Новойт

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НовоЕйт® (NovoEight®)

Состав:

действующее вещество: turoctocog alfa;

1 флакон с порошком содержит 1500 МЕ или 2000 МЕ, или 3000 МЕ туроктокога альфа (рекомбинантного человеческого фактора свёртывания VIII (рДНК));

вспомогательные вещества: натрия хлорид; L-гистидин; сахароза; полисорбат 80; L-метионин; кальция хлорид, дигидрат; натрия гидроксид; кислота соляная.

Растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций.

После восстановления 1 мл препарата НовоЕйт® содержит приблизительно 375 МЕ, 500 МЕ или 750 МЕ туроктокога альфа (рекомбинантного человеческого фактора свёртывания VIII (рДНК)).

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или рыхлая масса белого или слегка жёлтого цвета. Растворитель: прозрачный и бесцветный раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа. Гемостатические средства. Факторы свёртывания крови. Фактор свёртывания VIII.

Код АТХ B02B D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат НовоЕйт® содержит туроктоког альфа — рекомбинантный человеческий фактор свёртывания VIII (рДНК) с усечённым В-доменом. Данный гликопротеин имеет такую же структуру, как активированная форма человеческого фактора VIII, и такие же посттрансляционные модификации, как молекула, выделенная из плазмы крови. Установлено, что участок сульфатирования тирозина, расположенный на Tyr1680 (полная длина нативного фактора), который важен для связывания с фактором фон Виллебранда, полностью сульфатируется в молекуле туроктокога альфа. После введения пациенту с гемофилией фактор VIII связывается с эндогенным фактором фон Виллебранда в крови больных. Комплекс фактора VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. Активированный фактор VIII действует как кофактор активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется тромб. Гемофилия А — это связанное с полом наследственное нарушение свёртывания крови, обусловленное снижением уровня фактора VIII:С, что приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанным, так и вследствие травм или хирургических вмешательств. Заместительная терапия способствует повышению уровня фактора VIII в плазме, что обеспечивает временное устранение дефицита фактора и снижение склонности к кровотечениям.

Следует отметить, что частота кровотечений в год (ЧКГ) при различных концентрациях свёрточного фактора и в различных клинических исследованиях является несопоставимой.

Клиническая эффективность

Было проведено четыре многоцентровых неконтролируемых открытых клинических исследования с целью оценки безопасности и эффективности применения препарата НовоЕйт® для профилактики и лечения кровотечений, а также в ходе хирургических операций у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А (активность фактора VIII ≤ 1 %). Три из них проводились с участием пациентов, ранее уже получавших лечение, а четвёртое — с участием ранее не леченных пациентов. В исследованиях приняли участие 298 пациентов: 175 взрослых пациентов и подростков в возрасте от 12 лет (≥ 150 дней лечения исследуемым препаратом), у которых не были выявлены ингибиторы, 63 педиатрических пациента в возрасте до 12 лет (≥ 50 дней лечения исследуемым препаратом), у которых ингибиторы не выявлялись, и 60 пациентов в возрасте до 6 лет, ранее не получавших лечения. 188 из 238 пациентов, ранее уже получавших лечение, продолжили участие в дополнительном исследовании по оценке безопасности. Было подтверждено, что лечение препаратом НовоЕйт® является безопасным и обеспечивает желаемый гемостатический и профилактический эффект. Было зарегистрировано 3293 случая кровотечения, наблюдавшихся у 298 пациентов, 2902 (88,1 %) кровотечений прекратились после 1–2 инфузий препарата НовоЕйт®.

Таблица 1. Применение препарата НовоЕйт® и показатели эффективности у пациентов, ранее не получавших лечение, и у тех, кто ранее уже проходил лечение

МТ – масса тела, СВ – стандартное отклонение.

а Эффективность определена как отличная или хорошая.

Клинические данные, полученные до регистрации, были подтверждены неинтервенционным исследованием безопасности после регистрации, проведённым с целью предоставления дополнительной информации об иммуногенности, эффективности и безопасности лекарственного средства Новоэйт® в обычной клинической практике. Всего 68 ранее леченных пациентов (> 150 ЕД (эффективных доз)), из которых 14 пациентов были в возрасте до 12 лет и 54 пациента — в возрасте от 12 лет, получали лечение по требованию (N = 5) или профилактическое лечение (N = 63) в общей сложности 87,8 пациента-года и 8967 ЕД.

Хирургическое вмешательство

Было проведено в общей сложности 30 хирургических вмешательств у 25 пациентов, из них 26 были крупными хирургическими вмешательствами и 4 — небольшими. Гемостаз был успешным во всех случаях хирургических вмешательств; о неэффективности лечения не сообщалось.

Были собраны данные об иммунотолерантной индукции (ИТИ) у пациентов с гемофилией А, у которых были выявлены ингибиторы фактора VIII. В ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее не получавших лечения (англ. previously untreated patients (PUPs)), 21 пациент получал лечение ИТИ, и 18 пациентов (86 %) завершили терапию ИТИ с отрицательным результатом теста на наличие ингибиторов.

Фармакокинетика.

Все фармакокинетические исследования с применением туроктокога альфа проводились после внутривенного введения 50 МЕ/кг препарата Новоэйт® у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А (ФVIII ≤ 1 %), ранее уже получавших лечение. Анализ образцов плазмы крови проводился с помощью одноэтапного анализа коагулирующей активности и хромогенного анализа.

Активность препарата Новоэйт® в анализе ФVIII:С оценивали и сравнивали с представленным на рынке рекомбинантным препаратом ФVIII полной длины. Исследование продемонстрировало, что полученные результаты сопоставимы и последовательны для обоих препаратов и что препарат Новоэйт® можно достоверно определять в плазме крови без необходимости использования отдельного стандарта для препарата Новоэйт®.

Фармакокинетические параметры препарата Новоэйт® после введения однократной дозы по результатам анализа коагулирующей активности крови приведены в таблице 2, а по результатам одноэтапного хромогенного анализа — в таблице 3.

Таблица 2. Фармакокинетика туроктокога альфа (50 МЕ/кг) в зависимости от возраста — Один этап, анализ коагулирующей активности крови — Среднее значение (стандартное отклонение)

AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающей временную динамику активности фактора VIII; CL – клиренс; t1/2 – конечный период полувыведения; Vss – объём распределения в равновесном состоянии; Cmax – максимальная активность фактора VIII.

Таблица 3. Фармакокинетика туроктокога альфа (50 МЕ/кг) в зависимости от возраста – Хромогенный анализ – Среднее значение (стандартное отклонение)

AUC – площадь под фармакокинетической кривой, описывающей временную динамику активности фактора VIII; CL – клиренс; t1/2 – конечный период полувыведения; Vss – объем распределения в равновесном состоянии; Cmax – максимальная активность фактора VIII.

Фармакокинетические показатели были сопоставимыми у пациентов в возрасте до 6 лет и от 6 до 12 лет. Наблюдались некоторые различия фармакокинетических показателей препарата НовоЕйт® у детей и взрослых пациентов. Более высокий клиренс и более короткий t½ у детей по сравнению со взрослыми пациентами с гемофилией А могут частично объясняться большим объемом плазмы крови на килограмм массы тела у пациентов младшего возраста.

Было проведено исследование фармакокинетики с однократным введением дозы (50 МЕ/кг) с участием 35 пациентов с гемофилией (≥ 18 лет) в различных категориях ИМТ. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) и общая концентрация препарата в плазме крови (AUC) повышаются с увеличением ИМТ, что указывает на необходимость коррекции дозы для пациентов с недостаточной массой тела (ИМТ < 18,5 кг/м2) и избыточной массой тела (ИМТ ≥ 30 кг/м2), см. раздел «Способ применения и дозы».

Таблица 4. Фармакокинетические показатели препарата НовоЕйт® после введения однократной дозы (50 МЕ/кг) в зависимости от класса ИМТa – Одностадийный анализ свертывания крови – Среднее значение (стандартное отклонение)

a Категории ИМТ: недостаточная масса тела, ИМТ < 18,5 кг/м²; нормальная масса тела, ИМТ 18,5–24,9 кг/м²; избыточная масса тела, ИМТ 25–29,9 кг/м²; ожирение, класс I, ИМТ 30–34,9 кг/м²; ожирение, класс II/III, ИМТ ≥ 35 кг/м².

b Данные получены только для 6 пациентов.

Таблица 5. Фармакокинетические показатели препарата НовоЕйт® после однократного введения дозы (50 МЕ/кг) в зависимости от категории ИМТa – Хромогенный анализ – Среднее значение (стандартное отклонение)

a Группы ИМТ: недостаточная масса тела, ИМТ < 18,5 кг/м2; нормальная масса тела, ИМТ 18,5–24,9 кг/м2; избыточная масса тела, ИМТ 25–29,9 кг/м2; ожирение, класс I, ИМТ 30–34,9 кг/м2; ожирение, класс II/III, ИМТ ≥ 35 кг/м2.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные указывают на отсутствие особых рисков для человека с учетом результатов стандартных фармакологических исследований безопасности и исследований токсичности при многократном введении.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённым дефицитом фактора VIII).

Препарат НовоЕйт® можно применять пациентам всех возрастных групп.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не зарегистрировано взаимодействия препаратов человеческого фактора свёртывания VIII (рДНК) с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств необходимо чётко записывать название и номер партии применяемого препарата.

Гиперчувствительность

При применении препарата НовоЭйт® возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит следы белков хомяка, которые у некоторых пациентов могут вызывать аллергические реакции. При появлении симптомов гиперчувствительности пациентам следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и обратиться к врачу. Пациентов необходимо информировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, к которым относятся сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксия.

В случае шока следует начать стандартную противошоковую медикаментозную терапию.

Ингибиторы

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы, как правило, представляют собой иммуноглобулины IgG, которые нарушают прокоагулянтную активность фактора VIII; количественно они определяются в единицах Бетесда (ЕБ) на 1 мл плазмы с помощью модифицированного анализа. Риск образования ингибиторов коррелирует с экспозицией фактора VIII и является наибольшим в течение первых 50 дней экспозиции, однако сохраняется на протяжении всей жизни пациента, хотя этот риск является редким.

Клиническая значимость образования ингибиторов будет зависеть от их титра, при этом низкий титр сопряжён с меньшим риском неудовлетворительного клинического ответа, чем высокий титр ингибиторов.

В целом необходимо тщательно проводить мониторинг всех пациентов, получающих лечение препаратами фактора свёртывания VIII, на предмет образования ингибиторов посредством соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных анализов. Если не удаётся достичь ожидаемого уровня активности фактора VIII в плазме крови или если не удаётся контролировать кровотечение с помощью соответствующей дозы, следует провести исследование на наличие ингибиторов фактора VIII. Для пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной, и следует рассмотреть другие методы лечения. Лечение таких пациентов должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с гемофилией и наличием ингибиторов фактора VIII.

Предупреждения, связанные с вспомогательными веществами

Лекарственное средство содержит 30,5 мг натрия на флакон с восстановленным препаратом, что эквивалентно 1,5 % максимального суточного потребления натрия для взрослого человека по рекомендации ВОЗ, составляющего 2 г.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

У пациентов с наличием сердечно-сосудистых факторов риска заместительная терапия с применением фактора VIII может привести к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетером

При необходимости установки центрального венозного катетера следует учитывать риск осложнений, связанных с катетером, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

С целью сохранения связи между состоянием пациента и партией лекарственного средства настоятельно рекомендуется записывать название и номер партии препарата при каждом введении лекарственного средства НовоЭйт® пациенту.

Дети

Приведённые предупреждения и меры предосторожности относятся как к взрослым, так и к детям.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Исследования влияния препарата НовоЭйт® на репродуктивную функцию животных не проводились. Поскольку гемофилия А у женщин встречается редко, опыт применения фактора VIII во время беременности и грудного вскармливания отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять у беременных и женщин в период лактации только при наличии чётких показаний.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат НовоЭйт® не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Мониторинг терапии

Во время курса лечения рекомендуется соответствующее определение уровней фактора VIII для коррекции дозы и частоты повторных инъекций. У пациентов может быть различная реакция на фактор VIII, разные периоды полувыведения и восстановления. Доза, рассчитанная на основе массы тела, может требовать корректировки для пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. Исследования фармакокинетики препарата после однократной дозы у взрослых пациентов показали, что максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) и общая концентрация препарата в плазме крови (AUC) повышаются с увеличением ИМТ. Это указывает на то, что может потребоваться корректировка дозы. Пациенты с недостаточной массой тела (ИМТ < 18,5 кг/м²) могут нуждаться в увеличении дозы, а пациенты с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) — в её уменьшении. Однако на сегодняшний день недостаточно данных для конкретных рекомендаций по корректировке дозы, см. раздел «Фармакокинетика».

Особенно при серьёзных хирургических вмешательствах необходимо тщательное наблюдение за заместительной терапией путём анализа коагуляции (активность фактора VIII в плазме крови).

При проведении одностадийного анализа свёртывания крови на основе активированного частичного тромбопластинового времени in vitro (АЧТВ) на результаты определения активности фактора VIII в плазме могут существенно влиять как тип реагента АЧТВ, так и референсный препарат, использованный в анализе. Также могут наблюдаться значительные расхождения между результатами, полученными при одностадийном анализе свёртывания крови на основе АЧТВ и при хромогенном анализе в соответствии с Европейской фармакопеей. Это особенно важно при смене лаборатории и/или реагентов, используемых для анализа.

Дозирование

Дозирование и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ); это связано с действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме крови выражается в процентах (по отношению к нормальному уровню в плазме крови человека) или в международных единицах (по отношению к международному стандарту для фактора VIII в плазме крови).

Одна международная единица (МЕ) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл плазмы крови здорового человека.

Лечение по требованию

Расчёт необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирическом результате, согласно которому 1 международная единица (МЕ) фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МЕ/дл. Необходимую дозу определяют по следующей формуле:

Необходимое количество единиц = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на 1 МЕ/дл).

Количество, которое необходимо ввести, и частоту применения всегда следует определять в каждом случае индивидуально, ориентируясь на клиническую эффективность.

В случае возникновения указанных ниже геморрагических проявлений активность фактора VIII не должна снижаться ниже приведённого уровня активности в плазме (в % от нормы или МЕ/дл) в течение соответствующего периода. Таблицу 6 можно использовать как руководство по дозированию при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 6. Руководство по дозированию при кровотечениях и хирургическом вмешательстве

Профилактика

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А обычная рекомендуемая доза составляет 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела через день или 20–50 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела 3 раза в неделю. У взрослых и подростков (в возрасте старше 12 лет) схема применения может предусматривать менее частое введение препарата (40–60 МЕ/кг каждые три дня или дважды в неделю). Иногда, особенно пациентам младшего возраста, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Хирургическое вмешательство

Опыт применения препарата детям при хирургических вмешательствах ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата пациентам в возрасте старше 65 лет отсутствует.

Дети

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов в возрасте до 12 лет рекомендуются дозы 25–50 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела через день или 25–60 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела 3 раза в неделю. Рекомендации по дозировке препарата детям в возрасте от 12 лет такие же, как и для взрослых пациентов.

Способ применения

Внутривенное введение.

Рекомендуемая скорость инфузии препарата НовоЭйт® составляет 1–2 мл/мин. Скорость следует определять с учетом уровня комфорта пациента.

Инструкция по восстановлению препарата перед введением приведена в Инструкции по применению препарата НовоЭйт®.

Хранение после восстановления

Доказана химическая и физическая стабильность восстановленного препарата в течение 24 часов при температуре 2–8 °С; 4 часов при температуре не выше 30 °С, при условии, что препарат хранился не более 9 месяцев при комнатной температуре не выше 30 °С с момента производства до начала восстановления. Хранить 4 часа при температуре не выше 40 °С, при условии, что препарат хранился не более 3 месяцев при комнатной температуре 30–40 °С с момента производства до начала восстановления. С микробиологической точки зрения восстановленный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, пользователь несет ответственность за срок и условия хранения. При восстановлении в контролируемых и валидированных асептических условиях срок хранения восстановленного препарата не должен превышать срок, указанный выше.

Любой неиспользованный восстановленный лекарственный препарат, хранившийся более 4 часов при комнатной температуре до 40 °С, подлежит утилизации.

Инструкция по применению препарата НовоЭйт®

ВНИМАТЕЛЬНО ПРОЧИТАЙТЕ ИНСТРУКЦИЮ ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА НОВОЭЙТ®.

Препарат НовоЭйт® поставляется в виде порошка. Перед инъекцией (введением) его необходимо растворить растворителем, входящим в комплект в виде предварительно заполненного шприца. Растворителем является 0,9 % раствор натрия хлорида (9 мг/мл). Препарат НовоЭйт® вводят внутривенно (внутривенная инъекция). Содержимое упаковки (см. ниже) предназначено для восстановления и введения препарата НовоЭйт®.

Для введения препарата также необходим набор для инфузии (система трубок и «игла-бабочка»), стерильные спиртовые салфетки, марлевые салфетки и пластырь. Эти устройства и материалы не входят в комплект упаковки препарата НовоЭйт®.

Не используйте оборудование без надлежащего инструктажа от врача или медсестры.

Перед использованием всегда мойте руки и убедитесь, что окружающее пространство чистое.

Во время подготовки и введения лекарственного средства непосредственно в вену крайне важно соблюдать правила асептики и антисептики. При неправильной технике проведения инъекции возможно инфицирование крови.

Не вскрывайте оборудование, пока вы не готовы его использовать.

Не используйте оборудование, если оно падало или повреждено. Вместо этого используйте новую упаковку.

Не используйте оборудование, если срок его годности истек. Вместо этого используйте новую упаковку. Дата окончания срока годности напечатана после слов «Придат. до» на картонной коробке, на флаконе, переходнике для флакона и на предварительно заполненном шприце.

Не используйте оборудование, если вы подозреваете, что оно загрязнено (контаминировано). Вместо этого используйте новую упаковку.

Не выбрасывайте ни одну часть набора, пока вы не ввели приготовленный раствор.

Оборудование предназначено для одноразового использования.

Содержимое упаковки:

1 флакон с порошком НовоЭйт®

1 переходник для флакона

1 предварительно заполненный шприц с растворителем

1 поршень шприца (находится под шприцем)