Novoparin®

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leczniczego leku NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

SkÅ ad:

substancja czynna: enoksaparyna sodowa;

1 ml roztworu zawiera enoksaparynÄ sodowÄ * o aktywnoÅ ci przeciwczynnikowi Xa 10000 JM, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

1 fiolka zawiera enoksaparynÄ sodowÄ o aktywnoÅ ci przeciwczynnikowi Xa 50000 JM, co odpowiada 500 mg enoksaparyny sodowej w 5,0 ml wody do wstrzykiwaÅ„;

lub

1 fiolka zawiera enoksaparynÄ sodowÄ o aktywnoÅ ci przeciwczynnikowi Xa 30000 JM, co odpowiada 300 mg enoksaparyny sodowej w 3,0 ml wody do wstrzykiwaÅ„;

* Enoksaparyna sodowa â to substancja biologiczna, otrzymywana przez alkalizacyjnÄ depolimeryzacjÄ benzylowego eteryfikatu heparyny pochodzÄ cego z Å ciany przewodu pokarmowego Å wieÅ„.

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lekowa. Roztwór do wstrzykiwaÅ„.

GÅówne cechy fizykochemiczne: bezbarwny lub Å wietÅ oÅ zóÅ ty przezroczysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Å rodki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyn. Enoksaparyna.

Kod ATC B01AB05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna – to niskocząsteczkowy heparyna (NCH) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i antykoagulacyjne heparyny standardowej nie są ze sobą powiązane. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwx (około 100 j.m./mg) oraz niską aktywność przeciwh (lub antytrombinową) (około 28 j.m./mg), których stosunek wynosi 3,6. Działania antykoagulacyjne są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwx/ii, u zdrowych ochotników i u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, wykryto dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora drogi tkankowego czynnika tkankowego (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Te czynniki przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu zapobiegania enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W przypadku stosowania w celach terapeutycznych APTT może się wydłużać 1,5–2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Zapobieganie powikłaniom żylno-zakrzepowym związanym z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwałe zapobieganie zatorowości żylnej (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałego zapobiegania po zabiegu wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych powikłań żylno-zakrzepowych, którzy początkowo otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie (p/s.c.) w czasie hospitalizacji, zostało zrandomizowanych po wypisce z szpitala do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz dziennie podskórnie, albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) podczas długotrwałego zapobiegania była istotnie niższa statystycznie w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnych przypadków zatoru tętnicy płucnej (PTE). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

W innym podwójnym, ślepym badaniu, w którym wzięło udział 262 pacjentów bez żadnych skrzepliço zakrzawień żylnych poddanych operacji wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego, którzy pierwotnie otrzymywali leczenie szpitalne enoksaparyny sodowej w dawce 4000 JPM (40 mg) podskórnie, pacjenci ci zostali randomizowani po wypisce ze szpitala do grupy otrzymującej albo enoksaparynę sodową w dawce 4000 JPM (40 mg) (n = 131) raz na dobę podskórnie, albo placebo (n = 131) przez okres

3 tygodni. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość wystąpienia ZVT w trakcie długotrwałej profilaktyki była istotnie statystycznie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu do grupy placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZVT (enoksaparyna sodowa – 21 [16 %] vs. placebo – 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i liczby przypadków zakrzawienia żył głębokich w odcinku proksymalnym (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1 %] vs. placebo – 28 [21,4 %]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami otrzymującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZŻG po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych.

W podwójnym, ślepym, wieloośrodkowym badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których przeprowadzono planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 JPM (40 mg) podskórnie) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali randomizowani do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. Między 25. a 31. dniem lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZVT, przeprowadzano dwustronną flebografię. Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie statystycznie zmniejszyło częstość zakrzawień potwierdzonych flebografią w porównaniu do jedno-tygodniowego trybu profilaktyki enoksaparyną sodową. Częstość ZVT na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka powikłań żylno-zakrzawych u pacjentów terapeutycznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnym, ślepym, wieloośrodkowym badaniu równoległym enoksaparynę sodową w dawce 2000 JPM (20 mg) lub 4000 JPM (40 mg) raz na dobę podskórnie porównywano z placebo w zakresie profilaktyki ZŻG u pacjentów terapeutycznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrej choroby. W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrą chorobą reumatyczną, pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZVT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZVT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania zakwalifikowano 1102 pacjentów, z których 1073 otrzymało badane leczenie. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 JPM (40 mg) raz na dobę podskórnie enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania ZVT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była statystycznie istotnie niższa w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Całkowita częstość występowania krwawień oraz częstość występowania dużych krwawień wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich z zakrzepem płucnym lub bez niego.

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup, w którym wzięło udział 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z ZPP lub bez niej, pacjenci ci zostali losowo przydzieleni do hospitalnego leczenia: albo enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; albo enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; albo heparyną w formie w/ż bolusu (5000 IU) z późniejszym ciągłym wlewnym wlewem (w celu osiągnięcia APTC w zakresie od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy oni otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z protrombinowym czasem próby, w celu osiągnięcia wartości INR w zakresie od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od momentu rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni oraz do momentu osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym leczeniu warfaryną sodową. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparyną pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotu żylnej tromboembolii (ZŻG i/lub ZPP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JМE/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JМE/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów, zakwalifikowanych w ostrym okresie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, podzielono losowo w celu otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JМE/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo niefrakcjonowanego heparyny (NFH) i.v. z doładowaniem dawki w zależności od poziomu APTC. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez co najmniej 2 dni i maksymalnie 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania zabiegu rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i zgonów z 19,8 do 16,6 % (zmniejszenie ryzyka względnego wyniosło 16,2 %) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 do 19,8 %; zmniejszenie ryzyka względnego wyniosło 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu zastrzyku s.c.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, kwalifikowanych do terapii fibrynolitycznej, podzielono losowo w celu otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci jednorazowego bolusu i.v. 3000 JМE (30 mg) z kolejnym podawaniem w dawce 100 JМE/kg (1 mg/kg) s.c. i dalszym stosowaniem w dawce 100 JМE/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo NFH przez 48 godzin z doładowaniem dawki w zależności od poziomu APTC. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był dostosowywany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w wieku starszym (≥ 75 lat). Zastrzyki s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do wypisu pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne zabiegi koronarne (PCI) z antykoagulacyjnym wsparciem badanymi lekami w sposób ślepy. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonika, oraz z podaniem bolusu i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 JМE/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonika.

W porównaniu z NFH enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, który był kombinacją zgonów z dowolnej przyczyny i nawrotu zawału mięśnia sercowego w ciągu pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w porównaniu do 12,0 % w grupie stosowania NFH], co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka względnego o 17 % (p < 0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano zmniejszenie ryzyka względnego nawrotu zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem NFH (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z NFH u pacjentów, którzy przeszli PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (zmniejszenie ryzyka względnego o 23 %) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (zmniejszenie ryzyka względnego o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania zdarzeń w połączonej punkcie końcowym, obejmującym zgon, nawrót zawału mięśnia sercowego lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą stosowania NFH (12,2 %), co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka względnego o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (1,4 %). W grupie stosowania enoksaparyny sodowej częstsze były krwawienia przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (0,1 %), podczas gdy częstość krwawień wewnątrzczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % przy enoksaparynie sodowej w porównaniu z 0,7 % przy heparynie).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w ciągu pierwszych 30 dni, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Z danych literaturowych wynika, że stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 JМE (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B-C wg klasyfikacji Childa-Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej skłonni do występowania krwawień (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); ponadto nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczenie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność enoksaparyny sodowej po podaniu s.c. według wyników oceny aktywności anty-Xa zbliża się do 100 %.

Można stosować różne dawki, postacie leku i schematy podawania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwuje się w ciągu 3–5 godzin po podaniu s.c. i osiąga około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 JМE aktywności anty-Xa na ml po jednorazowym podaniu s.c. w dawkach 2000 JМE, 4000 JМE, 100 JМE/kg i 150 JМE/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 JМE (30 mg) i.v. bolusowo z natychmiastowym kolejnym podaniem 100 JМE/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 JМE/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88 % poziomów równowagi. Stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu s.c. według schematów 4000 JМE (40 mg) raz na dobę oraz 150 JМE/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę u zdrowych ochotników stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku, przy czym średnie narażenie było około 15 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu s.c. według schematu 100 JМE/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę stan równowagi osiągany był między 3. a 4. dobą, przy czym średnie narażenie było około 65 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 JМE/ml.

Objętość wstrzyknięcia oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobowa i międzysobowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwuje się około 3–4 godziny po podaniu s.c., osiągając 0,13 JМE/ml i 0,19 JМE/ml po wielokrotnym podawaniu według schematów 100 JМE/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę i 150 JМE/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, w którym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/godz. po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 JМE/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter jednofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podawaniu.

Wydalanie nerkowe aktywnych fragmentów obejmuje około 10 % podanej dawki, a całkowita wydajność nerkowa aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40 % dawki.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku starszym. Zgodnie z wynikami populacyjnej analizy farmakokinetycznej profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w wieku starszym nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, jeśli funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się obniżać z wiekiem, u pacjentów w wieku starszym mogą występować niższe poziomy eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JМE (40 mg) raz na dobę, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększaniem się nasilenia zaburzeń funkcji wątroby (ocenianej według klasyfikacji Childa-Pugha). To obniżenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszonego syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano zależność liniową między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie aktywności anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało granicznie przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. w dawkach 4000 JМE (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 4000 JМE (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. w dawkach 25 JМE, 50 JМE lub 100 JМE/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Waga ciała. Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 150 JМE/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności anty-Xa był granicznie wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną osób bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy podawaniu s.c. zaobserwowano niższy klirens po skorygowaniu o masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. w dawce 4000 JМE (40 mg) ekspozycja aktywności anty-Xa była o 52 % wyższa u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższa u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolitycznych nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej nie zaobserwowano żadnych oznak niepożądanego wpływu przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfom myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksyczności leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lekarstwo wskazane jest do stosowania u dorosłych w celu:

• profilaktyki zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób nowotworowych;
• profilaktyki zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych u pacjentów leczonych konservatywnie z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, u których występuje podwyższone ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP), z wyjątkiem przypadków ZTP, w których może być konieczne leczenie tromboliczne lub interwencja chirurgiczna;
• zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej lub substancje pomocnicze zawarte w leku;
• wywiad o trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) opartej na mechanizmie immunologicznym w ciągu ostatnich 100 dni, w obecności krążących przeciwciał (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• aktywna, klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, wrzód przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonany zabieg operacyjny na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane varikozę przełyku, miażdżycze miażdżycowe, aneurysmy tętnicze lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzszpynowych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, czy też znieczulenie lokalno-regionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• ze względu na zawartość alkoholu benzylowego leku w opakowaniach wielodawkowych nie należy podawać noworodkom ani przedwczesnym noworodkom.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Niektóre środki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenektplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
  • inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwzakrzepowej (ochrona serca), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
  • dekstran 40;
  • glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.
• Leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w osoczu, mogą być stosowane równolegle z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Szczególności stosowania.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego względu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące stosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i przestrzegać ich.

Wywiad o istnienie heparynowo-zakrzepowej cytopenii (HIT) w wywiadzie (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 100 dni występowała immunomediamiowana HIT z obecnością przeciwciał cyrkulujących, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przeciwciała cyrkulujące mogą występować przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni) występowała immunomediamiowana HIT bez obecności przeciwciał cyrkulujących. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparyny sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Stosowanie NCH wiąże się również z ryzykiem wystąpienia HIT opartej na przeciwciałach, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko wystąpienia HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z nowotworami.

Z tego względu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, każdy bolesny stan skórny w miejscu wstrzyknięcia, każde reakcje alergiczne lub anafilaktyczne podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że w takim przypadku należy niezwłocznie powiadomić lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50% wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska hemoragiczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach sprzyjających krwawieniu, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad o wrzodzie żołądka;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinięta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania żylnej tromboembolii nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi, nie wpływa również na agregację płytek krwi ani wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego lub punkcji lędźwiowej

Znieczulenia przewodowego lub punkcji lędźwiowej nie należy wykonywać w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematom ośrodkowego układu nerwowego przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia przewodowego lub punkcji lędźwiowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych przewodów przewodowych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu traumatycznych lub powtarzanych zabiegów przewodowych lub punkcji lędźwiowej, lub u pacjentów z wywiadem operacji na kręgosłupie lub deformacjami kręgosłupa.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawień związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia przewodowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Zakładanie lub usuwanie przewodu przewodowego lub wykonywanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzić wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia przewodowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest częste monitorowanie w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomu rdzeniowego należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym następstwom neurologicznym.

Neurozy skóry/skórny zapalenie naczyń. Zgłaszano przypadki wystąpienia martwicy skóry i skórnego zapalenia naczyń podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku stosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, kaniulę można usunąć natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda ręcznego ucisku naczynia, kaniulę należy usunąć 6 godzin po ostatnim wstrzyknięciu enoksaparyny sodowej dożylnie lub podskórnie. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli. Miejsce wprowadzenia kaniuli należy monitorować w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania guzka krwawego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoków mózgowych. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzję należy podejmować dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi nie zostało odpowiednio przebadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby współistniejące i niewystarczające dane kliniczne, ogranicza ocenę takich przypadków. W niektórych z opisanych przypadków, obserwowanych u ciężarnych kobiet, zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio przebadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet pojawiły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki i śmierci matki i płodu. W okresie pozarejestracyjnym napływały pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. U ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca możliwe jest zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci starsi. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie obserwowano wzrostu skłonności do krwawienia. U pacjentów starszych (szczególnie powyżej 80 roku życia) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań hemoragicznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) zaleca się staranne monitorowanie kliniczne i rozważenie możliwości zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie kliniczne i rozważenie możliwości monitorowania biologicznego poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w leczeniu terapeutycznym, jak i profilaktycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego względu tym pacjentom zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednomyślności co do celowości dostosowania dawki u tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy prowadzić staranne obserwacje pod kątem możliwych objawów zakrzepicy.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym metabolicznym kwasem i u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności podnoszenia poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększone ryzykiem hiperkaliemii.

Alkohol benzylowy

Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Wstrzyknięcie dożylne alkoholu benzylowego wiąże się z poważnymi efektami niepożądanymi i śmiertelnym skutkiem u noworodków („zespół gaspingowy”) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić toksyczność, jest nieznana. Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia ze względu na zwiększone ryzyko akumulacji.

Duże objętości leków zawierających alkohol benzylowy należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy jest to konieczne, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek lub u ciężarnych kobiet ze względu na ryzyko akumulacji alkoholu benzylowego i jego toksyczność (kwas metaboliczny).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza

Zgłaszano ostrą ogólnoustrojową egzantematyczną pustulozę (OGEP) z nieznaną częstością podczas leczenia enoksaparyną. Podczas przepisywania tego leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać stosowanie enoksaparyny i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Brak informacji dotyczących pierwszego trymestru.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku. Dane uzyskane w eksperymentach na zwierzętach wykazały, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarne kobiety otrzymujące enoksaparynę sodową należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy poinformować te pacjentki o ryzyku zjawisk hemoragicznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów zwiększonego ryzyka krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u tych pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie przewodowe, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Ponieważ alkohol benzylowy może przenikać przez barierę łożyskową, zaleca się stosowanie NOVOPARIN® w strzykawkach wstępnie napełnionych, które nie zawierają tej substancji pomocniczej.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u człowieka. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana w okresie karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi maszynami.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi maszynami jest nieznaczny lub nie występuje.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Profilaktyka powikłań żylno-tromboembolicznych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko tromboemboliczne u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Pacjentom z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń tromboembolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 IU (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podskórnie (p/s). Wykazano, że przedoperacyjne wstępnego podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu odzyskiwania sprawności (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, w którym u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej ruchomości.

• Pacjentom z wysokim ryzykiem zdarzeń tromboembolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać p/s 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożone ortopedyczne zabiegi chirurgiczne), ostatnią dawkę należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym i wznowić profilaktyczne stosowanie 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym zaleca się długotrwałą profilaktykę tromboemboliczną – do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem żylno-tromboembolicznym (VTE), u których przeprowadza się zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę tromboemboliczną – do 4 tygodni.

Profilaktyka żylno-tromboemboliczna u pacjentów leczonych zachowawczo. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, podawana drogą p/s.

• Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu odzyskiwania (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie jest obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembowego zatoru płucnego (PE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci wstrzyknięcia 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w postaci wstrzyknięć 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka zdarzeń tromboembolicznych i ryzyka zdarzeń hemoragicznych. Schemat dawkowania 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową PE, z chorobami nowotworowymi, nawrotowym VTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żyły biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć doustne leczenie przeciwkrzepliwe (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i w drugą stronę” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 IU/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 IU/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Zazwyczaj dawka ta wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku powstawania pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 IU/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s, w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Zwykła długość leczenia wynosi od 2 do 8 dni.

• Wszystkim pacjentom bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce ładunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.

• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (i.v.) podanie bolusowe 3000 IU (30 mg) plus dawka 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 IU (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie stosować odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną), enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.

• Szczegóły dawkowania u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).

• Pacjentom, którym wykonuje się PTCA, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, nie są potrzebne dalsze dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, należy podać bolusowo i.v. 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie są obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. We wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne zmniejszanie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusa i.v. leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 IU (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie kontynuować podawanie leku w dawce 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji nerek znajdują się poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Dawkowanie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Tabela 1

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

• Umiarkowane i łagodne zaburzenia funkcji nerek. Choć nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) stopniem zaburzeń funkcji nerek, należy u tych pacjentów prowadzić staranne obserwacje kliniczne.

Sposób stosowania. Leku Novoparin® nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żylnej po zabiegach operacyjnych, leczenia ZTG i ZTPE, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać drogą podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.
• W zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obwodzie krwi pozaustrojowej podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Zaleca się stosowanie strzykawki tuberkulinowej lub odpowiedniej strzykawki o odpowiedniej pojemności do podawania leku z wielodawkowych butelek.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnego.

Podawanie leku zaleca się przeprowadzać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się drogą głębokich wstrzyknięć podskórnych.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania strzykawek wstępnie napełnionych nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeśli konieczne jest dostosowanie ilości leku do podania, biorąc pod uwagę masę ciała pacjenta, należy stosować kalibrowane strzykawki wstępnie napełnione, które umożliwiają uzyskanie wymaganego objętości poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki z uwagi na charakter skalowania strzykawki, a wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego oznaczenia skalowania.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo do fałdu skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia wstrzyknięcia. Nie należy masować miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) (tylko przy stosowaniu leku w wskazaniu: ostry zawał mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI)).

W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząnć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożycznego można użyć butelki wielodawkowej lub strzykawki wstępnie napełnionej.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez układ do wlewu dożylnego. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przemyć wystarczającą ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub glukozy przed podaniem bolusowego wlewu enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 IU (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 IU (30 mg) za pomocą kalibrowanej strzykawki wstępnie napełnionej, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 IU (30 mg). Następnie dawkę 3000 IU (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Dodatkowy bolus u pacjentów, u których wykonuje się PTCA, konieczne jest podanie dodatkowego bolusu dożylnego 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż

8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małego objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 IU/ml (3 mg/ml).

Odpowiedni objętość rozcieńczonego roztworu należy pobrać strzykawką do podania do układu do wlewu dożylnego.

Aby uzyskać roztwór 300 IU/ml (3 mg/ml), stosując wstępnie napełnioną strzykawkę enoksaparyny sodowej o pojemności 6000 IU (60 mg), zaleca się użycie worka do infuzji o objętości 50 ml (czyli roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)) do infuzji lub 5% roztworu glukozy w wodzie do wstrzykiwań):

30 ml roztworu należy pobrać z worka do infuzji za pomocą strzykawki i wyrzucić. Zawartość wstępnie napełnionej strzykawki 6000 IU (60 mg) enoksaparyny sodowej należy wprowadzić do worka, w którym pozostało 20 ml. Zawartość worka należy delikatnie wymieszać. Następnie należy pobrać odpowiedni objętość

rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do układu do podania dożylnego.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] lub korzystając z tabeli 2. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Objętość, która ma być podana przez układ do wlewu dożylnego po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 IU (3 mg)/ml.

Tabela 2

Podanie do tętnicznej części obwodu dializacyjnego. Lek należy podawać do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwpłytkowe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagonisty witaminy K (AWK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągną maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, aż INR osiągnie docelowy zakres terapeutyczny dla danego wskazania, co potwierdzą dwa kolejne wyniki badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AWK należy odstawić AWK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (BDLK) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie BDLK 0–2 godziny (w zależności od instrukcji medycznego stosowania danego BDLK) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym BDLK pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należałoby podać następną dawkę BDLK.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/podtwardówkowego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/podtwardówkowego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko rozwoju hematomy neuroosiowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej podaną w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z kliresem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji w celu założenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Nie stosować początkowej dawki enoksaparyny sodowej 2000 IU (20 mg) 2 godziny przed zabiegiem operacyjnym w przypadku znieczulenia neuroosiowego.

Stosowanie dawek leczniczych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej podaną w dawce leczniczej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z kliresem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji w celu założenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający przedział czasowy przed założeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych stwierdza się nadal obecność poziomów anty-Xa leku, a przestrzeganie tych przedziałów czasowych nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomy neuroosiowej.

Dlatego nie należy stosować enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po punkcji podpajęczynówkowej/podtwardówkowej i po usunięciu kaniuli. Taki przedział czasowy powinien być oparty na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia dla tej procedury, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u tego pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały dotąd ustalone. Lek zawiera alkohol benzylowy i nie należy go stosować noworodkom i przedwczesnym noworodkom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania i.v., ekstrakorpowego lub s.c. może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane powolnym wstrzykiwaniem i.v. protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin;

• można stosować dożylne wlewanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.

• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej zastosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest w pełni zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz Instrukcje dotyczące medycznego stosowania soli protaminy).

Niepożądane działania.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparynę sodową badano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w ramach badań klinicznych. Wśród nich było 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach brzusza u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych różniły się w zależności od wskazań. Dawkę enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością ustalono na 4000 IU (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, a w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 IU (30 mg) i.v. bolusowo, po którym następowało podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami były zjawiska krwawieniowe, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis poszczególnych niepożądanych działań” poniżej).

Tabelaryczna lista niepożądanych działań. Inne niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie poszerzonego stosowania leku (* wskazuje na niepożądane działania zgłoszone w okresie poszerzonego stosowania leku) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „Układ-Organ-Klasa” niepożądane działania wymieniono w kolejności malejącej według stopnia ich powagi.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Często: zjawiska krwawieniowe, anemia krwotoczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych z tych przypadków zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Ze strony układu krążenia.

Rzadko: hematoma kręgowa* (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy niż górna granica normy).

Niezwykle rzadko: uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego*.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy*.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, zaczerwienienie.

Niezwykle rzadko: dermatyt pęcherzowy.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiskom tym zazwyczaj towarzyszyła purpura lub zaczerwienione plamy, zainfiltrowane i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zespół zapalnych guzków, które stanowiły niekystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Guzki te zanikają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstość nieznana: ostra ogólna wypryskowa pustulka (OGEP).

Ze strony narządu ruchu, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (ponad 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniaki w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, zapalenie, guz, ból lub inne reakcje).

Niezwykle rzadko: podrażnienie miejscowe, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis poszczególnych niepożądanych działań.

Zjawiska krwawieniowe. Obserwowano poważne zjawiska krwawieniowe, które odnotowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków miały charakter śmiertelny. U pacjentów operowanych powikłania krwawieniowe uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko krwawienia powodowało istotne zdarzenie kliniczne lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwawienia do jamy nadtwardówkowej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, mogą wystąpić zjawiska krwawieniowe w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: organiczne uszkodzenia, w których istnieje ryzyko krwawienia, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3

α Takie jak hematoma, ekchymoza (z wyjątkiem tej obserwowanej w miejscu wstrzyknięcia), hematoma rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

Zaburzenia płytek krwi: trombocytopenia i trombocytoza

Tabela 4

β Zwiększenie zawartości trombocytów > 400 G/l.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie są obecnie znane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wprowadzenie alkoholu benzylowego dożylnie wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi i śmiertelnym skutkiem u noworodków („zespół gaspingowy”) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z powodu zwiększonego ryzyka kumulacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Zaproponowany okres ważności po pierwszym otwarciu fiolki. Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona przez 28 dni w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek może być przechowywany maksymalnie 28 dni po otwarciu fiolki w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Inny czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika.

Zaproponowany okres ważności po rozcieńczeniu. Po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy. Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została potwierdzona przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, przygotowany roztwór należy zastosować natychmiast po jego przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, inny czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Niezgodność.

Podskórna iniekcja. Nie mieszać z innymi lekami.

Wlewy dożylny (bolusowy) (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Po 1 lub po 5 fiolki wielodawkowych po 3 ml lub po 5 ml w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Nr 19 Gaoxinzhongyi Road, dzielnica Nanshan, Shenzhen, 518057, Chiny /
No. 19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.