Novoparin®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

Composizione:

principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica* con un'attività anti-fattore Xa di 10000 UI, corrispondente a 100 mg di enoxaparina sodica;

1 flaconcino contiene enoxaparina sodica con un'attività anti-fattore Xa di 50000 UI, corrispondente a 500 mg di enoxaparina sodica in 5,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili;

oppure

1 flaconcino contiene enoxaparina sodica con un'attività anti-fattore Xa di 30000 UI, corrispondente a 300 mg di enoxaparina sodica in 3,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili;

* L’enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell’etere benzilico dell’eparina, derivata dalla mucosa intestinale dei suini.

eccipienti: alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra e trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Enoxaparina.

Codice ATC B01A B05.

Proprietà farmacodinamiche.

Enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui l'attività antitrombotica e anticoagulante dell'eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è disponibile sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l'enoxaparina sodica mostra un'elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto tra le due attività pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall'antitrombina III (ATIII), responsabile degli effetti antitrombotici nell'uomo.

Oltre all'attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell'enoxaparina in volontari sani, in pazienti e in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tra queste vi sono l'inibizione, dipendente dall'ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l'induzione del rilascio endogeno dell'inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI), nonché la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall'endotelio vascolare nel circolo ematico. Questi fattori contribuiscono all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina sodica.

Nell'uso profilattico, l'enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Nell'uso terapeutico, l'aPTT può risultare prolungato da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al picco dell'attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi dell'anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose, che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) sottocutanea (s.c.) durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati dopo l’uscita dall’ospedale a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L'incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la prevenzione prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (EP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Indicatore	Enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute n (%),	Placebo una volta al giorno sottocute n (%),
Tutti i pazienti trattati con il farmaco in studio per la profilassi prolungata	90 (100)	89 (100)
Numero totale di casi di TVE (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Numero totale di casi di TVP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Numero di TVP di localizzazione prossimale (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*Valore p rispetto al placebo è 0,008 # Valore p rispetto al placebo è 0,537

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa pregressa, sottoposti a intervento chirurgico per protesi d'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero, sono stati randomizzati dopo la dimissione ospedaliera a ricevere o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno sottocute oppure placebo (n = 131) per un periodo di 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVTE durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al placebo, sia in termini di TVTE complessive (enoxaparina sodica - 21 [16%] contro placebo - 45 [34,4%]; p = 0,001) sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica - 8 [6,1%] contro placebo - 28 [21,4%]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e placebo.

Profilassi prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche.

In uno studio in doppio cieco, multicentrico, sono stati confrontati i regimi di profilassi con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e di 1 settimana in termini di sicurezza ed efficacia in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI [40 mg] sottocute) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati a ricevere o enoxaparina sodica o placebo per ulteriori 21 giorni. Tra il giorno 25 e il giorno 31, o prima in caso di comparsa di sintomi di TVTE, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è proseguito per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVTE al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per 3 mesi [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi in termini di frequenza di emorragie o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute che presumibilmente causano ridotta mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'enoxaparina sodica in dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stata confrontata con placebo per la profilassi della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come capacità di percorrere una distanza < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV NYHA), insufficienza respiratoria acuta o insufficienza respiratoria cronica complicata, o infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché presentassero almeno un fattore di rischio per TVTE (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVTE pregressa, obesità, varici venose, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in studio. La durata del trattamento è stata di 6-14 giorni (la mediana della durata è stata di 7 giorni). Con l'uso in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di TVTE rispetto al placebo. I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Indice	Enoxaparina sodica 2000 UI (20 mg) una volta al giorno sottocute, n (%)	Enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute, n (%)	Placebo n (%)
Tutti i pazienti trattati che hanno ricevuto la terapia profilattica in esame durante la malattia acuta	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Numero totale di eventi tromboembolici venosi (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Numero totale di TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Numero di TVP prossimali (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
Eventi tromboembolici venosi (VTE), comprendenti casi di TVP, embolia polmonare e morte risultante considerata causata da un evento tromboembolico. * Valore p rispetto al placebo = 0,0002.

Circa 3 mesi dopo l'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori è stata rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, del 11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere in ospedale un trattamento con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea; oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocutanea; oppure eparina mediante bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno tutti ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore di INR compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina nella riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Indicatore	Enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea, n (%)	Enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno sottocutanea, n (%)	Eparina per somministrazione endovenosa con aggiustamento del dosaggio in base ai livelli di TTPa, n (%)
Tutti i pazienti con TVP con o senza TEPA trattati	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Numero totale di eventi TVP (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Numero di soli episodi di TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Numero di TVP prossimali (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Numero di TEPA (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
TVP - trombosi venosa profonda (TVP e/o TEPA). * Gli intervalli di confidenza al 95% per la differenza tra i gruppi di trattamento rispetto alla frequenza complessiva di TVP sono stati: per enoxaparina sodica una volta al giorno rispetto all’eparina - da -3,0 a 3,5. - per enoxaparina sodica ogni 12 ore rispetto all’eparina - da -4,2 a 1,7.

La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico di grande dimensioni, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100-325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o al rilascio dall'ospedale. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza cumulativa di angina, infarto miocardico e decessi dal 19,8% al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) al 14° giorno. Questa riduzione dell'incidenza cumulativa si è mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative riguardo alla frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se le emorragie nel sito di iniezione sottocutanea si sono verificate più frequentemente.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico di grande dimensioni, 20.479 pazienti con STEMI idonei alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come unico bolo endovenoso di 3000 UI (30 mg), seguito da una somministrazione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivamente con dosaggio di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutaneo ogni 12 ore, oppure ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino al rilascio del paziente dall'ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (ICP) con supporto antitrombotico mediante i farmaci in studio in modalità cieca. Pertanto, ai pazienti trattati con enoxaparina sodica, l'ICP è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), seguendo lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con un bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza del punto finale primario, costituito da decessi per qualsiasi causa e reinfarto miocardico, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo trattato con ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17% (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già a 48 ore, con una riduzione del rischio relativo di reinfarto miocardico del 35% rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a ICP entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23%) o trattati solo con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

La frequenza degli eventi del punto finale combinato, comprendente decesso, reinfarto miocardico o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativa più bassa (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo trattato con ENF (12,2%), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

La frequenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativa più alta (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo trattato con eparina (1,4%). Nel gruppo trattato con enoxaparina sodica si è verificata una maggiore frequenza di emorragie gastrointestinali (0,5%) rispetto al gruppo trattato con eparina (0,1%), mentre la frequenza di emorragie intracraniche è risultata simile in entrambi i gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto allo 0,7% con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di osservazione successivo di 12 mesi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Secondo la letteratura, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B-C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»), e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma sanguigno, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla e dopo somministrazione endovenosa singola. La quantificazione dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100%.

È possibile utilizzare diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione del farmaco.

Il livello massimo medio di attività anti-Xa nel plasma sanguigno si osserva entro 3-5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola somministrazione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg) rispettivamente.

Dopo somministrazione endovenosa di 3000 UI (30 mg) come bolo seguita immediatamente da 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutaneo ogni 12 ore, il livello massimo iniziale di attività anti-Xa nel plasma sanguigno è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media ha corrisposto all'88% dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto al secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio è stato raggiunto al secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15% superiore rispetto alla somministrazione singola della dose. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo lo schema di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio è stato raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65% superiore rispetto alla somministrazione singola della dose, e i livelli medi massimo e minimo di attività anti-Xa sono stati rispettivamente di circa 1,2 e 0,52 UI/ml.

Il volume di iniezione e la concentrazione della dose nell'intervallo di 100-200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma sanguigno dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello massimo medio di attività anti-IIa si osserva circa 3-4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica è metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti di massa molecolare inferiore e attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio di attività anti-Xa dal plasma sanguigno di 0,74 l/ora dopo un'infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita che varia da circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale dei frammenti attivi e inattivi è del 40% della dose.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è stata associata all'aumento della gravità dell'alterazione della funzionalità epatica (valutata secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente spiegata dalla riduzione del livello di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance di attività anti-Xa dal plasma sanguigno e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicando una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), allo stato stazionario aumentava marginalmente in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e in caso di compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di AUC allo stato stazionario aumentava significativamente in media del 65% dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma il livello di AUC era il doppio rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC di attività anti-Xa allo stato stazionario è risultato marginalmente più alto in volontari sani con obesità (IMC 30-48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma sanguigno non è aumentato. In soggetti con obesità si è osservato un clearance più basso dopo correzione per il peso corporeo.

Nell'uso del farmaco senza correzione per il peso corporeo, è stato riscontrato che dopo singola somministrazione sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52% più alta in donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più alta in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati nell'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane dopo somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e alla dose di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane dopo somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha dimostrato alcuna attività mutagena negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogena nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli, con somministrazione sottocutanea di enoxaparina a dosi fino a 30 mg/kg/giorno, non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o feto-tossici. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratti dopo somministrazione sottocutanea a dosi fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti per:

• Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, inclusi interventi per patologie oncologiche.
• Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l’assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L’enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all’enoxaparina sodica, all’eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare o agli eccipienti contenuti nel medicinale.
• Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina mediata da meccanismo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni con presenza di anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, neoplasie maligne con alto rischio emorragico, intervento neurochirurgico, spinale o oculare recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni dello sviluppo dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale se l’enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
• A causa della presenza di alcol benzilico, il medicinale in flaconi multidose non deve essere somministrato a neonati o neonati prematuri.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non è raccomandato l’uso concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l’emostasi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Alcuni farmaci che influenzano l’emostasi dovrebbero essere sospesi prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui tali farmaci siano strettamente necessari. Se tale combinazione è indicata, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tali farmaci includono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa la chetorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Farmaci da usare con cautela in associazione.

• Altri medicinali che influenzano l’emostasi, come:
  • inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi acido acetilsalicilico a dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia;
  • destrano 40;
  • corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio possono essere somministrati con enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze generali.

L’enoxaparina sodica non deve essere prescritta come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, pesi molecolari, attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, unità di attività, dosaggio e profilo di efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell’attività biologica (ad esempio attività antitrombinica, interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’uso specifiche di ciascun medicinale con marchio registrato e seguirle rigorosamente.

Presenza di trombocitopenia indotta dall’eparina (TIE) in anamnesi (> 100 giorni).

L’uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con TIE immune-mediatore negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con TIE immune-mediatore in anamnesi (> 100 giorni) ma senza anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare l’enoxaparina sodica in questi casi deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di impiegare terapie alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l’uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall’inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare tali sintomi e devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa.

Nella pratica clinica, in caso di confermata riduzione significativa del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario sospendere immediatamente l’enoxaparina sodica e passare a un’alternativa terapeutica non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi sanguinamento o ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare l’origine e iniziare un trattamento appropriato.

L’enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere usata con cautela in presenza di condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, come:

• disturbi dell’emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L’enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri di coagulazione generale, né sull’aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine.

Con dosi più elevate del farmaco, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l’aumento dell’aPTT e dell’ACT e l’incremento dell’attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non devono essere utilizzati per monitorare l’attività dell’enoxaparina sodica.

Uso del farmaco in anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L’anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall’assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali con l’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali eventi sono rari con l’uso di enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali eventi aumenta con l’uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l’uso concomitante di altri farmaci che influenzano l’emostasi (ad esempio FANS), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute, o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità vertebrali.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia associata all’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell’enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’inserimento o la rimozione del catetere epidurale o l’esecuzione della puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l’effetto anticoagulante dell’enoxaparina sodica è minimo, anche se il momento esatto in cui si raggiunge un effetto sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l’eliminazione dell’enoxaparina sodica è più prolungata nei pazienti con clearance della creatinina tra 15 e 30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare una terapia anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio frequente per rilevare sintomi neurologici come dolore lungo la linea mediana della schiena, disturbi sensoriali e motori (formicolio o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo sopra descritto. In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la possibile decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea/vasculite cutanea. Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l’uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi è necessario sospendere immediatamente il farmaco.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per ridurre al minimo il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è fondamentale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l’emostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito vascolare, l’introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l’introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l’ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L’uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l’uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso dell’enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati casi isolati di trombosi della valvola artificiale in pazienti con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per profilassi. La presenza di fattori che possono aumentare il rischio, compresa la patologia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. In alcuni casi osservati in donne in gravidanza, la trombosi ha portato a esiti letali per madre e feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso dell’enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche ricevevano enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e morte materna e fetale. Nel periodo post-marketing sono state segnalate singole notizie di trombosi della valvola in donne in gravidanza con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per profilassi. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali è possibile un aumento del rischio di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l’uso del farmaco a dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all’emorragia. Tuttavia, nei pazienti anziani (in particolare oltre gli 80 anni) può aumentare il rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere valutata la possibilità di ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica, con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere valutata l’opportunità di effettuare un monitoraggio biologico mediante determinazione dell’attività anti-Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15-30 ml/min), a causa dell’aumento significativo dell’esposizione all’enoxaparina sodica, si raccomanda un’adeguata correzione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non si raccomanda la correzione della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L’enoxaparina sodica deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. La correzione della dose basata sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa non è affidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza aggiustamento per peso corporeo), con possibile rischio maggiore di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del farmaco in pazienti obesi (IMC > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di aggiustare la dose in questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per possibili sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono farmaci noti per aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente il livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Alcool benzilico

L’alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

L’amministrazione endovenosa di alcool benzilico è associata a gravi effetti indesiderati e esito letale nei neonati («Sindrome del gasping») (vedi sezione «Controindicazioni»). Non è noto il quantitativo minimo di alcool benzilico che può causare tossicità. L’alcool benzilico può anche causare reazioni tossiche nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età a causa del rischio aumentato di accumulo.

Grandi volumi di medicinali contenenti alcool benzilico devono essere usati con cautela e solo se strettamente necessario nei pazienti con alterazione della funzione epatica o renale o nelle donne in gravidanza, a causa del rischio di accumulo e tossicità dell’alcool benzilico (acidosi metabolica).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA)

È stato segnalato esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA) con frequenza sconosciuta durante il trattamento con enoxaparina. Durante la prescrizione di questo medicinale ai pazienti, è necessario informarli sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, è necessario interrompere immediatamente l’enoxaparina e considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Tracciabilità.

Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorare la tracciabilità, si raccomanda che gli operatori sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato nella documentazione del paziente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono prove che l’enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Al momento non sono disponibili dati sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del farmaco. I dati ottenuti negli studi sugli animali hanno mostrato che il passaggio dell’enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L’enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico ne stabilisce una chiara necessità.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per la comparsa di segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere informate del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l’assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se è prevista un’anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima dell’intervento (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Poiché l’alcool benzilico può attraversare la placenta, si raccomanda di utilizzare Novoparin® in siringhe preriempite che non contengono questa sostanza eccipiente.

Allattamento. Non è noto se l’enoxaparina venga escreta nel latte materno nell’uomo. Nei ratti durante l’allattamento, il passaggio dell’enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L’assorbimento dell’enoxaparina sodica dopo somministrazione orale è improbabile; pertanto, può essere utilizzata durante l’allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull’effetto dell’enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto dell’enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Posologia.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello validato (scala) di stratificazione del rischio.

• Nei pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) dell’enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro negli interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere protratto per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente non abbia superato una significativa riduzione della mobilità.

• Nei pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se è necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento chirurgico e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento.

• Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.

• Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.).

• Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6-14 giorni, a seconda del recupero clinico (ad esempio mobilità). L’efficacia di un trattamento superiore a 14 giorni non è attualmente definita.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea come iniezione singola da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

La scelta della posologia è a discrezione del medico, in base a una valutazione individuale che comprenda la valutazione del rischio di eventi tromboembolici e del rischio di eventi emorragici. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come quelli con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata mediamente per 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedi «Passaggio dall’enoxaparina sodica agli anticoagulanti orali e viceversa» alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di eventi emorragici, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare oppure a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nel ramo arterioso del circuito all’inizio della seduta di dialisi. Tale dose è generalmente sufficiente per una dialisi di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta è più lunga del previsto, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sessioni di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea, in associazione con terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.

• A tutti i pazienti senza complicanze è raccomandato l’uso di acido acetilsalicilico per via orale con dose iniziale di carico di 150-300 mg (per pazienti non precedentemente trattati con acido acetilsalicilico) e dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.

• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’infusione endovenosa (e.v.) in bolo singolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazione del farmaco a 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta una terapia antiaggregante appropriata, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando utilizzato in associazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrato entro un intervallo compreso tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.

• Particolari modalità di dosaggio nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate di seguito («Pazienti anziani»).

• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione s.c. è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. Sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, eccetto l’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, salvo in caso di compromissione della funzionalità renale (vedi sotto «Compromissione della funzionalità renale» e sezione «Avvertenze particolari»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere somministrato il bolo iniziale e.v. del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi successive di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. Le modalità di dosaggio specifiche per i pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale sono riportate più avanti nel paragrafo «Compromissione della funzionalità renale» e nella sezione «Avvertenze particolari».

Compromissione della funzionalità epatica. Attualmente sono disponibili dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Compromissione grave della funzionalità renale. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.

Posologia nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina 15-30 ml/min)

Tabella 1

Indicazioni	Schema posologica
Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose	2000 UI (20 mg) sottocute una volta al giorno
Trattamento della TVP e dell’EMB	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento dell’angina instabile e dell’NSTEMI	100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute una volta al giorno
Trattamento dello STEMI acuto (in pazienti di età inferiore ai 75 anni) Trattamento dello STEMI acuto (in pazienti di età superiore ai 75 anni)	1 × 3000 UI (30 mg) in bolo endovena più 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute ogni 24 ore Senza bolo endovenoso iniziale: 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute e successivamente 100 UI/kg (1 mg/kg) di peso corporeo sottocute ogni 24 ore

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

• Insufficienza renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Novoparin® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, nonché per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea mediante iniezione.

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Si raccomanda l'uso di siringhe per tubercolina o di siringhe equivalenti di volume adeguato per la somministrazione del medicinale da flaconi multidose.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea.

La somministrazione del medicinale è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Al fine di evitare perdite del medicinale durante l'uso di siringhe preriempite, non si deve eliminare l'eventuale bolla d'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario adattare la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate, che consentono di ottenere il volume desiderato rimuovendo l'eccesso prima dell'iniezione. Si deve tenere presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa delle caratteristiche della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione del medicinale deve essere effettuata alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, verticalmente, in una piega cutanea sollevata delicatamente tra pollice e indice. Tale piega cutanea deve essere mantenuta fino al completamento dell'iniezione. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo nell'indicazione trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose che una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare un'eventuale interazione tra enoxaparina sodica e altri medicinali, il sito di accesso endovenoso scelto deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da eventuali residui di medicinali. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) mediante siringa preriempita graduata, è necessario rimuovere il volume in eccesso dalla siringa in modo che nella siringa rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo supplementare per i pazienti sottoposti a PCI: è necessario somministrare un ulteriore bolo endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di tale piccolo volume, si raccomanda di diluire il medicinale fino a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Prelevare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa e somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa.

Per ottenere una soluzione da 300 UI/ml (3 mg/ml), utilizzando una siringa preriempita da 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica, si raccomanda di utilizzare un sacca per infusione da 50 ml (cioè soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione o soluzione glucosata al 5% in acqua per iniezione):

rimuovere 30 ml di soluzione dalla sacca per infusione mediante siringa e scartarli. Il contenuto della siringa preriempita da 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica deve essere iniettato nella sacca contenente i rimanenti 20 ml. Il contenuto della sacca deve essere mescolato delicatamente. Successivamente, prelevare con una siringa il volume necessario della soluzione diluita da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato mediante la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure utilizzando la tabella 2. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Volume da somministrare tramite sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale a una concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Tabella 2

Massa corporea	Dose necessaria 30 UI/kg (0,3 mg/kg)	Volume da somministrare dopo la diluizione del medicinale alla concentrazione finale di 300 UI (3 mg)/ml
kg	UI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Somministrazione nel ramo arterioso del circuito di dialisi. Il medicinale deve essere somministrato nel ramo arterioso del circuito di dialisi al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico e laboratoristico [tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per controllare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo effetto, si raccomanda di continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose stabilita finché l’INR non rientri nell’intervallo terapeutico desiderato per l’indicazione specifica, confermato da due analisi consecutive.

Nei pazienti che assumono attualmente AVK, questi devono essere sospesi e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR scende al di sotto dell’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti che assumono attualmente enoxaparina sodica, l’enoxaparina sodica deve essere sospesa e l’AOD deve essere iniziato 0−2 ore prima (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun AOD) del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti che assumono attualmente un AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata prevista la successiva dose dell’AOD.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o in puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un rigoroso monitoraggio neurologico a causa del rischio di sviluppare ematoma neuroassiale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso di dosi profilattiche. Deve essere rispettato un intervallo di almeno 12 ore senza procedure di puntura tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose profilattica e l’inserimento dell’ago o del catetere.

Nelle procedure con accesso prolungato, deve essere rispettato un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si raccomanda di valutare la possibilità di raddoppiare l’intervallo di tempo tra la somministrazione e la procedura di inserimento o rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

Non somministrare la dose iniziale di enoxaparina sodica di 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. Deve essere rispettato un intervallo di almeno 24 ore senza procedure di puntura tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose terapeutica e l’inserimento dell’ago o del catetere (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Nelle procedure con accesso prolungato, deve essere rispettato un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si raccomanda di valutare la possibilità di raddoppiare l’intervallo di tempo tra la somministrazione e la procedura di inserimento o rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

Nei pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno), deve essere omessa la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e il rispetto di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo temporale deve essere stabilito in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio, considerando sia il rischio di trombosi che il rischio di emorragia legati alla procedura, in relazione ai fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Il medicinale contiene alcol benzilico e non deve essere somministrato a neonati e neonati prematuri (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Uno svradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore;

• può essere utilizzata un’infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima dell’amministrazione della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.

• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedi Istruzioni per l’uso dei sali di protamina).

Effetti indesiderati.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L'enoxaparina sodica è stata studiata in oltre 15000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell'ambito di studi clinici. Tra questi, 1776 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con elevato rischio di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e infarto miocardico senza onda Q e 10176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST.

Le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici variavano a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie mediche acute e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocutanea una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti ricevevano enoxaparina sodica a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore oppure a una dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocutanea una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore; nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, lo schema di somministrazione dell'enoxaparina sodica prevedeva un’infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati emorragie, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso» e «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati. Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e riportati nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale (* indica effetti indesiderati nel periodo successivo all'immissione in commercio) sono descritti dettagliatamente di seguito.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria «Sistema-Organo-Classe», gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico.

Comune: emorragie, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunologica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso»).

Dal sistema immunitario.

Comune: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso shock*.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea*.

Dal sistema vascolare.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungati o permanenti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso»).

Disturbi epatobiliari.

Molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non comune: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colestasico*.

Dal sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo.

Comune: orticaria, prurito, eritema.

Non comune: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si verifica di solito nel sito di iniezione (questi fenomeni sono generalmente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del medicinale.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (GEP).

Dal sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non comune: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Modifiche negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Emorragie. Sono state osservate emorragie gravi, registrate in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Negli pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi quando l'evento emorragico ha causato un evento clinicamente significativo oppure quando è stato associato a una riduzione dell'emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con l'uso di altri anticoagulanti, possono verificarsi emorragie in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con potenziale rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Sistema-Organo-Classe

Prevenzione nei pazienti chirurgici

Prevenzione nei pazienti medici

Trattamento nei pazienti con TVP con o senza EP

Trattamento nei pazienti con angina instabile e IM senza onda Q

Trattamento nei pazienti con STEMI acuto

Apparato emolinfatico

Molto frequenti: manifestazioni emorragicheα Rari: emorragia retroperitoneale

Frequenti: manifestazioni emorragicheα

Molto frequenti: manifestazioni emorragicheα Non comuni: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale

Frequenti: manifestazioni emorragicheα Rari: emorragia retroperitoneale

Frequenti: manifestazioni emorragicheα Non comuni: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (esclusa quella osservata nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

Trombocitopenia e trombocitosi

Tabella 4

Sistema-Organo-Classe	Prevenzione in pazienti chirurgici	Prevenzione in pazienti medici	Trattamento in pazienti con TVP con o senza EP	Trattamento in pazienti con angina instabile e IM senza onda Q	Trattamento in pazienti con STEMI acuto
Apparato emolinfopoietico	Molto comune: trombocitosiβ Comune: trombocitopenia	Non comune: trombocitopenia	Molto comune: trombocitosiβ Comune: trombocitopenia	Non comune: trombocitopenia	Comune: trombocitosiβ trombocitopenia Molto raro: trombocitopenia immunologica allergica

β Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. La sicurezza ed efficacia dell’uso di enoxaparina sodica nei bambini non sono attualmente state stabilite (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

L’ingestione endovenosa di alcol benzilico è associata a gravi reazioni avverse e ad esiti letali nei neonati («Sindrome del gasping») (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L’alcol benzilico può inoltre causare reazioni tossiche nei neonati e nei bambini fino ai 3 anni di età a causa del rischio aumentato di accumulo (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Periodo di validità proposto dopo la prima apertura del flacone. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, dopo l’apertura del flacone, il medicinale può essere conservato al massimo per 28 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. Qualsiasi altro periodo e condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.

Periodo di validità proposto dopo la diluizione. Dopo la diluizione con soluzione fisiologica di cloruro di sodio 0,9 % o con soluzione di glucosio al 5 %. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di diluizione non esclude il rischio di contaminazione microbica, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, qualsiasi altro periodo e condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare.

Incompatibilità.

Iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolo) (esclusivamente per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST). L’enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o con soluzione di glucosio al 5 % (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezione.

1 o 5 flaconi multidose da 3 ml o da 5 ml ciascuno, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 19 Gaoxinzhongyi Road, Distretto di Nanshan, Shenzhen, 518057, Cina /
No.19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.