтухой, лечение препаратом ОФЕВ следует окончательно прекратить. Необходимо исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов.

Пациенты с низкой массой тела (до 65 кг), азиатского происхождения и женского пола находятся в группе повышенного риска повышения печеночных ферментов. Экспозиция нинтеданиба линейно возрастала с возрастом пациента, что также увеличивает риск повышения уровней печеночных ферментов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). За состоянием пациентов с такими факторами риска рекомендуется тщательное наблюдение.

Функция почек

При лечении нинтеданибом наблюдались случаи нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»).

Во время терапии нинтеданибом рекомендуется контролировать состояние пациентов, особенно пациентов с факторами риска развития нарушения функции почек/почечной недостаточности. При нарушении функции почек/почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы. Коррекция дозы»).

Кровотечения

Подавление рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения.

В клинические исследования не включали пациентов с известным риском развития кровотечения, в т. ч. пациентов с наследственной склонностью к кровотечениям или пациентов, получавших антикоагулянтную терапию в высоких дозах. В пострегистрационный период сообщалось о легких и тяжелых кровотечениях, некоторые из них были летальными (включая случаи у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или другие лекарственные средства, которые могли вызвать кровотечение, а также у пациентов без антикоагулянтной терапии). Следовательно, этой категории пациентов лечение препаратом ОФЕВ можно назначать только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не участвовали пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в недавнем анамнезе. В исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии наблюдались редко (2,5 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,9 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0,7 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В исследованиях INPULSIS у большей части пациентов инфаркт миокарда наблюдался в группе препарата ОФЕВ (1,6 %) по сравнению с группой плацебо (0,5 %), тогда как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сопоставимы в группах препарата ОФЕВ и плацебо. В исследовании INBUILD инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой: 0,9 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,9 % в группе плацебо. В исследовании SENSCIS случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7 % пациентов, получавших плацебо, и 0,7 % пациентов в группе, получавшей ОФЕВ. Инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой в группе плацебо (0,7 %) и не наблюдался в группе ОФЕВ. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с гипертонией или без гипертонии может привести к образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения лекарственного средства ОФЕВ необходимо тщательно взвесить риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших нинтеданиб. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба возможен повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ишемический колит

В клинических исследованиях количество пациентов с перфорацией было на уровне 0,3 % в обеих группах лечения. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может повышаться риск развития перфораций ЖКТ. В пострегистрационный период сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта и ишемического колита, некоторые из них были летальными. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которым ранее проводили абдоминальные хирургические вмешательства, у которых в анамнезе имеются язвенная болезнь и дивертикулярная болезнь, или в случае одновременного применения кортикостероидов или НПВП. В связи с этим ОФЕВ можно применять не ранее чем через 4 недели после абдоминальных хирургических вмешательств. В случае возникновения перфорации ЖКТ или ишемического колита терапию препаратом ОФЕВ необходимо прекратить. В исключительных случаях препарат ОФЕВ можно применять повторно после полного выздоровления от ишемического колита и тщательной оценки состояния пациента, а также других факторов риска.

Нефротическая протеинурия и тромботическая микроангиопатия

В постмаркетинговый период сообщалось о очень редких случаях нефротической протеинурии с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. Гистологические данные в отдельных случаях соответствовали гломерулярной микроангиопатии с тромбами в почках или без них. Симптомы исчезали после прекращения приема препарата ОФЕВ, в некоторых случаях — с остаточной протеинурией. Следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения пациентов с признаками или симптомами нефротического синдрома.

Применение ингибиторов VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия) было связано с тромботической микроангиопатией, включая очень небольшое количество сообщений о таких случаях при применении нинтеданиба. Если лабораторные или клинические данные связаны с тромботической микроангиопатией у пациентов, получающих нинтеданиб, лечение нинтеданибом следует прекратить и провести тщательную оценку тромботической микроангиопатии.

Артериальная гипертензия

Прием препарата ОФЕВ может повышать артериальное давление, поэтому следует периодически и по клиническим показаниям измерять артериальное давление.

Легочная гипертензия

Данные о применении препарата ОФЕВ пациентам с легочной гипертензией ограничены.

Пациенты со значительной легочной гипертензией (сердечный индекс ≤ 2 л/мин/м², парентеральный эпопростенол/трепростинил или значительная недостаточность правого желудочка сердца) были исключены из исследования INBUILD и SENSCIS. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов с легочной гипертензией.

Нарушения заживления ран

В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. В связи с механизмом действия нинтеданиба это вещество может негативно влиять на заживление ран. Специальных исследований влияния нинтеданиба на заживление ран не проводилось. Поэтому лечение препаратом ОФЕВ следует начинать или возобновлять (если проводилась перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения о достаточности заживления раны.

Лечение пациентов с очень редкими прогрессирующими ИЗЛ

Исследование INBUILD не имело соответствующего дизайна или мощности для предоставления доказательств о пользе нинтеданиба в подгруппах с диагнозом ИЗЛ. Последовательное влияние было продемонстрировано в подгруппах на основании диагнозов ИЗЛ (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт применения нинтеданиба при очень редких прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ ограничен. Клинические критерии прогрессирования, использовавшиеся в исследовании INBUILD, описаны в разделе «Фармакодинамика».

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном у пациентов с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Это исследование не выявило никаких доказательств значимой фармакокинетической лекарственной взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при их применении в комбинации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В связи с схожестью профилей безопасности обоих лекарственных средств можно ожидать возникновения аддитивных нежелательных реакций, включая явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Соотношение польза/риск сопутствующего лечения пирфенидоном не установлено.

Влияние на интервал QT

Никаких признаков удлинения интервала QT при применении нинтеданиба в рамках программы клинических исследований не выявлено (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Поскольку известно, что некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы влияют на QT, следует с осторожностью назначать нинтеданиб пациентам, которые находятся в группе риска удлинения интервала QT.

Аллергические реакции

Известно, что продукты лечебного питания, содержащие сою, могут вызывать аллергические реакции, включая тяжелый анафилактический шок, у лиц с аллергией на сою. Пациенты с известной аллергией на арахисовый белок находятся в группе риска развития тяжелых реакций на препараты, содержащие сою. 1 капсула по 100 мг содержит лецитина соевого 1,2 мг; 1 капсула по 150 мг содержит лецитина соевого 1,8 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Нинтеданиб может негативно влиять на плод человека. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ОФЕВ следует применять меры предосторожности для предотвращения беременности и использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата, в начале применения препарата и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЕВ. Нинтеданиб существенно не влияет на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может уменьшаться при рвоте и/или диарее или других состояниях, при которых возможен влияние на абсорбцию. Женщинам, принимающим пероральные гормональные контрацептивы и имеющим такие состояния, следует порекомендовать использовать альтернативные высокоэффективные средства контрацепции.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ОФЕВ беременным женщинам не проводилось, однако в доклинических исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность этой активной субстанции. Поскольку нинтеданиб может оказывать эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности (см. раздел «Протипоказания»), тест на беременность необходимо сделать до начала терапии лекарственным средством ОФЕВ и во время лечения соответственно.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о наступлении беременности во время терапии препаратом ОФЕВ.

Если во время терапии препаратом ОФЕВ развивается беременность, лечение следует прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата.

Кормление грудью

Отсутствуют данные о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко человека. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5 % от величины дозы, применяемой). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ОФЕВ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, во время которых уровень системного действия препарата был сопоставим с уровнем, достигаемым при применении максимальной рекомендованной дозы у человека (150 мг дважды в сутки), признаков нарушений фертильности у самок животных выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ОФЕВ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. При применении препарата ОФЕВ пациентам необходимо рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом должен начинать врач, имеющий опыт ведения пациентов с заболеваниями, для которых утверждено применение лекарственного средства ОФЕВ.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг дважды в сутки примерно с интервалом 12 часов. Доза 100 мг дважды в сутки рекомендуется только тем пациентам, которые плохо переносят дозу 150 мг дважды в сутки.

Если какая-либо доза препарата была пропущена, следует продолжить приём препарата в ранее рекомендованной дозе по расписанию следующего приёма. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Коррекция дозы

При развитии нежелательных реакций на препарат ОФЕВ (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»), в дополнение к симптоматической терапии при необходимости рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, позволяющего возобновить терапию. Лечение препаратом ОФЕВ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг дважды в сутки) или в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг дважды в сутки, лечение препаратом ОФЕВ следует прекратить.

Если диарея, тошнота и/или рвота не проходят, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения. Лечение препаратом ОФЕВ может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки) или в полной дозе (150 мг дважды в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

При повышении уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендуется прервать терапию препаратом ОФЕВ. Как только показатели вернутся к нормальным значениям, лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг дважды в сутки), которую впоследствии можно увеличить до полной дозы (150 мг дважды в сутки) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет)

Не отмечено каких-либо общих различий с точки зрения безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациентам в возрасте 75 лет и старше может потребоваться снижение дозы для минимизации нежелательных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда – Пью) рекомендуемая доза препарата ОФЕВ составляет 100 мг дважды в день с интервалом около 12 часов. Для таких пациентов необходимо предусмотреть прерывание или прекращение лечения для контроля нежелательных реакций. У пациентов с нарушениями функции печени классов B и C по шкале Чайлда – Пью безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда – Пью) и тяжёлой (класс C по шкале Чайлда – Пью) степени препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения препарата ОФЕВ у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Способ применения

ОФЕВ предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать во время еды, проглатывать целиком, запивая водой; их не следует разжёвывать. Не открывать и не измельчать капсулу. В случае контакта с содержимым капсулы немедленно промойте руки большим количеством воды.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы

Зарегистрированы случаи передозировки у двух пациентов, участвовавших в онкологической программе, при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Нежелательные явления, наблюдавшиеся у них, были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: повышение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Оба пациента полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зарегистрирован один случай непреднамеренного увеличения дозы пациентом до 600 мг в сутки в течение 21 дня. За период неправильного приёма препарата было зафиксировано развитие одного нежелательного явления (назофарингит) лёгкой степени, которое прошло в этот период без фиксации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Для получения информации о лечении некоторых нежелательных явлений см. раздел «Особенности применения».

В таблице 11 приведены побочные реакции в соответствии с классами систем органов по MedDRA и по частоте возникновения с использованием следующих критериев оценки:

очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 11

Описание отдельных побочных реакций

Диарея

В клинических исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. У большинства пациентов нежелательные явления были лёгкой и умеренной степени тяжести. У более чем двух третей пациентов диарея отмечалась в течение первых 3 месяцев лечения.

У большинства пациентов нежелательные явления удалось преодолеть путём применения противодиарейной терапии, снижения дозы или прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Обзор случаев диареи в клинических исследованиях представлен в таблице 12.

Таблица 12

Случаи диареи в клинических исследованиях в течение 52 недель

Повышение уровней ферментов печени

В исследованиях INPULSIS повышение уровней ферментов печени (см. раздел «Особенности применения») отмечалось у 13,6 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством ОФЕВ, по сравнению с 2,6 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании INBUILD повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось у 22,6 % пациентов, получавших ОФЕВ, и у 5,7 % пациентов, получавших плацебо, соответственно. В исследовании SENSCIS повышение уровней ферментов печени отмечалось у 13,2 % пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с 3,1 % пациентов, получавших плацебо. Повышение уровней ферментов печени было обратимым и не связано с клинически выраженным заболеванием печени. Дополнительная информация по особым категориям пациентов, рекомендуемым мерам и коррекции дозы в случае диареи и повышения уровней ферментов печени приведена в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Кровотечения

В клинических исследованиях частота пациентов с кровотечениями была несколько выше или сопоставима в группах лечения (10,3 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 7,8 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 11,1 % в группе ОФЕВ по сравнению с 12,7 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 11,1 % в группе ОФЕВ по сравнению с 8,3 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). Легкие носовые кровотечения были наиболее частыми среди случаев кровотечений как нежелательных явлений. Случаи серьезных кровотечений отмечались редко в обеих группах (1,3 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,4 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,5 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 1,4 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS).

Случаи кровотечений в пострегистрационный период были связаны с кровотечениями со стороны пищеварительной, дыхательной и центральной нервной систем, но не ограничивались только ими. Наибольшая частота кровотечений была связана с пищеварительной системой (см. раздел «Особенности применения»).

Протеинурия

В клинических исследованиях частота пациентов с протеинурией была низкой и сопоставимой в группах лечения (0,8 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,5 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 1,5 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,8 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 1,0 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,0 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В ходе клинических исследований о нефротическом синдроме не сообщалось.

В постмаркетинговый период сообщалось о очень редких случаях нефротической протеинурии с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. Гистологические данные в отдельных случаях соответствовали гломерулярной микроангиопатии с почечными тромбами или без них. Исчезновение симптомов отмечалось после прекращения приема препарата ОФЕВ, в некоторых случаях с остаточной протеинурией. Следует рассмотреть возможность прерывания лечения у пациентов, у которых развиваются признаки или симптомы нефротического синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет постоянно осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.