Новопарин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НОВОПАРИН® (NOVOPARIN)

Состав:

Действующее вещество: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* с анти-фактором Ха активностью 10000 МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия 100 мг;

1 флакон содержит эноксапарина натрия с анти-фактором Ха активностью 50000 МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия 500 мг в 5,0 мл воды для инъекций;

или

1 флакон содержит эноксапарина натрия с анти-фактором Ха активностью 30000 МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия 300 мг в 3,0 мл воды для инъекций;

* Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензильного эфира гепарина, происходящего из слизистой оболочки кишечника свиней.

Вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слабо-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, у которого антихромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрия эноксапарин проявляет высокую анти-Xa активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (АТIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей.

Помимо анти-Xa/IIa активности, у эноксапарина были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся зависимое от АТIII ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора пути (TFPI), а также снижение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрия эноксапарин существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении в целях лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) после ортопедических операций. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения натрия эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЕЛА). Случаев развития массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к n (%),	Плацебо один раз в сутки п/к n (%),
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Количество проксимальных ТГВ (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008 # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без признаков венозных тромбоэмболий, которым проводилось оперативное вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава и которые изначально получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/к во время стационарного лечения, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение

3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЭ при проведении продолжительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] против плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимальной ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] против плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте развития массивных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Продолжительная профилактика ТГВ после операций по поводу онкологических заболеваний.

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего рандомизировались для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 дня. В период с 25-го по 31-й день, либо ранее при появлении симптомов ВТЭ, проводилась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после операций по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту тромбозов, подтверждённых венографией, по сравнению с 1-недельным режимом профилактики. Частота ВТЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Это различие сохранялось в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в двойном слепом периоде и в последующем наблюдении выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с выраженным ограничением подвижности (определяемым как способность пройти менее 10 метров в течение ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острым нарушением дыхания или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острыми инфекциями, либо острыми ревматическими заболеваниями при наличии как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

Всего в исследование было включено 1102 пациента, 1073 из которых получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕД (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо n (%)
Все пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Общее количество ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Количество проксимальных ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и летального исхода, который расценивался как обусловленный тромбоэмболическим явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002.

Через приблизительно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее чем 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п/к, n (%)	Гепарин в/в введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%)
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без нее, получавшие исследуемое лечение	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Количество проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Количество ТЭЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от -3,0 до 3,5. - для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от -4,2 до 1,7.

Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100–325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) внутривенно с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществляли наблюдение до

30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия достоверно снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и летальных исходов с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровотечения в месте подкожной инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого внутривенного болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, либо НФГ в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Подкожные инъекции эноксапарина натрия применяли до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступало раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с проведением антикоагулянтной поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее подкожное введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением внутривенного болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия достоверно снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев летальных исходов по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись уже через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Позитивный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота событий комбинированной конечной точки, включающей летальный исход, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p <

0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина).

Позитивное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.

Нарушения функции печени. По данным литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B-C по классификации Child-Pugh) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Child-Pugh).

Фармакокинетика.

Общие характеристики.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно с учетом динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного подкожного введения и после однократного внутривенного введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности проводилось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после подкожной инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100 %.

Можно использовать различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение

3–5 часов после подкожной инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa активности на мл после однократного подкожного введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) внутривенно болюсно с последующим немедленным подкожным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного подкожного введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее соотношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного подкожного введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100–200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного подкожного введения препарата кумуляции не наблюдалось.

Анти-IIa активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдался приблизительно через 3–4 часа после подкожной инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет приблизительно

4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около

5 часов после однократного подкожного введения до около 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учетом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пациентов пожилого возраста могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Child-Pugh). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (ATIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии значительно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина

30–50 мл/мин) после многократного подкожного введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии достоверно возрастал в среднем на 65 % после многократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного внутривенного введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или

100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного подкожного введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был значительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при подкожном применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после подкожного введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после подкожного и внутривенного введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аббераций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аббераций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с подкожным введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при подкожном введении в дозах до 20 мг/кг/сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, включая операции по поводу онкологических заболеваний.
Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство.
Профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
При остром коронарном синдроме:
- для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
- для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.
Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов.
Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применялся для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).
Из-за содержания бензилового спирта лекарственное средство в многодозовых флаконах не следует назначать новорожденным и недоношенным новорожденным.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые из них рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, при одновременном применении с которыми необходимо соблюдать осторожность.

Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
- ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска развития кровотечения;
- декстран 40;
- глюкокортикостероиды для системного применения.
Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Общие предостережения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицей) аналог других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействия с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого зарегистрированного лекарственного средства, и строго соблюдать их.

Наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия пациентам, у которых в анамнезе имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней при наличии циркулирующих антител, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (> 100 дней) была иммуноопосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таких случаях должно приниматься только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

Также при применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в период с 5-го по 21-й день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, и чаще наблюдается после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть, и что в таком случае им необходимо сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние в любой локализации. При кровотечении следует выяснить его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые способствуют повышению вероятности кровотечения, таких как:

нарушения гемостаза;
наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
недавно перенесенный ишемический инсульт;
тяжелая артериальная гипертензия;
недавно развившаяся диабетическая ретинопатия;
хирургические вмешательства на нервной системе или глазах;
одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку отсутствует линейная зависимость между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции

Спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию не следует проводить в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях развития нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур или у пациентов, у которых в анамнезе были операции на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше проводить в момент, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия является низким, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходим постоянный мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи/кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу после процедуры. При использовании метода ручного сдавливания сосуда интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение признано абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут способствовать дополнительному риску, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивает оценку таких случаев. В некоторых из указанных случаев, наблюдавшихся у беременных женщин, тромбоз приводил к летальному исходу матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и летальному исходу матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) возможен повышенный риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечений. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность проведения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинет游戏副本

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценён с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до операции) натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при хирургических вмешательствах со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрием эноксапарина следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до операции подкожно (п/к). Если существует необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до операции и возобновить профилактическое применение через 12 часов после операции.
Пациентам, подвергающимся крупным ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЕ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к).

Профилактическое лечение натрием эноксапарина необходимо проводить в течение периода продолжительностью не менее 6–14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЕЛА). Натрий эноксапарина необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует применять пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЕ. Схему дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таких как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивными ВТЕ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрий эноксапарина применять в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и обратно» в конце этого раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарина следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных по применению натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI).

Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожно (п/к) и назначаемая в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
Всем пациентам, у которых нет осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, которые ранее не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
Для лечения острого STEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) введение болюсом 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антиагрегантную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифичной или нефибринспецифичной) натрий эноксапарина следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии.
Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
Пациентам, которым проводится ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до расширения баллона дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до расширения баллона, необходимо ввести в/в болюсом 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Лечение начинать с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжёлое нарушение функции почек. Натрий эноксапарина не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Дозировка для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Таблица 1

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/ш один раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет)	1 × 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата при гемодиализе.

Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести, за такими пациентами необходимо тщательно клинически наблюдать.

Способ применения. Препарат Новопарин® нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём подкожных инъекций.

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровотоке во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Рекомендуется использовать туберкулиновый шприц или эквивалентный соответствующего объёма для введения лекарственного средства из многодозовых флаконов.

Техника выполнения подкожной инъекции.

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой подкожной инъекции.

С целью избежания потери препарата при использовании предварительно заполненных шприцев не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, указанное для введения, с учётом массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно заполненные шприцы, позволяющие получить необходимый объём путём удаления избытка перед инъекцией. Следует учитывать, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки шприца, и тогда объём следует округлить до ближайшего значения градуировки.

Введение препарата необходимо выполнять поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать нельзя.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)).

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать как многодозовый флакон, так и предварительно заполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенной инфузии. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для предотвращения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным объёмом физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы.

Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью градуированного предварительно заполненного шприца необходимо удалить избыточный объём из шприца так, чтобы в шприце осталось только 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить внутривенно.

Дополнительный болюс для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Необходимый объём разведённого раствора набрать шприцем для введения в систему для внутривенной инфузии.

Чтобы получить раствор 300 МЕ/мл (3 мг/мл), используя предварительно заполненный шприц эноксапарина натрия 6000 МЕ (60 мг), рекомендуется использовать инфузионный пакет объёмом 50 мл (то есть раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %)) для инфузий или 5 % раствор глюкозы в воде для инъекций):

30 мл раствора следует отобрать из инфузионного пакета с помощью шприца и выбросить. Содержимое предварительно заполненного шприца 6000 МЕ (60 мг) эноксапарина натрия следует ввести в пакет, в котором осталось 20 мл. Содержимое пакета необходимо аккуратно перемешать. Затем необходимый объём разведённого раствора следует набрать шприцем для введения в систему для внутривенного введения.

После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать по формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] или с использованием таблицы 2. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенной инфузии после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл.

Таблица 2

Масса тела	Необходимая доза 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг)	Объём, который должен быть введён после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл
кг	МЕ	мг	мл
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат следует вводить в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку требуется определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить, и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА через 0–2 часа (в зависимости от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до времени, когда должна быть введена следующая запланированная доза эноксапарина натрия.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить в то время, когда должна быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции установления или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не следует применять при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (т.е. 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.

В эти временные точки всё ещё определяются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих временных интервалов не гарантирует предотвращение развития нейроаксиальной гематомы.

Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение как минимум 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой временной интервал должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для данной процедуры с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены. Лекарственное средство содержит бензиловый спирт и не должно применяться новорождённым и недоношенным новорождённым (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Симптомы. Неслучайная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы эноксапарина натрия:

1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в течение предыдущих 8 часов;
можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если возникла необходимость назначения второй дозы протамина.
Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучали более чем у 15000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них было 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕД (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применяли для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применяли для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕД (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были кровотечения, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. разделы «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщавшиеся в период после регистрации препарата (* указывает на побочные реакции в период после регистрации препарата), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «Система-Орган-Класс» побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: кровотечения, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*.

Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль*.

Со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные нарушения.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (в основном уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллёзный дерматит.

Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП).

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более 3 месяцев).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например, отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объёмное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Кровотечения. Наблюдались серьёзные кровотечения, которые регистрировались не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения оценивались как серьёзные в следующих случаях: если кровотечение вызывало клинически значимое событие или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда оценивались как серьёзные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать кровотечения при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 3

Система-Орган-Класс

Профилактика у хирургических пациентов

Профилактика у терапевтических пациентов

Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q

Лечение у пациентов с острым STEMI

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: геморрагические явленияα

Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние

Часто:

геморрагические явленияα

Очень часто:

геморрагические явленияα

Нечасто:

внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние

Часто: геморрагические явленияα

Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние

Часто: геморрагические явленияα

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние

α Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдающегося в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Таблица 4

Система-Орган-Класс

Профилактика у хирургических пациентах

Профилактика у терапевтических пациентах

Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q

Лечение у пациентов с острым STEMI

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитозβ

Часто: тромбоцитопения

Нечасто: тромбоцитопения

Очень часто: тромбоцитозβ

Часто: тромбоцитопения

Нечасто: тромбоцитопения

Часто: тромбоцитозβ тромбоцитопения

Очень редко:

иммуноаллергическая тромбоцитопения

β Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Дети. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у детей в настоящее время не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Внутривенное введение бензилового спирта связано с серьезными побочными реакциями и летальным исходом у новорожденных («Синдром гиппинга») (см. раздел «Противопоказания»).

Бензиловый спирт также может вызывать токсические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет из-за повышенного риска накопления (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Рекомендуемый срок годности после первого вскрытия флакона. Химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения после вскрытия флакона лекарственное средство может храниться максимум 28 дней при температуре не выше 25 °C. Другие сроки и условия хранения — на усмотрение пользователя.

Рекомендуемый срок годности после разведения. После разведения 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы. Химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения, готовый раствор следует применять немедленно после его приготовления. Если раствор не используется сразу, другие сроки и условия хранения — на усмотрение пользователя.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Несовместимость.

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда со смещением сегмента ST). Натрия эноксапарин можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка.

По 1 или по 5 многодозовых флаконов по 3 мл или по 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шенджен Текдоу Фармасьютикал Ко. Лтд / Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 19 Гаосиньчжуньи Роад, Няншаньский район, Шэньчжэнь, 518057, Китай /
No.19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.