Ofev®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ofev® (Ofev®)

Composizione:

Principio attivo: nintedanib;

1 capsula contiene 100 mg o 150 mg di nintedanib (come esilato);

Eccipienti: trigliceridi a catena media, grasso solido, lecitina (di soia) (E 322);

Capsula: gelatina, glicerolo 85%, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

Inchiostro nero per la stampa sulle capsule: lacca, etanolo, propilenglicole (E 1520), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Ofev, capsule molli da 100 mg

Capsule molli gelatinose opache di colore pesca, di forma allungata; su un lato è stampato in inchiostro nero il logo della società «Boehringer Ingelheim» e la scritta «100».

Le capsule contengono una sospensione viscosa di colore giallo brillante.

Ofev, capsule molli da 150 mg

Capsule molli gelatinose opache di colore marrone, di forma allungata; su un lato è stampato in inchiostro nero il logo della società «Boehringer Ingelheim» e la scritta «150».

Le capsule contengono una sospensione viscosa di colore giallo brillante.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi.

Codice ATC L01E X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Nintedanib è un inibitore di tirosin-chinasi a basso peso molecolare che blocca i recettori, compresi il recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR) α e β, il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) 1-3 e il recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) 1-3. Inoltre, nintedanib inibisce le chinasi Lck (chinasi tirosina proteica specifica dei linfociti), Lyn (chinasi tirosina proteica), Src (chinasi tirosina proteica proto-oncogenica) e CSF1R (recettore del fattore stimolante le colonie 1). Nintedanib interagisce in modo competitivo con il sito di legame dell'adenosintrifosfato (ATP) di queste chinasi e blocca la trasmissione intracellulare a cascata dei segnali, che si è dimostrato essere coinvolti nella patogenesi del rimodellamento del tessuto fibrotico nelle malattie interstiziali polmonari.

Effetti farmacodinamici

Negli studi in vitro condotti su cellule umane, si è osservato che nintedanib inibisce i processi coinvolti nell'insorgenza del processo fibrotico, il rilascio di mediatori profibrotici da parte di monociti del sangue periferico e la polarizzazione dei macrofagi verso macrofagi attivati in modo alternativo. È stato dimostrato che nintedanib inibisce processi fondamentali nella fibrosi degli organi, come la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti, nonché la trasformazione in fenotipo attivo dei miofibroblasti e la secrezione della matrice extracellulare. Negli studi sugli animali, in diversi modelli di fibrosi polmonare idiopatica (FPI), connettivite-sindrome da sovrapposizione (CSS), malattie reumatiche infiammatorie (MRI), artrite reumatoide (AR) associata a MRI e fibrosi di altri organi, nintedanib ha dimostrato un'azione antinfiammatoria e antifibrotica nei polmoni, nella pelle, nel cuore, nei reni e nel fegato. Nintedanib ha inoltre mostrato attività vascolare: riduceva l'apoptosi endoteliale nei microvasi dermici e attenuava il rimodellamento dei vasi polmonari riducendo la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, lo spessore della parete dei vasi polmonari e la frazione di vasi polmonari occlusi.

Efficacia clinica e sicurezza

Fibrosi polmonare idiopatica (FPI)

L'efficacia clinica di nintedanib è stata studiata in pazienti con FPI in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III con disegno identico (INPULSIS-1 (1199,32) e INPULSIS-2 (1199,34)). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un valore iniziale calcolato di VEMS < 50% o con una capacità diffusiva per il monossido di carbonio (DLCO), corretta per l'emoglobina, < 30%, calcolata al basale. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:2 al trattamento con Ofev® 150 mg o con placebo, con assunzione di due compresse al giorno per 52 settimane.

Il parametro primario di valutazione è stato il tasso annuo di riduzione del volume espiratorio forzato (VEMS). I principali parametri secondari sono stati la variazione del punteggio totale del questionario dell’Ospedale di San Giorgio per la valutazione della funzione respiratoria (SGRQ) alla settimana 52 rispetto ai valori basali e il tempo fino al primo peggioramento della FPI.

Tasso annuo di riduzione del VEMS

Il tasso annuo di riduzione del VEMS (in ml) ha mostrato una riduzione statisticamente significativa nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo. L'effetto terapeutico è stato simile in entrambi gli studi (vedi tab. 1).

Tabella 1

Tasso annuo di riduzione del VEMS negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e dati aggregati nella popolazione di pazienti trattati

In un'analisi di sensibilità che ha permesso di ipotizzare che nei pazienti con dati mancanti alla settimana 52 la riduzione del FVC dopo l’ultimo valore registrato fosse analoga a quella osservata nei pazienti trattati con placebo, la differenza corretta nel tasso annuo di riduzione del FVC tra il gruppo nintedanib e il gruppo placebo è stata di 113,9 ml/anno (IC 95% 69,2; 158,5) nello studio INPULSIS-1 e di 83,3 ml/anno (IC 95% 37,6; 129,0) nello studio INPULSIS-2.

Nella Fig. 1 è illustrato l’andamento nel tempo rispetto al valore basale in entrambi i gruppi di trattamento, basato su un’analisi aggregata dei dati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Fig. 1. Modifica media (SEM) del FVC nel tempo rispetto al valore basale (ml), dati aggregati degli studi INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Analisi dei dati dei pazienti che hanno risposto al trattamento in base al parametro FVC

In entrambi gli studi INPULSIS, la percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento in base al parametro FVC — categoria comprendente pazienti con una riduzione assoluta calcolata del FVC in percentuale non superiore al 5% (valore limite associato a un aumento del rischio di mortalità nella FPI) — è stata significativamente più alta nel gruppo nintedanib rispetto al gruppo placebo. Risultati analoghi sono stati osservati nell’analisi effettuata utilizzando il tradizionale valore limite del 10% (vedi Tab. 2).

Tabella 2

Percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento in base al parametro FVC alla settimana 52 negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e dati aggregati nella popolazione di pazienti trattati

1 Pazienti che hanno risposto al trattamento, ovvero pazienti con una riduzione assoluta del VEMS non superiore al 5 o 10% del valore previsto del VEMS in % a seconda del valore limite, con valutazione del VEMS alla settimana 52.

2 Basato su regressione logistica.

Tempo al peggioramento della malattia (riduzione assoluta del valore previsto del VEMS in % ≥ 10% o morte)

In entrambi gli studi INPULSIS è stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa del rischio di peggioramento della malattia nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo. Nell’analisi pooled il rapporto dei rischi era pari a 0,60, indicando una riduzione del 40% del rischio di peggioramento della malattia nei pazienti trattati con nintedanib rispetto a quelli trattati con placebo.

Tabella 3

Percentuale di pazienti con riduzione assoluta del valore previsto del VEMS in % ≥ 10% o morte (eventi) entro 52 settimane e tempo al peggioramento della malattia negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e dati pooled nella popolazione di pazienti trattati

Variazione del punteggio totale SGRQ alla settimana 52 rispetto ai valori basali

Nell’analisi pooled degli studi INPULSIS, i punteggi SGRQ basali erano di 39,51 nel gruppo nintedanib e di 39,58 nel gruppo placebo. La variazione media stimata del punteggio totale SGRQ alla settimana 52 rispetto ai valori basali era minore nel gruppo nintedanib (3,53) rispetto al gruppo placebo (4,96), con una differenza tra i gruppi di trattamento pari a -1,43 (IC 95%: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Nel complesso, l’impatto del nintedanib sulla qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il punteggio totale SGRQ, è modesto e mostra un minore peggioramento rispetto al placebo.

Tempo al primo riacutizzarsi della FPI

Nell’analisi pooled degli studi INPULSIS, nei pazienti trattati con nintedanib si è osservato un rischio numericamente inferiore di prima riacutizzazione rispetto a quelli che assumevano placebo (vedi tab. 4).

Tabella 4

Percentuale di pazienti con riacutizzazioni della FPI (eventi) durante il periodo di 52 settimane e tempo alla prima riacutizzazione, basati sui dati riportati dagli investigatori negli studi INPULSIS-1, INPULSIS-2 e nei dati pooled nella popolazione di pazienti trattati

L'analisi di sensibilità ha mostrato che la percentuale di pazienti con almeno un episodio di riacutizzazione valutato dagli esperti entro 52 settimane era inferiore nel gruppo nintedanib (1,9% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (5,7% dei pazienti). Nell'analisi del tempo fino al primo episodio di riacutizzazione valutato, basata su dati aggregati, è stato calcolato un hazard ratio (HR) pari a 0,32 (IC 95% 0,16; 0,65; p = 0,0010). Ciò indica che il rischio di sviluppare la prima riacutizzazione di PF-IP era statisticamente significativamente inferiore nel gruppo nintedanib rispetto al gruppo placebo, in qualsiasi momento durante il periodo di osservazione.

Analisi della sopravvivenza

Nell'analisi aggregata dei dati sulla sopravvivenza, predefiniti negli studi INPULSIS, la mortalità complessiva nel periodo di 52 settimane è risultata inferiore nel gruppo nintedanib (5,5%) rispetto al gruppo placebo (7,8%). Nell'analisi del tempo fino alla morte è stato ottenuto un HR pari a 0,70 (IC 95% 0,43; 1,12; p = 0,1399). I risultati relativi a tutti gli endpoint legati alla sopravvivenza (come mortalità durante il trattamento e mortalità per eventi respiratori) hanno mostrato una differenza numerica convincente a favore di nintedanib.

Tabella 5

Mortalità per tutte le cause (eventi) nel periodo di 52 settimane negli studi INPULSIS-1,
INPULSIS-2 e dati aggregati nella popolazione di pazienti trattati

Trattamento prolungato con Ofev® in pazienti con FPI (INPULSIS-ON)

Settecentotrentaquattro pazienti con FPI hanno partecipato allo studio in aperto esteso con Ofev®. I pazienti che avevano completato il periodo di trattamento di 52 settimane nello studio INPULSIS hanno ricevuto un trattamento aperto con Ofev® nello studio esteso INPULSIS-ON. La mediana della durata di assunzione per i pazienti che avevano ricevuto Ofev® in entrambi gli studi (INPULSIS e INPULSIS-ON) è stata di 44,7 mesi (intervallo 11,9–68,3). I punti finali primari di efficacia dello studio comprendevano i tassi annuali di declino del VEMS durante 192 settimane, pari a -135,1 (5,8) ml/anno in tutti i pazienti trattati, valore che corrisponde al tasso annuale di riduzione del VEMS osservato nei pazienti trattati con Ofev® nello studio di fase III INPULSIS (-113,6 ml/anno). Il profilo di sicurezza di Ofev® nello studio INPULSIS-ON era coerente con quello osservato nello studio INPULSIS di fase III.

Pazienti con FPI e grave compromissione della funzione polmonare (INSTAGE)

INSTAGE era uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in gruppi paralleli, multicentrico e multinazionale della durata di 24 settimane, che ha coinvolto pazienti con FPI e grave compromissione della funzione polmonare (DLCO ≤ 35%). Centotrentasei pazienti hanno ricevuto la monoterapia con Ofev®. Il risultato primario ha mostrato una riduzione del punteggio totale del questionario Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) di -0,77 punti alla settimana 12, basato sulla variazione media corretta rispetto al basale. Un confronto post hoc ha dimostrato che la riduzione del volume espiratorio forzato (VEF) in questi pazienti era paragonabile a quella osservata nei pazienti con malattia meno avanzata trattati con Ofev® nello studio INPULSIS di fase III.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di Ofev® nei pazienti con FPI e grave compromissione della funzione polmonare era coerente con quello osservato nello studio INPULSIS di fase III.

Dati aggiuntivi provenienti dallo studio di fase IV INJOURNEY, in cui è stato utilizzato Ofev® alla dose di 150 mg due volte al giorno e pirfenidone come terapia aggiuntiva

Il trattamento concomitante con nintedanib e pirfenidone è stato studiato in uno studio aperto, randomizzato, esplorativo della durata di 12 settimane, in cui è stato utilizzato nintedanib alla dose di 150 mg due volte al giorno e pirfenidone come terapia aggiuntiva (con titolazione della dose fino a 801 mg tre volte al giorno), in confronto con nintedanib alla dose di 150 mg due volte al giorno come monoterapia, in 105 pazienti randomizzati. Il punto finale primario era la percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale dopo 12 settimane, rispetto al basale. Tali eventi sono stati comuni, in linea con il profilo di sicurezza già noto per ciascun componente. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, nausea e vomito nei pazienti trattati con pirfenidone in associazione a nintedanib, rispetto a quelli trattati con nintedanib come monoterapia. Le variazioni medie assolute del VEMS (volume espiratorio forzato in un secondo) dopo 12 settimane rispetto al basale sono state pari a –13,3 (17,4) ml nei pazienti trattati con nintedanib e pirfenidone come terapia aggiuntiva (n = 48), rispetto a –40,9 (31,4) ml nei pazienti trattati con nintedanib come monoterapia (n = 44).

Altre malattie polmonari interstiziali fibrotiche croniche (MPFI) con fenotipo progressivo

L’efficacia clinica di nintedanib è stata studiata in pazienti con altre MPFI croniche con fenotipo progressivo in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (INBUILD). I pazienti con FPI sono stati esclusi. I pazienti con diagnosi clinica di MPFI fibrotica cronica sono stati arruolati se presentavano fibrosi rilevante (caratteristiche tipiche della fibrosi > 10%) alla TCAR e segni clinici di progressione (riduzione del VEMS ≥ 10%, riduzione del VEMS ≥ 5% e < 10% con peggioramento dei sintomi o con TCAR o peggioramento dei sintomi e TCAR entro i 24 mesi precedenti allo screening). I pazienti dovevano avere un VEMS ≥ 45% del valore previsto e un DLCO compreso tra il 30% e il < 80% del valore previsto. I pazienti dovevano presentare una progressione della malattia nonostante il trattamento, considerato appropriato dai ricercatori in base alla pratica clinica per la MPFI corrispondente.

Seicentosessantatré pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 150 mg del farmaco due volte al giorno o con placebo alla dose corrispondente per un periodo minimo di 52 settimane. La mediana della durata di assunzione di Ofev® durante l’intero studio è stata di 17,4 mesi, con una durata media di assunzione di 15,6 mesi. La randomizzazione è stata stratificata in base al pattern fibrotico alla TCAR determinato da esperti centrali. Sono stati randomizzati 412 pazienti con pattern fibrotico alla TCAR compatibile con polmonite interstiziale comune (PIC) e 251 pazienti con altri pattern fibrotici alla TCAR. Per l’analisi in questo studio sono state definite due popolazioni primarie: tutti i pazienti (popolazione totale) e i pazienti con pattern fibrotico alla TCAR compatibile con PIC. I pazienti con altri pattern fibrotici alla TCAR rappresentavano una popolazione aggiuntiva.

Il punto finale primario era il tasso annuale di riduzione del volume espiratorio forzato in un secondo (VEMS) (ml) durante 52 settimane. I punti finali secondari chiave includevano la variazione assoluta rispetto al basale nel breve questionario King's Breathlessness and Activity Limitation Index (K-BILD) durante 52 settimane, il tempo al primo peggioramento acuto di MPFI o alla morte entro 52 settimane e il tempo alla morte entro 52 settimane.

L’età media (deviazione standard [DS; min. – max.]) dei pazienti era di 65,8 (9,8; 27–87) anni e il valore medio di VEMS era del 69,0% del valore previsto (15,6; 42–137). I principali diagnosi cliniche di MPFI nei gruppi rappresentati nello studio erano polmonite da ipersensibilità (26,1%), MPFI autoimmune (25,6%), polmonite interstiziale non specifica idiopatica (18,9%), polmonite interstiziale idiopatica non classificata (17,2%) e altre MPFI (12,2%).

Tasso annuale di riduzione del VEMS

Il tasso annuale di riduzione del VEMS (ml) durante 52 settimane ha mostrato una riduzione significativa nei pazienti trattati con Ofev® rispetto a quelli trattati con placebo (tabella 6), corrispondente a un’efficacia relativa del trattamento del 57,0%.

Tabella 6

Tasso annuale di riduzione del VEMS (ml) durante 52 settimane

1 Sulla base di una regressione casuale dei coefficienti con effetto fisso del trattamento, pattern TCAR, effetto fisso costante del tempo, valore iniziale di FVC [ml], nonché considerando l'interazione tra trattamento e tempo e tra livello iniziale e tempo.

Risultati simili sono stati osservati nella popolazione secondaria di pazienti con pattern UIP alla TCAR. L'effetto del trattamento è stato coerente nella popolazione aggiuntiva di pazienti con altri pattern di alterazioni fibrotiche alla TCAR (valore p dell'interazione 0,2268) (fig. 2).

Fig. 2. Diagramma della velocità annuale di riduzione della FVC (ml) durante 52 settimane nelle popolazioni di pazienti.

L'effetto del farmaco Ofev® sulla riduzione del tasso annuo di declino della FVC è stato confermato da tutte le analisi di sensibilità predefinite; risultati coerenti sono stati osservati nelle sottopopolazioni predefinite di efficacia: per sesso, età, razza, livello iniziale di FVC (% del previsto) e diagnosi clinica principale di MIP nei gruppi.

Nella fig. 3 è mostrata l'evoluzione della variazione della FVC rispetto al valore basale nei gruppi di trattamento.

Fig. 3. Variazione media della FVC corretta (SEMF, Standardized Effect Modified Factor) rispetto al valore basale (ml) durante 52 settimane.

Inoltre, sono stati osservati effetti favorevoli del farmaco Ofev® sulla variazione assoluta media corretta della FVC (% del previsto) rispetto al basale alla settimana 52. Il valore medio corretto della variazione assoluta della FVC (% del previsto) dal basale alla settimana 52 è risultato inferiore nel gruppo nintedanib (-2,62 %) rispetto al gruppo placebo (-5,86 %). La differenza media corretta tra i gruppi di trattamento è stata di 3,24 (IC 95 %: 2,09; 4,40; p nominale < 0,0001).

Analisi dei pazienti che hanno raggiunto l'effetto terapeutico in base alla FVC

La proporzione di pazienti che hanno raggiunto l'effetto terapeutico in base alla FVC, definita come pazienti con riduzione relativa della FVC ≤ 5 % rispetto al previsto, è stata maggiore nel gruppo Ofev® rispetto al placebo. Risultati analoghi sono stati osservati nelle analisi che utilizzavano una soglia del 10 % (tab. 7).

Tabella 7

Tasso annuo di riduzione della FVC (ml) durante 52 settimane

1 Pazienti che hanno raggiunto l'effetto terapeutico, valutato in base al VEMS, ovvero pazienti che non presentavano una riduzione relativa del VEMS (% del previsto) superiore al 5% o al 10%, a seconda delle soglie stabilite, e con valutazione del VEMS alla settimana 52 (i pazienti con dati mancanti alla settimana 52 sono stati considerati come non raggiungenti l'effetto terapeutico).

2 Sulla base di un modello di regressione logistica con covariata continua del livello basale di VEMS (%) e covariata binaria del pattern TCAR.

Tempo fino al primo peggioramento acuto di MIP o morte

Durante l'intero studio, la proporzione di pazienti con almeno un episodio di primo peggioramento acuto di MIP o morte è stata del 13,9% nel gruppo Ofev® e del 19,6% nel gruppo placebo. Il RR è stato 0,67 (IC 95%: 0,46; 0,98; p nominale = 0,0387), indicando una riduzione del 33% del rischio di primo peggioramento acuto di MIP o morte nei pazienti trattati con Ofev® rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (fig. 4).

2 r/d – due volte al giorno

Fig. 4. Tempo fino al primo peggioramento acuto di MIP o morte.

Analisi della sopravvivenza

Il rischio di morte è risultato inferiore nel gruppo trattato con Ofev® rispetto al gruppo placebo. Il RR è stato 0,78 (IC 95%: 0,50; 1,21; p nominale = 0,2594), indicando una riduzione del 22% del rischio di morte nei pazienti trattati con Ofev® rispetto a quelli trattati con placebo.

Tempo fino al progresso (riduzione assoluta del VEMS (% del previsto) ≥ 10%) o morte

Nello studio INBUILD, il rischio di progressione (riduzione assoluta del VEMS (% del previsto) ≥ 10%) o morte è risultato inferiore nei pazienti trattati con Ofev®. La proporzione di pazienti con evento definito è stata del 40,4% nel gruppo Ofev® e del 54,7% nel gruppo placebo. Il RR è stato 0,66 (IC 95%: 0,53; 0,83; p = 0,0003), indicando una riduzione del 34% del rischio di progressione (riduzione assoluta del VEMS (% del previsto) ≥ 10%) o morte nei pazienti trattati con Ofev® rispetto a quelli trattati con placebo.

Qualità della vita

La variazione media corretta dal basale nel punteggio totale del K-BILD alla settimana 52 è stata di -0,79 unità nel gruppo placebo e di 0,55 nel gruppo Ofev®. La differenza tra i gruppi di trattamento è stata di 1,34 (IC 95%: -0,31; 2,98; p nominale = 0,1115).

La variazione media assoluta corretta dal basale nei sintomi di dispnea secondo il questionario L-PF alla settimana 52 è stata di 4,28 nel gruppo Ofev® rispetto a 7,81 nel gruppo placebo. La differenza media corretta tra i gruppi a favore di Ofev® è stata di -3,53 (IC 95%: -6,14; -0,92; p nominale = 0,0081). La variazione media assoluta corretta dal basale nei sintomi di tosse secondo il questionario L-PF alla settimana 52 è stata di -1,84 nel gruppo Ofev® rispetto a 4,25 nel gruppo placebo. La differenza media corretta tra i gruppi a favore di Ofev® è stata di -6,09 (IC 95%: -9,65; -2,53; p nominale = 0,0008).

Malattia interstiziale polmonare associata alla sclerodermia sistemica (sclerosi sistemica) (MIP-SS)

L'efficacia clinica del nintedanib è stata valutata in pazienti con MIP-SS in uno studio di fase III in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo (SENSCIS). Ai pazienti è stata diagnosticata MIP-SS in base ai criteri classificatori del 2013 dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) e alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (TCAR) del torace negli ultimi 12 mesi. 580 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto Ofev® 150 mg due volte al giorno o placebo per un minimo di 52 settimane. Di questi, 576 pazienti hanno completato il trattamento. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato degli anticorpi antitopoisomerasi (ATA). Singoli pazienti sono rimasti in trattamento in cieco fino a 100 settimane (mediana di esposizione a Ofev® 15,4 mesi; media di esposizione a Ofev® 14,5 mesi).

Il punto finale primario è stato il tasso annuo di riduzione della capacità vitale forzata (CVF) durante 52 settimane. I punti finali secondari principali sono stati la variazione assoluta dal basale nello spessore cutaneo secondo la scala modificata di Rodnan (mRSS) alla settimana 52 e la variazione assoluta dal basale nel punteggio totale del questionario dell’Ospedale St. George per la valutazione della funzione respiratoria (SGRQ) alla settimana 52.

Nella popolazione generale, il 75,2% dei pazienti erano donne. L'età media (deviazione standard (DS), min.–max.) era di 54 (12,2; 20–79) anni. Complessivamente, il 51,9% dei pazienti aveva una forma cutanea diffusa di sclerosi sistemica (SS); il 48,1% aveva una forma cutanea limitata di SS. Il tempo medio (DS) dall'insorgenza del primo sintomo "non Raynaud" era di 3,49 (1,7) anni. Il 49,0% dei pazienti riceveva una terapia stabile con micofenolato al basale. Il profilo di sicurezza nei pazienti che ricevevano o non ricevevano micofenolato al basale era simile.

Tasso annuo di riduzione del VEMS

Il tasso annuo di riduzione del VEMS (ml) durante 52 settimane è risultato significativamente ridotto di (41,0) ml nei pazienti trattati con Ofev® rispetto a quelli trattati con placebo (tabella 8), corrispondente a un'efficacia terapeutica relativa del 43,8%.

Tabella 8

Tasso annuo di riduzione del VEMS (ml) durante 52 settimane

1 Sulla base di una regressione casuale dei coefficienti con un effetto fisso categorico del trattamento, stato ATA, sesso del paziente, effetto fisso costante del tempo, valore basale di FVC (ml), età, altezza del paziente, nonché considerando la dipendenza dell'efficacia del trattamento dal tempo e la dipendenza delle variazioni dal livello basale nel tempo. Un effetto casuale è stato incluso per il singolo paziente e per il tempo. Gli errori interni sono stati modellati tramite una matrice di varianza-covarianza non strutturata. La variabilità intersoggettiva è stata modellata tramite una matrice di varianza-covarianza con componenti di varianza.

L'effetto del farmaco Ofev® sulla riduzione del tasso annuo di declino del FVC è stato simile nelle analisi di sensibilità predefinite; non è stata rilevata eterogeneità nei sottogruppi predefiniti di pazienti (ad esempio, per età, sesso e uso di micofenolato).

Inoltre, effetti analoghi sono stati osservati per altri endpoint relativi alla funzione polmonare, in particolare il cambiamento del FVC alla settimana 52 (Fig. 5 e Tabella 9) rispetto al valore basale e la velocità prevista di riduzione del FVC in % entro 52 settimane (Tabella 10), fornendo ulteriore supporto all'effetto di Ofev® nel rallentare la progressione della FPI-SS. Inoltre, un minor numero di pazienti nel gruppo Ofev® ha mostrato una riduzione assoluta del FVC > 5% (20,6% nel gruppo Ofev® contro il 28,5% nel gruppo placebo, OR=0,65, p=0,0287). La riduzione relativa del FVC in ml > 10% è stata simile nei gruppi (16,7% nel gruppo Ofev® contro 18,1% nel gruppo placebo, OR=0,91, p=0,6842). In queste analisi, i valori mancanti di FVC alla settimana 52 sono stati imputati utilizzando il peggiore valore osservato nel paziente durante il trattamento.

Un'analisi esplorativa dei dati fino a 100 settimane (durata massima del trattamento nello studio SENSCIS) mostra che l'effetto del trattamento con Ofev® nel rallentare la progressione della FPI-SS si mantiene oltre le 52 settimane.

Fig. 5. Variazione media (SE) osservata del FVC rispetto al valore basale (ml) durante 52 settimane.

Tabella 9

Variazione assoluta del FVC (ml) rispetto al valore basale alla settimana 52

1 Sulla base di un modello misto a misurazioni ripetute (MMRM) con effetto categorico fisso dello stato ATA, della visita, dell'interazione trattamento per visita, dell'interazione livello basale per visita, dell'età, del sesso e dell'altezza del paziente. La visita è stata considerata una misurazione ripetuta. Gli errori all'interno dei soggetti sono stati modellati mediante una matrice di covarianza non strutturata. La media corretta si basava sul numero totale di pazienti analizzati nel modello (non solo quelli sottoposti a misurazione al basale e alla settimana 52).

Tabella 10

Tasso annuo di declino del FVC (%) durante 52 settimane

1 Sulla base di una regressione casuale dei coefficienti con un effetto categorico fisso del trattamento, lo stato ATA, un effetto fisso costante del tempo, il valore basale della FVC (% del previsto), nonché l'effetto dell'interazione tra trattamento e tempo e l'effetto dell'interazione tra variazione dal valore basale e tempo. Un effetto casuale è stato incluso per soggetto specifico e tempo. Gli errori interni sono stati modellati con una matrice di varianza-covarianza non strutturata. La variabilità interindividuale è stata modellata con una matrice di varianza-covarianza con componenti di varianza.

Variazione dal valore basale del punteggio cutaneo modificato di Rodnan (mRSS) a 52 settimane

La variazione media assoluta corretta dal valore basale del punteggio mRSS a 52 settimane è risultata simile nel gruppo del farmaco Ofev® (-2,17 (IC 95% -2,69, -1,65)) e nel gruppo placebo (-1,96 (IC 95% -2,48, -1,45)). La differenza media corretta tra i gruppi di trattamento è stata di -0,21 (IC 95% -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Variazione dal valore basale del punteggio totale del questionario Saint George's (SGRQ) a 52 settimane

La variazione media assoluta corretta dal valore basale del punteggio totale SGRQ a 52 settimane è risultata simile nel gruppo del farmaco Ofev® (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) e nel gruppo placebo (-0,88 (IC 95% -2,58, 0,82)). La differenza media corretta tra i gruppi di trattamento è stata di 1,69 (IC 95% -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Analisi di sopravvivenza

Il tasso di mortalità durante l'intero periodo dello studio è risultato simile nel gruppo del farmaco Ofev® (N = 10; 3,5%) e nel gruppo placebo (N = 9; 3,1%). Nell'analisi del tempo fino alla morte durante l'intero periodo dello studio, è stato determinato un HR di 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Intervallo QT

Nel contesto di uno studio specifico condotto su pazienti con carcinoma renale a cellule chiare sono state effettuate misurazioni dell'intervallo QT/complesso QT; tali misurazioni hanno mostrato che una dose orale singola di 200 mg di nintedanib, così come dosi orali ripetute di 200 mg di nintedanib somministrate due volte al giorno per 15 giorni, non prolungano l'intervallo QT corretto con la formula di Fridericia.

Bambini.

Ofev® non è stato studiato nella pratica pediatrica per la FPI.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di nintedanib nel plasma si raggiunge approssimativamente tra 2 e 4 ore dopo l'assunzione orale del farmaco sotto forma di capsule molli gelatinose assunte durante il pasto (intervallo 0,5–8 ore). La biodisponibilità assoluta della dose da 100 mg nei volontari sani è del 4,69% (IC 90% 3,615–6,078). L'assorbimento e la biodisponibilità sono ridotti dall'azione di trasportatori e da un significativo metabolismo presistemico. È stato dimostrato che l'esposizione a nintedanib aumenta in modo proporzionale alla dose (nelle fasce di dose 50–450 mg una volta al giorno e 150–300 mg due volte al giorno). Le concentrazioni stazionarie nel plasma vengono raggiunte entro massimo una settimana dall'inizio del trattamento.

L'esposizione a nintedanib aumenta di circa il 20% assumendo il farmaco dopo il pasto rispetto all'assunzione a digiuno (IC 95% 95,3–152,5%), mentre l'assorbimento è rallentato (mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma a digiuno (tmax) – 2,00 ore; dopo il pasto – 3,98 ore).

Distribuzione

La distribuzione di nintedanib avviene secondo una cinetica bifasica. Dopo infusione endovenosa, si osserva durante la fase terminale un ampio volume di distribuzione (Vss): 1050 l, coefficiente geometrico di variazione (gCV) 45,0%.

Il legame di nintedanib alle proteine plasmatiche umane in vitro è considerato elevato, con una frazione legata pari al 97,8%. La principale proteina coinvolta nel legame è l'albumina sierica. Nintedanib si distribuisce prevalentemente nel plasma, con un rapporto sangue/plasma pari a 0,869.

Biotrasformazione

La reazione principale coinvolta nel metabolismo di nintedanib è la scissione idrolitica mediata da esterasi, che porta alla formazione del metabolita acido libero di nintedanib (BIBF 1202). Successivamente, BIBF 1202 viene glucuronizzato dagli enzimi uridina-5'-difosfo-glucuronosiltransferasi (UGT), in particolare UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, formando il glucuronide di BIBF 1202.

La biotrasformazione di nintedanib mediata dagli isoenzimi CYP avviene solo in misura trascurabile; l'isoenzima principale coinvolto è CYP 3A4. In uno studio ADME nell'uomo non è stato possibile identificare nel plasma il metabolita principale derivante dagli isoenzimi CYP. Secondo dati in vitro, il metabolismo dipendente da CYP rappresenta circa il 5%, mentre la scissione mediata da esterasi rappresenta il 25%. Nintedanib, BIBF 1202 e il glucuronide di BIBF 1202 non inibiscono né inducono gli isoenzimi CYP negli studi preclinici. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche tra nintedanib e substrati, inibitori o induttori di CYP.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale dopo infusione endovenosa è elevata (1390 ml/min, gCV 28,8%). L'eliminazione nelle urine della sostanza attiva immodificata entro 48 ore dall'assunzione orale di nintedanib è di circa lo 0,05% della dose (gCV 31,5%), mentre dopo somministrazione endovenosa è di circa l'1,4% (gCV 24,2%); la clearance renale è di 20 ml/min (gCV 32,6%). Dopo assunzione orale di [14C]-nintedanib, il materiale radioattivo viene eliminato principalmente attraverso la bile ed è rinvenuto nelle feci (93,4% della dose, gCV 2,61%). La quota di escrezione renale nella clearance totale è bassa (0,649% della dose, gCV 26,3%). L'eliminazione è considerata completa (oltre il 90%) entro 4 giorni dall'assunzione. L'emivita di eliminazione terminale di nintedanib varia da 10 a 15 ore (gCV circa 50%).

Linearità/non linearità

Si può presumere che la farmacocinetica (PK) di nintedanib sia lineare nel tempo (cioè i dati di dose singola possono essere estrapolati ai dati di uso ripetuto). Il valore di Cmax dovuto all'accumulo dopo somministrazione ripetuta supera di 1,04 volte il valore di Cmax dopo dose singola, mentre il valore di AUCτ supera di 1,38 volte. Le concentrazioni minime residue di nintedanib rimangono stabili per oltre un anno.

Trasporto

Nintedanib è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Si veda la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» per informazioni riguardo a possibili interazioni tra nintedanib e questo trasportatore. È stato dimostrato in vitro che nintedanib non è un substrato né un inibitore di OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2. Nintedanib non è neppure un substrato di BCRP. In vitro è stato dimostrato che nintedanib ha una debole attività inibitoria nei confronti di OCT-1, BCRP e P-gp, che si ritiene abbia scarsa rilevanza clinica. Lo stesso risultato è stato ottenuto per nintedanib come substrato di OCT-1.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Le proprietà farmacocinetiche di nintedanib sono risultate comparabili in volontari sani, pazienti con FPI, pazienti con altre malattie interstiziali polmonari con fenotipo progressivo, pazienti con MIP-CTD e pazienti oncologici. Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con FPI e carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) (N = 1.191) e di studi descrittivi, fattori come sesso del paziente (corretto per peso corporeo), compromissione renale di grado lieve e moderato (calcolata sulla base della clearance della creatinina), consumo di alcol o genotipo della glicoproteina P non influenzano l'effetto di nintedanib. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha rivelato un moderato effetto di sesso, peso corporeo e appartenenza razziale sull'effetto di nintedanib, come descritto di seguito. A causa della elevata variabilità inter-soggetto nell'esposizione, questi effetti modesti non sono stati considerati clinicamente rilevanti (si veda la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Età

L'esposizione a nintedanib aumenta linearmente con l'età. Nei pazienti di 45 anni il valore di AUCτ,ss era inferiore del 16%, mentre nei pazienti di 76 anni era superiore del 13% rispetto ai pazienti con età mediana di 62 anni. L'intervallo di età valutato nell'analisi era compreso tra 29 e 85 anni; l'età superiore a 75 anni era presente in circa il 5% della popolazione di pazienti. Sulla base del modello di analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni si è osservato un aumento dell'esposizione a nintedanib di circa il 20–25% rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Studi analoghi non sono stati condotti nei bambini.

Peso corporeo

È osservata una correlazione inversa tra peso corporeo ed esposizione a nintedanib. Nei pazienti con peso corporeo di 50 kg (5° percentile) il valore di AUCτ,ss aumentava del 25%, mentre nei pazienti con peso corporeo di 100 kg (95° percentile) diminuiva del 19% rispetto ai pazienti con peso mediano di 71,5 kg.

Razza

L'esposizione media a nintedanib è più alta del 33–50% nei cinesi, taiwanesi e indiani e del 16% nei giapponesi, mentre nei coreani è più bassa del 16–22% rispetto ai pazienti di razza caucasica (corretto per peso corporeo). I dati disponibili per pazienti di razza nera sono molto limitati; l'intervallo di questi dati è simile a quello dei pazienti di razza caucasica.

Compromissione della funzione epatica

In uno studio di Fase I specializzato in volontari con lieve compromissione della funzione epatica (classe A di Child-Pugh), l'esposizione basata su Cmax e AUC era 2,2 volte superiore rispetto ai volontari sani (IC 90% 1,3–3,7 per Cmax e IC 90% 1,2–3,8 per AUC rispettivamente). In volontari con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani, l'esposizione era 7,6 volte superiore in base a Cmax (IC 90% 4,4–13,2) e 8,7 volte superiore in base ad AUC (IC 90% 5,7–13,1) rispettivamente. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave compromissione della funzione epatica (classe C di Child-Pugh).

Terapia concomitante con pirfenidone

In uno studio farmacocinetico specifico è stata studiata la co-somministrazione di nintedanib e pirfenidone in pazienti con FPI (fibrosi polmonare idiopatica). Il gruppo 1 ha ricevuto una dose singola di 150 mg di nintedanib prima e dopo l'aumento della dose di pirfenidone a 801 mg tre volte al giorno in stato di equilibrio (N = 20 pazienti trattati). Il gruppo 2 ha ricevuto trattamento in stato di equilibrio con 801 mg di pirfenidone tre volte al giorno e ha partecipato alla determinazione dei parametri PK prima e dopo 7 giorni di trattamento concomitante con nintedanib 150 mg due volte al giorno (N = 17 pazienti trattati). Nel gruppo 1, i valori del rapporto corretto delle medie geometriche [intervallo di confidenza (IC) al 90%] di Cmax e AUC0-tz di nintedanib sono stati rispettivamente del 93% (57–151%) e del 96% (70–131%) (n = 12 per confronto intra-soggetto). Nel gruppo 2, i valori del rapporto corretto delle medie geometriche (IC 90%) sono stati rispettivamente del 97% (86–110%) e del 95% (86–106%) per Cmax,ss e AUCτ,ss di pirfenidone (n = 12 per confronto inter-soggetto).

Questo studio non ha evidenziato alcuna prova di interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra nintedanib e pirfenidone quando somministrati in combinazione (si veda la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento concomitante con bosentan

In uno studio specifico di farmacocinetica è stata studiata la co-somministrazione del medicinale Ofev® con bosentan in volontari sani. I soggetti hanno ricevuto una dose di Ofev® 150 mg prima e dopo più dosi di bosentan 125 mg due volte al giorno in regime ospedaliero. I rapporti geometrici medi corretti (intervallo di confidenza (IC) al 90%) sono stati del 103% (86–124%) e del 99% (91–107%) per Cmax e AUC0-tz di nintedanib rispettivamente (n=13), indicando che la co-somministrazione di nintedanib con bosentan non modifica la farmacocinetica di nintedanib.

Uso concomitante di contraccettivi ormonali

In uno studio farmacocinetico specifico, pazienti con MIP-CTD hanno ricevuto una dose singola della combinazione di 30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel prima e dopo l'assunzione di 150 mg di nintedanib due volte al giorno per almeno 10 giorni. I rapporti geometrici medi corretti (intervallo di confidenza (IC) al 90%) sono stati rispettivamente del 117% (108–127%; Cmax) e del 101% (93–111%; AUC0–tz) per etinilestradiolo e del 101% (90–113%; Cmax) e del 96% (91–102%; AUC0–tz) per levonorgestrel rispettivamente (n = 15), indicando che l'uso concomitante di nintedanib non esercita un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di etinilestradiolo e levonorgestrel.

Coefficiente esposizione-risposta

Analisi del rapporto esposizione-risposta in pazienti con FPI e altre malattie interstiziali polmonari fibrotiche croniche con fenotipo progressivo hanno evidenziato una debole associazione tra livelli plasmatici di nintedanib e aumento dei livelli di ALT e/o AST. La dose effettivamente assunta può essere un predittore migliore del rischio di diarrea di qualsiasi intensità, anche se non si può escludere che i livelli plasmatici di nintedanib possano essere un fattore determinante del rischio (si veda la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ofev è indicato per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (FPI) negli adulti.

Ofev è inoltre indicato per il trattamento di altre malattie polmonari interstiziali fibrotiche croniche con fenotipo progressivo negli adulti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Ofev è indicato per il trattamento della malattia polmonare interstiziale nella sclerodermia sistemica (sclerosi sistemica) (MPIS-SS).

Controindicazioni.

Gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o in allattamento»).

Ipersensibilità al nintedanib, all’arachide, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Glicoproteina P (P-gp)

Il nintedanib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Uno studio specifico sull’interazione tra farmaci ha dimostrato che la somministrazione concomitante con chetocanazolo, un inibitore potente della P-gp, aumenta l’esposizione al nintedanib di 1,61 volte in termini di AUC e di 1,83 volte in termini di Cmax. Uno studio specifico sull’interazione tra farmaci ha mostrato che la somministrazione concomitante con rifampicina (un potente induttore della P-gp) determina una riduzione dell’esposizione al nintedanib del 50,3% in termini di AUC e del 60,3% in termini di Cmax (rispetto alla somministrazione di nintedanib da solo). Gli inibitori potenti della P-gp (ad esempio chetocanazolo, eritromicina o ciclosporina) possono aumentare l’esposizione al nintedanib quando somministrati concomitantemente con Ofev. Pertanto, è necessario monitorare attentamente la tollerabilità del nintedanib nei pazienti. In caso di insorgenza di reazioni avverse, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente la terapia, ridurre la dose o interrompere il trattamento con Ofev (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gli induttori potenti della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina e preparati a base di erba di San Giovanni) possono ridurre l’esposizione al nintedanib. Si raccomanda di scegliere una terapia concomitante alternativa con assenza o minima attività induttiva sul sistema P-gp.

Citocromo P450 (CYP)

Gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) hanno un ruolo trascurabile nella biotrasformazione del nintedanib. Negli studi preclinici, il nintedanib e i suoi metaboliti (BIBF 1202 – metabolita acido libero del nintedanib e il suo glucuronide BIBF 1202) non hanno inibito né indotto gli isoenzimi CYP (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Pertanto, la probabilità di interazioni farmacologiche con il nintedanib basate sul metabolismo CYP è considerata bassa.

Somministrazione concomitante con altri medicinali

La somministrazione concomitante di nintedanib con contraccettivi orali non ha modificato in modo clinicamente significativo la farmacocinetica dei contraccettivi orali (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante di nintedanib con bosentan non altera la farmacocinetica del nintedanib (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Caratteristiche d'uso.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Diarrea

Negli studi clinici (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»), la diarrea è stata l'effetto indesiderato più comune a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei pazienti, questi eventi avversi erano di grado lieve o moderato e si manifestavano entro i primi 3 mesi di trattamento.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi gravi di diarrea che hanno portato a disidratazione e squilibri elettrolitici. Il trattamento della diarrea (idratazione adeguata e farmaci antidiarroici, ad esempio iloperamide) deve essere iniziato alla comparsa dei primi sintomi. In caso di comparsa di diarrea, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Il trattamento con Ofev® può essere ripreso a dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose piena (150 mg due volte al giorno). Se la diarrea grave persiste nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev® deve essere interrotta.

Nausea e vomito

Nausea e vomito sono stati effetti indesiderati comuni a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei pazienti, nausea e vomito erano di grado lieve o moderato. Negli studi, la frequenza di nausea e vomito che hanno portato all'interruzione del trattamento con Ofev® è stata rispettivamente del 2,1% e dell'1,4%.

Se i sintomi persistono nonostante un'adeguata terapia sintomatica (incluso l'uso di farmaci antiemetici), potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso a dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose piena (150 mg due volte al giorno). Se i sintomi gravi persistono, la terapia con Ofev® deve essere interrotta.

Funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Ofev® nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) o grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono state studiate. Pertanto, il trattamento di tali pazienti con Ofev® non è raccomandato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi»). A causa dell'aumento dell'esposizione sistemica al farmaco, il rischio di reazioni avverse può aumentare nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) deve essere prescritta una dose ridotta di Ofev® (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Durante il trattamento con nintedanib sono stati osservati casi di epatotossicità indotta dal farmaco, inclusi casi gravi con esito fatale. La maggior parte degli eventi epatici si verifica entro i primi tre mesi di trattamento. Pertanto, i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento e durante il primo mese di terapia con Ofev®. Successivamente, questi parametri devono essere controllati regolarmente nei successivi due mesi di trattamento e periodicamente in seguito, ad esempio ad ogni visita del paziente o in base alle indicazioni cliniche.

Nella maggior parte dei casi, l'aumento dei livelli degli enzimi epatici [ALT, AST, fosfatasi alcalina, gamma-glutammiltransferasi (GGT), vedi sezione «Reazioni avverse»] e della bilirubina si è rivelato reversibile dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento.

In caso di aumento delle transaminasi (AST o ALT) superiore a 3 volte il limite superiore della norma, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere temporaneamente la terapia con Ofev® e di monitorare attentamente il paziente. Una volta che i livelli delle transaminasi tornano ai valori basali, il trattamento con Ofev® può essere ripreso alla dose piena (150 mg due volte al giorno) o a dose ridotta (100 mg due volte al giorno), che successivamente può essere aumentata alla dose piena (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Se l'aumento di qualsiasi parametro di funzionalità epatica è associato a sintomi clinici di danno epatico, ad esempio ittero, il trattamento con Ofev® deve essere definitivamente interrotto. È necessario indagare cause alternative dell'aumento degli enzimi epatici.

I pazienti con basso peso corporeo (inferiore a 65 kg), di origine asiatica e di sesso femminile sono a maggior rischio di aumento degli enzimi epatici. L'esposizione al nintedanib aumenta linearmente con l'età del paziente, il che aumenta ulteriormente il rischio di aumento degli enzimi epatici (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con tali fattori di rischio.

Funzionalità renale

Durante il trattamento con nintedanib sono stati osservati casi di compromissione della funzionalità renale/insufficienza renale, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Durante la terapia con nintedanib si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti, in particolare quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di compromissione della funzionalità renale/insufficienza renale. In caso di compromissione della funzionalità renale/insufficienza renale, si deve considerare la necessità di aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi. Aggiustamento della dose»).

Emorragie

L'inibizione del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) può essere associata a un aumento del rischio di emorragia.

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con noto rischio di emorragia, inclusi pazienti con predisposizione ereditaria all'emorragia o pazienti in terapia anticoagulante ad alte dosi. Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di emorragia lieve e grave, alcuni dei quali con esito fatale (inclusi pazienti in terapia anticoagulante o con altri farmaci che possono causare emorragia, ma anche in pazienti senza terapia anticoagulante). Pertanto, il trattamento con Ofev® in questa categoria di pazienti può essere prescritto solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Tromboembolia arteriosa

Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico o ictus nell'anamnesi recente. Negli studi, i casi di tromboembolia arteriosa sono stati rari (2,5% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo nello studio INPULSIS; 0,9% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,9% nel gruppo placebo nello studio INBUILD; 0,7% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo nello studio SENSCIS). Negli studi INPULSIS, un numero maggiore di pazienti ha sviluppato infarto miocardico nel gruppo Ofev® (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre le reazioni avverse indicative di malattia ischemica cardiaca erano comparabili tra i gruppi Ofev® e placebo. Nello studio INBUILD, l'infarto miocardico si è verificato con bassa frequenza: 0,9% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,9% nel gruppo placebo. Nello studio SENSCIS, i casi di tromboembolia arteriosa sono stati rari: 0,7% nei pazienti in trattamento con placebo e 0,7% nei pazienti nel gruppo Ofev®. L'infarto miocardico si è verificato con bassa frequenza nel gruppo placebo (0,7%) e non si è verificato nel gruppo Ofev®. È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con alto rischio cardiovascolare, inclusa nota malattia delle arterie coronarie. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento nei pazienti che sviluppano sintomi di ischemia miocardica acuta.

Aneurismi e dissecazione arteriosa

L'uso di inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) in pazienti con ipertensione o senza può causare la formazione di aneurismi e/o dissecazione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con Ofev®, è necessario valutare attentamente il rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o aneurisma in anamnesi.

Tromboembolia venosa

Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche venose nei pazienti trattati con nintedanib. Tuttavia, a causa delle caratteristiche del meccanismo d'azione del nintedanib, non può essere escluso un aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (TGI) e colite ischemica

Negli studi clinici, l'incidenza di perforazioni è stata dello 0,3% in entrambi i gruppi di trattamento. Tuttavia, a causa delle caratteristiche del meccanismo d'azione del nintedanib, nei pazienti può aumentare il rischio di sviluppare perforazioni del TGI. Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale e colite ischemica, alcuni dei quali con esito fatale. Particolare attenzione deve essere prestata al trattamento di pazienti sottoposti in precedenza a interventi chirurgici addominali, con ulcera peptica o malattia diverticolare in anamnesi, o in caso di terapia concomitante con corticosteroidi o FANS. Per questo motivo, Ofev® può essere utilizzato solo almeno 4 settimane dopo interventi chirurgici addominali. In caso di comparsa di perforazione del TGI o colite ischemica, la terapia con Ofev® deve essere interrotta. In casi eccezionali, Ofev® può essere riutilizzato dopo completa guarigione della colite ischemica e accurata valutazione dello stato del paziente e di altri fattori di rischio.

Proteinuria nefrosica e microangiopatia trombotica

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi molto rari di proteinuria nefrosica con o senza compromissione della funzionalità renale. In singoli casi, i dati istologici corrispondevano a microangiopatia glomerulare con o senza trombi renali. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione di Ofev®, in alcuni casi con proteinuria residua. Si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento in pazienti con segni o sintomi di sindrome nefrosica.

L'uso di inibitori del VEGF (fattore di crescita dell'endotelio vascolare) è stato associato a microangiopatia trombotica, inclusi un numero molto limitato di segnalazioni con nintedanib. Se dati di laboratorio o clinici indicano microangiopatia trombotica in pazienti in trattamento con nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto e deve essere effettuata un'accurata valutazione della microangiopatia trombotica.

Ipertensione arteriosa

L'assunzione di Ofev® può aumentare la pressione arteriosa; pertanto si raccomanda di misurare periodicamente e in base alle indicazioni cliniche la pressione arteriosa.

Ipotensione polmonare

I dati sull'uso di Ofev® in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati.

Pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 l/min/m², epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o grave insufficienza del ventricolo destro) sono stati esclusi dallo studio INBUILD e SENSCIS. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con ipertensione polmonare.

Guarigione delle ferite

Negli studi clinici non è stato osservato un aumento della frequenza di disturbi della guarigione delle ferite. A causa del meccanismo d'azione del nintedanib, questa sostanza potrebbe avere un effetto negativo sulla guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto, il trattamento con Ofev® deve essere iniziato o ripreso (se sospeso a causa di un intervento chirurgico) tenendo conto del giudizio clinico sull'adeguatezza della guarigione della ferita.

Trattamento di pazienti con rare malattie polmonari interstiziali (MPIL) progressivamente fibrotizzanti

Lo studio INBUILD non aveva un disegno o una potenza adeguata per fornire evidenze di beneficio del nintedanib nei sottogruppi con diagnosi di MPIL. Un effetto coerente è stato dimostrato nei sottogruppi basati sulle diagnosi di MPIL (vedi sezione «Farmacodinamica»). L'esperienza nell'uso del nintedanib nelle MPIL progressivamente fibrotizzanti molto rare è limitata. I criteri clinici di progressione utilizzati nello studio INBUILD sono descritti nella sezione «Farmacodinamica».

Terapia concomitante con pirfenidone

Uno studio farmacocinetico specifico ha valutato il trattamento concomitante con nintedanib e pirfenidone in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (FPI). Questo studio non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra nintedanib e pirfenidone quando somministrati in combinazione (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). A causa della simile profilo di sicurezza di entrambi i farmaci, si può prevedere l'insorgenza di effetti indesiderati additivi, inclusi quelli a carico del tratto gastrointestinale e del fegato. Il rapporto beneficio/rischio del trattamento concomitante con pirfenidone non è stato stabilito.

Effetto sull'intervallo QT

Nel programma degli studi clinici non sono state osservate evidenze di prolungamento dell'intervallo QT con l'uso di nintedanib (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Poiché è noto che altri inibitori delle tirosin chinasi possono influenzare l'intervallo QT, il nintedanib deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di prolungamento dell'intervallo QT.

Reazioni allergiche

È noto che prodotti alimentari contenenti soia possono causare reazioni allergiche, inclusa anafilassi grave, in soggetti allergici alla soia. I pazienti con nota allergia alla proteina della nocciolina sono a rischio di sviluppare reazioni gravi a farmaci contenenti soia. Una capsula da 100 mg contiene 1,2 mg di lecitina di soia; una capsula da 150 mg contiene 1,8 mg di lecitina di soia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Il nintedanib può avere effetti negativi sul feto umano. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive per evitare la gravidanza e devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Ofev®, all'inizio del trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ofev®. Il nintedanib non ha un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di etinilestradiolo e levonorgestrel (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). L'efficacia dei contraccettivi ormonali può ridursi in caso di vomito e/o diarrea o in altre condizioni che possono influenzare l'assorbimento. Si raccomanda alle donne che assumono contraccettivi ormonali e presentano tali condizioni di utilizzare metodi contraccettivi alternativi ad alta efficacia.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi specifici sull'uso di Ofev® in donne in gravidanza, ma negli studi preclinici sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva di questa sostanza attiva. Poiché il nintedanib può avere effetti embriotossici nell'uomo, non deve essere utilizzato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Prima di iniziare il trattamento con Ofev® e durante il trattamento stesso, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Le pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di gravidanza durante il trattamento con Ofev®.

Se si sviluppa una gravidanza durante il trattamento con Ofev®, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata del potenziale rischio di effetti embriotossici del farmaco.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte umano. Negli studi preclinici sugli animali è stato dimostrato che piccole quantità di nintedanib e dei suoi metaboliti passano nel latte materno durante l'allattamento (≤ 0,5% della dose somministrata). Pertanto, non può essere escluso un rischio per neonati e lattanti. Durante il trattamento con Ofev® l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Negli studi preclinici non sono state osservate alterazioni della fertilità nei maschi. Negli studi di tossicità subacuta e cronica, in cui l'esposizione sistemica al farmaco era paragonabile a quella ottenuta con la dose massima raccomandata nell'uomo (150 mg due volte al giorno), non sono state osservate alterazioni della fertilità nelle femmine di animali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Ofev® ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. Durante il trattamento con Ofev® si raccomanda ai pazienti di prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da patologie per le quali è approvato l’uso di Ofev®.

Dosi

La dose raccomandata del medicinale è di 150 mg due volte al giorno, con intervalli di circa 12 ore. La dose di 100 mg due volte al giorno è raccomandata esclusivamente ai pazienti che tollerano male la dose di 150 mg due volte al giorno.

Se una dose del medicinale viene saltata, si deve continuare con la dose raccomandata inizialmente al momento previsto della successiva assunzione. Se una dose viene dimenticata, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. La dose massima giornaliera è di 300 mg.

Adattamento della dose

In caso di insorgenza di reazioni avverse al medicinale Ofev® (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Effetti indesiderati»), oltre alla terapia sintomatica, se necessario, si raccomanda una riduzione della dose o una temporanea interruzione del trattamento finché la reazione avversa non si riduce a un livello che consenta la ripresa della terapia. Il trattamento con Ofev® può essere ripreso alla dose piena (150 mg due volte al giorno) o a dose ridotta (100 mg due volte al giorno). Se il paziente non tollera la dose di 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Ofev® deve essere interrotto.

Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante un’appropriata terapia di supporto (inclusa la terapia antinausea), può essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Il trattamento con Ofev® può essere ripreso a dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose piena (150 mg due volte al giorno). In caso di diarrea grave persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev® deve essere sospesa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

In caso di aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 3 volte il limite superiore della norma, si raccomanda l’interruzione della terapia con Ofev®. Non appena i valori tornano alla normalità, il trattamento con Ofev® può essere ripreso a dose ridotta (100 mg due volte al giorno), che successivamente può essere aumentata alla dose piena (150 mg due volte al giorno) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego», «Effetti indesiderati»).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (˃ 65 anni)

Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza ed efficacia nell’uso del medicinale nei pazienti anziani. Non è necessario alcun adattamento della dose in base all’età del paziente. Ai pazienti di età pari o superiore a 75 anni potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per minimizzare gli effetti indesiderati (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessario alcun adattamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh), la dose raccomandata di Ofev® è di 100 mg due volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore. Per questi pazienti è necessario prevedere un’interruzione o l’interruzione del trattamento per controllare le reazioni avverse. La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di classe B o C secondo la scala di Child-Pugh. Pertanto, il trattamento con Ofev® nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) o grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) non è raccomandato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ofev® nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Ofev è destinato all’assunzione orale. Le capsule devono essere assunte con il cibo, inghiottite intere con acqua; non devono essere masticate. Non aprire né frantumare la capsula. In caso di contatto con il contenuto della capsula, lavare immediatamente le mani con abbondante acqua.

Bambini.

Il medicinale non è utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio in due pazienti che partecipavano a un programma oncologico e che assumevano il medicinale alla dose massima di 600 mg per otto giorni. Gli effetti indesiderati osservati erano coerenti con il noto profilo di sicurezza di nintedanib: aumento dell’attività degli enzimi epatici e disturbi gastrointestinali. Entrambi i pazienti si sono completamente ripresi dagli effetti indesiderati. Nello studio INPULSIS è stato registrato un caso di assunzione accidentale di una dose aumentata fino a 600 mg al giorno per 21 giorni. Durante il periodo di assunzione errata del medicinale è stato osservato un solo evento avverso (rinofaringite di grado lieve), che si è risolto nel corso di tale periodo senza ulteriori reazioni avverse.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing, le reazioni avverse più comuni associate all'uso di nintedanib sono state diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, riduzione dell'appetito, perdita di peso e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Per informazioni sul trattamento di alcuni effetti indesiderati, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Nella Tabella 11 sono riportate le reazioni avverse per classi di sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza di insorgenza, utilizzando i seguenti criteri di valutazione:

molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100 a < 1/10); non frequenti (> 1/1 000 a < 1/100); rari (> 1/10 000 a < 1/1 000); molto rari (< 1/10 000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 11

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Diarrea

Negli studi clinici (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica») la diarrea è stata l'effetto indesiderato più comune a carico del tratto gastrointestinale. Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi avversi erano di intensità lieve o moderata. Più di due terzi dei pazienti hanno manifestato diarrea entro i primi 3 mesi di trattamento.

Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi avversi sono stati gestiti con successo mediante terapia antidiarroica, riduzione del dosaggio o interruzione del trattamento (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il riepilogo dei casi di diarrea negli studi clinici è riportato nella Tabella 12.

Tabella 12

Casi di diarrea negli studi clinici durante 52 settimane

Aumento dei livelli degli enzimi epatici

Negli studi INPULSIS, l'aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedere la sezione «Precauzioni di impiego») è stato osservato nel 13,6% dei pazienti trattati con Ofev® rispetto al 2,6% dei pazienti che ricevevano placebo. Nello studio INBUILD, l'aumento dei livelli degli enzimi epatici è stato osservato rispettivamente nel 22,6% e nel 5,7% dei pazienti trattati con Ofev® e con placebo. Nello studio SENSCIS, l'aumento dei livelli degli enzimi epatici è stato osservato nel 13,2% dei pazienti trattati con Ofev® rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo. L'aumento dei livelli degli enzimi epatici si è dimostrato reversibile e non associato a malattia epatica clinicamente evidente. Ulteriori informazioni riguardo categorie specifiche di pazienti, misure raccomandate e aggiustamento della dose in caso di diarrea e aumento dei livelli degli enzimi epatici sono riportate nelle sezioni «Precauzioni di impiego» e «Modo di somministrazione e posologia».

Emorragie

Negli studi clinici, la frequenza di pazienti con emorragie è risultata leggermente più alta o comparabile nei gruppi trattati con Ofev® (10,3% nel gruppo Ofev® rispetto al 7,8% nel gruppo placebo nello studio INPULSIS; 11,1% nel gruppo Ofev® rispetto al 12,7% nel gruppo placebo nello studio INBUILD; 11,1% nel gruppo Ofev® rispetto all'8,3% nel gruppo placebo nello studio SENSCIS). Le emorragie nasali lievi sono state le più comuni tra gli eventi avversi emorragici. Emorragie gravi sono state riportate raramente in entrambi i gruppi (1,3% nel gruppo Ofev® rispetto all'1,4% nel gruppo placebo nello studio INPULSIS; 0,9% nel gruppo Ofev® rispetto all'1,5% nel gruppo placebo nello studio INBUILD; 1,4% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,7% nel gruppo placebo nello studio SENSCIS).

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di emorragia a carico del tratto gastrointestinale, del sistema respiratorio e del sistema nervoso centrale, ma non limitati esclusivamente a questi. La maggior parte degli episodi emorragici è stata associata al tratto gastrointestinale (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

Proteinuria

Negli studi clinici, la frequenza di pazienti con proteinuria è risultata bassa e comparabile tra i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo nello studio INPULSIS; 1,5% nel gruppo Ofev® rispetto all'1,8% nel gruppo placebo nello studio INBUILD; 1,0% nel gruppo Ofev® rispetto allo 0,0% nel gruppo placebo nello studio SENSCIS). Durante gli studi clinici non è stato riportato alcun caso di sindrome nefrotica.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi molto rari di proteinuria nefrotica con o senza alterazione della funzionalità renale. In singoli casi, gli esami istologici hanno evidenziato una microangiopatia glomerulare con o senza trombi renali. La scomparsa dei sintomi è stata osservata dopo l'interruzione del trattamento con Ofev®, talvolta con persistenza di proteinuria residua. Si deve considerare l'interruzione del trattamento nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrotica (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse successive all'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi possibile reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con l'umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in blister di foglio di alluminio con perforazione, 6 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germania.