Норвир

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НОРВИР® (NORVIR®)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, гидрофосфат кальция безводный, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, полисорбат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или практически белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «NK» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритонавир, дозируемый как фармакокинетический усилитель.

Фармакокинетическое усиление ритонавиром основано на его активности как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления зависит от метаболического пути ингибитора протеазы, применяемого одновременно, а также от влияния сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма одновременно применяемого ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозируемый как антиретровирусное средство.

Ритонавир — это пептидомиметический ингибитор аспартатпротеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для перорального применения. Ингибирование протеазы ВИЧ делает этот фермент неспособным к обработке предшественника полипротеина gag-pol, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и низкой ингибиторной активностью в отношении человеческих аспартатпротеаз.

Резистентность.

Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были выделены in vitro и выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира.

Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (включая позиции 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность к другим ИП может уменьшаться из-за перекрёстной резистентности. Для получения конкретной информации о мутациях протеазы, связанных со сниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с Краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, включёнными в обновлённые инструкции по медицинскому применению.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Форма ритонавира для парентерального применения не существует, поэтому степень его всасывания и абсолютную биодоступность данной формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении исследовалась у ВИЧ-позитивных взрослых добровольцев в условиях приёма не натощак. После многократных доз накопление ритонавира происходило несколько меньшее, чем прогнозировалось на основе однократной дозы, благодаря времени- и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса (Cl/F). Окончательные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно, вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались к концу второй недели. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) оставалось постоянным при увеличении дозы — приблизительно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным в данном диапазоне доз.

Фармакокинетические параметры, наблюдаемые при различных режимах дозирования ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже.

1 Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных режимов.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

Пища несколько снижает биодоступность таблеток Норвир®. Прием однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках с пищей со средним содержанием жира (857 ккал, 31 % калорий из жира) или с очень жирной пищей (907 ккал, 52 % калорий из жира) сопровождается средним снижением AUC и Сmax ритонавира на 20–23 %.

Распределение.

Ожидаемый объём распределения (VB/F) ритонавира составляет приблизительно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет приблизительно 98–99 % и является постоянной в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-ацидгликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) с сопоставимой аффинностью.

Метаболизм.

Установлено, что ритонавир широко метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени — CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путем окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Основным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазола (М-2), противовирусная активность которого аналогична активности исходного лекарственного средства. Однако AUC метаболита М-2 составляла приблизительно 3 % от AUC исходного лекарственного средства.

Низкие дозы ритонавира оказывают выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (а также других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел 4.5).

Выведение.

Исследования с радиоактивно меченным ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиоактивной метки было обнаружено в кале, часть вещества выводится в неизмененном виде. В ходе этих исследований было установлено, что почечная экскреция не является основным путем выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных.

Особые группы пациентов.

Клинически значимые различия между AUC и Сmax у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакокинетические параметры ритонавира не были статистически значимо связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови пациентов в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при более высоких дозах в отсутствие других ингибиторов протеазы подобна той, что наблюдается у более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

После приема нескольких доз ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (стадии А и В по шкале Чайлда–Пью, 400 мг два раза в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не различалась между этими двумя группами.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика ритонавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидаются.

Дети.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м² два раза в сутки до 400 мг/м² два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при дозах от 350 до 400 мг/м² два раза в сутки, были подобны концентрациям, образующимся у взрослых при дозе 600 мг (приблизительно 330 мг/м²) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м²) у детей в возрасте от 2 лет был приблизительно в 1,5–1,7 раза выше, чем у взрослых.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, получавших дозы от 350 до 450 мг/м² два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень вариабельными и несколько ниже, чем концентрации, образующиеся у взрослых при дозе 600 мг (приблизительно 330 мг/м²) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м²) снижался с возрастом: средние показатели составляли 9,0 л/ч/м² у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м² — у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м² — у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо учитывать противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные в инструкции по медицинскому применению.

Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни как фармакокинетический усилитель, ни как антиретровирусное средство.

Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир — мощный ингибитор биотрансформаций, опосредуемых изоферментами CYP3A и CYP2D6. Если не указано иное, одновременное применение ритонавира противопоказано следующим препаратам. Противопоказания основаны на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм препаратов, применяемых вместе с ним, усиливая тем самым их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.

Фермент-модифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большее значение в случае, когда ритонавир применяют как антиретровирусное средство, чем когда его применяют как фармакокинетический усилитель (например, рифабутин и вориконазол).

Повышение или снижение уровней сопутствующих лекарственных средств.

Антагонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать тяжелую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анальгетики.

Петидин, пропоксифен. Повышенная концентрация норпетидина и пропоксифена в плазме крови. Соответственно, повышенный риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или нарушений со стороны кроветворной системы, а также других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, хинидина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов.

Антибиотики.

Фузидиевая кислота. Повышенная концентрация фузидиевой кислоты и ритонавира в плазме крови.

Противоопухолевые средства.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить риск возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противогрибковые средства.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг два раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антигистаминные препараты.

Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития серьезной аритмии при применении этих препаратов.

Противоподагрические средства.

Колхицин. Возможен риск развития серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Антимикобактериальные средства.

Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства/нейролептики

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клозапин, блонансерин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина, блонансерина и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышен риск серьезных нарушений со стороны кроветворной системы или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышен риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов.

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Агонист β-адренорецепторов длительного действия.

Сальметерол. Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом. Поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови, как следствие, повышен риск развития побочных реакций со стороны силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальную синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Аванафил, варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Седативные/снотворные средства.

Хлоразепат, диазепам, этазолам, флурозепам, мидазолам перорально и триазолам. Повышенная концентрация хлоразепата, диазепама, этазолама, флурозепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Снижение уровня лекарственного средства ритонавира.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство.

Ритонавир имеет высокую степень сродства к некоторым изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, к усилению и удлинению их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например, альпразолама) эффект ингибирования ритонавира относительно CYP3A4 со временем может ослабляться. Ритонавир также имеет высокую степень сродства к P-гликопротеину, а следовательно, способен ингибировать этот переносчик. Ингибирование ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабляться (например, относительно дигоксина и фексофенадина — см. таблицу «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать глюкуронидацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, проходящих соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции данных препаратов и снижению или сокращению терапевтического эффекта.

Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению, предназначенной для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира.

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусной инфекции. После прекращения приема зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в результате чего дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя продолжается не менее 2 недель после прекращения лечения фитопрепаратом.

На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано в таблице, приведенной ниже.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы.

Ампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (AUC ↑64 %, Cmin ↑в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑86 %, Cmin ↑в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг/сут атазанавира вместе с 100 мг/сут ритонавира во время лечения пациентов, которые уже получали лечение.

Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира (AUC ↑в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Дарунавир 600 мг разовая доза должна применяться одновременно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие доз ритонавира выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с дарунавиром не изучалось.

Фосампренавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира (из фосампренавира) (AUC ↑в 2,4 раза, Cmin ↑в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с фосампренавиром не изучалось.

Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑178 %, AUC ритонавира ↑72 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы относительно эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. В случае совместного введения ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует быть осторожным, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни.

Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑20 % - 39 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы относительно эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки.

Саквинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑в 15 раз, Cmin ↑в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира более 24 часов, которого можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки.

В ходе клинического исследования, в котором изучали взаимодействие рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз более чем в 20 раз от верхней границы нормы через 1-5 дней после сопутственного введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином.

Симепревир. Одновременное применение симепревира 200 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира.

Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (AUC типранавира ↑в 11 раз, Cmin ↑в 29 раз, AUC ритонавира ↓40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться.

Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы.

Диданозин. Поскольку ритонавир 600 мг два раза в сутки рекомендовано принимать с едой, а диданозин 200 мг два раза в сутки — натощак, дозы этих препаратов следует вводить с интервалом в 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз.

Делавирдин. В связи с сравнением данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина 400 мг три раза в сутки не подверглась влиянию ритонавира 600 мг два раза в сутки. При одновременном применении препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↑ 50 %, Cmin ритонавира ↑75 %).

Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (например, головокружение, тошнота, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например, повышение уровней печеночных ферментов) наблюдалась во время сопутственного применения эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки) как антиретровирусным препаратом. (AUC эфавиренца ↑21 %, AUC ритонавира ↑ 17 %)

Маравирок. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC ↑161 %, Cmin ↑ 28 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок 100 мг два раза в сутки можно применять вместе с ритонавиром 100 мг два раза в сутки с целью усиления воздействия маравирока.

Невирапин. Одновременное применение ритонавира 600 мг два раза в сутки с невирапином 200 мг два раза в сутки не приводит к клинически значимым изменениям в фармакокинетике как невирапина, так и ритонавира.

Ралтегравир. Одновременное применение ритонавира 100 мг два раза в сутки и ралтегравира 400 мг разовая доза приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира (AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Зидовудин. Ритонавир 300 мг четыре раза в сутки может вызвать глюкуронидацию зидовудина 200 мг три раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25 %). Нет необходимости в изменении дозы.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Антагонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому является противопоказанной.

Производные амфетамина.

Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями.

Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые одновременно применяются.

Анальгетики.

Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑57 %, Cmax ↑ 77 %), норбупренорфина (AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина 16 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в регулировании доз нет необходимости. Если ритонавир применяется в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по медицинскому применению ингибитора протеазы, который одновременно вводят, относительно специального дозирования.

Петидин, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина и пропоксифена, и поэтому является противопоказанным.

Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями (включая дыхательную недостаточность).

Метадон. При одновременном применении метадона 5 мг разовая доза и ритонавира 500 мг два раза в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) в связи с индукцией глюкуронидации можно рассмотреть вопрос о повышении дозы метадона. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. С учетом клинической реакции пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Морфин. При одновременном применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут уменьшиться из-за индукции глюкуронидации.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутственное назначение ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, и поэтому является противопоказанным.

Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно из-за Р-гликопротеин-опосредованного эффлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозированного как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑86%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем уменьшаться в результате развития индукции.

Противоастматические средства.

Теофиллин. Повышенная доза теофилина (3 мг/кг три раза в сутки) может быть необходима при одновременном применении с ритонавиром 500 мг два раза в сутки из-за индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Противоопухолевые средства и ингибиторы киназы.

Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин. При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций.

Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови могут расти в связи с ингибированием BCRP (белка резистентности рака молочной железы) и острым ингибированием P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира: 20 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира два раза в сутки (за 1 час) - AUC ↑48 %, Cmax ↑39 %, 40 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира два раза в сутки (одновременное применение) - AUC ↑19 %, Cmax ↑ 4 %, 40 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира два раза в сутки (через 6 часов) - AUC ↑ 11 %, Cmax ↑ 5 %. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Абемациклиб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Необходимо тщательное наблюдение за возможными побочными реакциями, связанными с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида не рекомендуется.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут расти в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как удлинение QT-интервала.

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения, гипертензия или диарея. В случае возникновения таких реакций рекомендации по снижению дозы см. в инструкции по медицинскому применению фостаматиниба.

Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутственное назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать показатели экспозиции ибрутиниба, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли.

Венетоклакс. Сопутственное назначение венетоклакса и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс).

Антикоагулянты.

Варфарин, S-Варфарин, R-Варфарин. При применении варфарина 5 мг разовая доза с ритонавиром 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций S-Варфарина (AUC ↑ 9%, Cmax ↓ 9 %.), тогда как мало влияет на фармакокинетику R-Варфарина (AUC ↓ 33%). Сниженный уровень R-Варфарина вызывает снижение антикоагуляции, поэтому при одновременном применении с ритонавиром (дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции.

Дабигатран этексилат, Эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с ингибированием P-гликопротеина ритонавиром. При одновременном применении ритонавира и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), которые транспортируются Р-гликопротеином, но не метаболизируются CYP3A4, включая дабигатран этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или снижения дозы ПОАК.

Ривароксабан. Ингибирование CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира 600 мг два раза в сутки не рекомендуется у пациентов, получающих ривароксабан 10 мг разовая доза.

Ворапаксар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется.

Противосудорожные средства.

Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, снижает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательный контроль за терапевтическими и побочными реакциями.

Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат вызывает окисление изоферментом CYP2C9 и глюкуронидацию и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг уровня концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови.

Антидепрессанты.

Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира в дозах, назначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями.

Дезипрамин. AUC и Cmax 2-гидрокси метаболита снижаются на 15 % и 67 % соответственно. При одновременном применении дезипрамина 100 мг разовая доза и ритонавира 500 мг два раза в день следует подумать о снижении дозы дезипрамина.

Тразодон. Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодона 50 мг разовая доза, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром 200 мг два раза в сутки, который применялся как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат (AUC ↑ 2,4 раза, Cmax ↑ 34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с минимальной дозы. Необходимо мониторить клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами.

Противоподагрические средства.

Колхицин. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается увеличение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия со смертельным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, которые получали колхицин и ритонавир (ингибирование CYP3A4 и P-гликопротеина).

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних, и поэтому является противопоказанным.

Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать Р-гликопротеин-опосредованный эффлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшаться в результате развития индукции.

Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира следует тщательно следить за появлением терапевтических и побочных реакций.

Антибактериальные средства.

Фузидиевая кислота. Одновременное применение ритонавира с фузидиевой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фузидиевой кислоты, так и ритонавира, и поэтому такое взаимодействие является противопоказанным.

Рифабутин, 25- O*-деацетил метаболит рифабутина.* Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг два раза в сутки и рифабутина 150 мг в сутки привели к AUC ↑ 4 раза, Cmax ↑ 2,5 раза рифабутина и AUC ↑38 раз, Cmax ↑16 раз его активного метаболита 25-O-деацетил рифабутина соответственно.

В связи со значительным увеличением AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг три раза в сутки может быть показано для отдельных ингибиторов протеазы при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем.

Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении ритонавира в высоких дозах (600 мг два раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира является незначительным или может иметь клинически незначимый эффект на концентрации ритонавира во время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол. Одновременное применение ритонавира 400 или 100 мг два раза в сутки как антиретровирусного препарата с вориконазолом 200 мг два раза в сутки противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82 % или 39 %, Cmax ↓ 66 % или 24 % соответственно). Сопутственного применения вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обоснует применение вориконазола.

Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат вызывает глюкуронидацию и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличивалась на 22 %. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженный эффект. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза превышает риск, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и уровня трансаминаз.

Кларитромицин, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. В связи с большим терапевтическим окном кларитромицина, нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром 200 мг три раза в сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель (AUC кларитромицина ↑77 %, Cmax ↑31 %, 14-гидроксиметаболит кларитромицина AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). В случае наличия почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу необходимо уменьшить на 75 %.

Деламанид. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705 - метаболита деламанида увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM 6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Эритромицин, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Кетоконазол. Ритонавир 500 мг два раза в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола 200 мг в сутки. AUC ↑ в 3,4 раза, Cmax ↑ 55 %. В связи с высокой частотой возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель.

Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма (800 мг/160 мг разовая доза) при сопутственном применении с ритонавиром (500 мг два раза в сутки). AUC ↓ 20 %/↑20 %.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, и поэтому является противопоказанным.

Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, повышает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона через ингибирование CYP3A ритонавиром. Сопутственное назначение с луразидоном противопоказано.

Кветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет расти концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина.

β2-агонист длительного действия.

Сальметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется.

Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов.

Антагонисты рецепторов эндотелина.

Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (Cmax) бозентана и увеличить площадь под кривой AUC.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется.

Производные спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение является противопоказанным.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому подобное применение является противопоказанным.

Противовирусные препараты прямого действия (ВГС).

Глекапревир/пирбентрасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пирбентрасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Ингибитор протеазы (ВГС).

Симепревир. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате ингибирования CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, Cmax ↑в 4,7 раза). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг два раза в сутки и симепревир 200 мг в сутки.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. В то время как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром.

Механизм такой взаимодействия неясен, но может привести к ингибированию переносчика. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуют применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают воздействие ломитапида до 27 раз. Сопутственное применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира 500 мг два раза в сутки с этинилэстрадиолом 50 мкг разовая доза могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40%, Cmax ↓ 32 %), следует рассмотреть вопрос о применении барьерного или других методов негормональной контрацепции параллельно с ритонавиром (как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир способен изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммунносупрессивные средства.

Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтический эффект и побочные реакции препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Применение аванафила 50 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг два раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 13 раз, Cmax ↑ в 2,4 раза.

Силденафил. Комбинирование силденафила (для лечения эректильной дисфункции) 100 мг разовая доза с ритонавиром 500 мг два раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством нужно осуществлять с осторожностью, и дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов AUC ↑ в 11 раз, Cmax ↑ в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией.

Тадалафил. Комбинирование тадалафила (для лечения эректильной дисфункции) 20 мг разовая доза с ритонавиром 200 мг два раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством нужно осуществлять с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ 124 %.

Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применение варденафила 5 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг два раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 49 раз, Cmax ↑в 13 раз.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные мысли и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс относительно дозирования при применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы киназы (также см. Противоопухолевые средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения, гипертензия или диарея. В случае возникновения таких реакций рек

Особливости применения.

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1-инфекции.

При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует учитывать все детали особенностей и предостережений, касающихся применения этого ингибитора протеазы, для чего необходимо тщательно изучить инструкцию по применению данного препарата.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель

Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. При развитии диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может повлиять на уровень всасывания и эффективность (из-за несоблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Несдерживаемая рвота и/или диарея тяжелой формы, вызванные приемом ритонавира, могут также повлиять на функцию почек. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется регулярный контроль функции почек.

Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, проходящих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно получали фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, более чем в половине указанных случаев его возобновляли или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм действия до сих пор не выяснен. Таким образом, пациентов с гемофилией следует предупреждать о возможном повышении кровоточивости.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения, получено не было. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела сопутствующие состояния, требовавшие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Данные о механизме его формирования неполны. В настоящее время предполагают наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибитором протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки перераспределения жира. Также следует учитывать показатели липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови натощак. Отклонения показателей липидов требуют лечения, принятого в клинической практике.

Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Норвир® необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Также, как сообщается, аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) могут возникать в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может варьироваться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения.

Заболевания печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, значительно возрастает риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов наблюдаются симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), возникали случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Если пациент испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Имеются единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у пациентов, у которых в анамнезе были заболевания сердца и существующие нарушения проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Ритонавир как антиретровирусное средство.

Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует учитывать предостережения и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не требует соблюдения аналогичных предостережений и мер предосторожности. При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя необходимо учитывать полную информацию о предостережениях и мерах предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для уточнения возможности применения нижеприведенных данных следует обратиться к инструкции по применению лекарственного средства конкретного ингибитора протеазы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что одновременный прием ритонавира с этими препаратами значительно повышает концентрацию последних и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира со симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассмотреть возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром проводится параллельно с приемом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, однако при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть подавление транспортера. В случае применения параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. В случае необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин.

Колхицин. Лекарственные взаимодействия с угрожающими жизни последствиями и лекарственные взаимодействия со смертельным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир.

Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается.

Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано снизить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совместного приема ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей.

Пациентам, которые уже принимают ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, с своевременной коррекцией дозы при необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина.

Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточных кровотечений.

Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими кортикостероидами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию.

Тразодон. С особой осторожностью ритонавир назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон — субстрат CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодона. Во время исследования взаимодействия однократных доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции — тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе.

Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, которые получали ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения.

Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата.

Ворапаксар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара.

Бедаквиллин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что может увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Следовательно, рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и ритонавира. Однако если польза превышает риск, одновременное применение бедаквилина и ритонавира допускается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и контроль содержания трансаминаз.

Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавиром) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром является необходимым, рекомендовано очень часто проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Ритонавир в дозировке фармакокинетического усилителя.

Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, назначенного для одновременного применения.

Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, приведены в инструкции по применению усиленного ингибитора протеазы.

Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг дважды в сутки. Установлено, что увеличение дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный прием саквинавира и ритонавира вызывал тяжелые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушение функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени.

Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжелой гепатотоксичности (которая проявляется повышением уровня печеночных трансаминаз) при одновременном приеме всех трех препаратов.

Типранавир. С приемом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печеночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше.

Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг дважды в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов.

Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг дважды в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности данной комбинации.

Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг один раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (влияние на сердечно-сосудистую систему, гипербилирубинемия), поэтому нежелательно. Только в случае, когда атазанавир и ритонавир применяют параллельно с эфавиренцем, можно рассмотреть возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг один раз в сутки. Лечение по указанному режиму необходимо проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по применению лекарственного средства атазанавир.

Натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Ритонавир применяли более чем 6100 беременным женщинам; и менее чем 2800 женщинам в I триместре беременности. Полученные данные в значительной мере касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применения ритонавира не в терапевтических, а в пониженных дозах как фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врожденных пороков по сравнению с количеством, наблюдавшимся в системах мониторинга врожденных пороков в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсическое действие на репродуктивную функцию. Применение лекарственного средства Норвир® во время беременности возможно при условии, что польза для матери превышает риск для плода.

Ритонавир негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции.

Ограниченные опубликованные данные сообщают, что ритонавир проникает в грудное молоко.

Нет информации о влиянии ритонавира на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии препарата на лактацию. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-негативным детям), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-позитивных детей) и (3) серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, ВИЧ-инфицированным женщинам нельзя кормить грудью младенцев, если они принимают Норвир®.

Фертильность.

Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Назначение лекарственного средства Норвир® должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Норвир®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать перорально во время еды.

Норвир®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Дозирование ритонавира как фармакокинетического усилителя.

При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром.

Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендуется для нижеперечисленных ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые.

Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Атазанавир 300 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки.

Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир)

400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг.

Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

В начале лечения саквинавиром — 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после чего саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира с ритонавиром не следует применять пациентам, ранее не проходившим лечение.

Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Дарунавир 800 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Дети. Ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Дозирование определять в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, рекомендованного для одновременного применения с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется в основном в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, учитывая конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначается как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией о дозировке, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не следует применять как фармакокинетический усилитель пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. В отсутствие исследований фармакокинетики у пациентов со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлда-Пью) без декомпенсации ритонавир как фармакокинетический усилитель следует применять с особой осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации комбинированного ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира как фармакокинетического усилителя у пациентов с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, назначаемого одновременно. Следует ознакомиться с информацией о дозировке в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром.

Дозирование ритонавира как антиретровирусного средства.

Взрослые. Рекомендуемая пероральная доза препарата Норвир®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная суточная доза — 1200 мг).

Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать дольше 3 дней.

Дети (в возрасте от 2 лет). Рекомендуемая детская доза лекарственного средства Норвир® — 350 мг/м² перорально два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Прием лекарственного средства Норвир® следует начинать с 250 мг/м² и увеличивать по 50 мг/м² два раза в сутки с интервалом 2–3 дня.

Норвир® не рекомендован к применению детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. На данный момент специфические данные о применении препарата у данной группы пациентов отсутствуют, следовательно, нет и особых рекомендаций относительно дозирования. Почечный клиренс ритонавира незначителен, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, маловероятно, что значимое выведение препарата возможно при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир в основном метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Применение ритонавира пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не требуют коррекции.

Дети.

Норвир® рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Норвир® не рекомендован к применению детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Передозировка.

Опыт острой передозировки ритонавиром у человека достаточно ограничен. В ходе клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.

Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мыши и крысы), включали снижение активности, атаксию, одышку и тремор.

Специфического антидота при передозировке ритонавиром не существует. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. С учетом растворимости препарата и возможности трансэнтеральной элиминации, в лечение передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется в печени и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезен для выведения значительного количества препарата.

Побочные реакции.

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя.

Побочные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции по медицинскому применению этого ингибитора протеазы.

Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговом опыте, наблюдавшиеся у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в верхней и нижней частях живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки полости рта), утомление/астения.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто – более 10 %, часто – 1–10 %, нечасто – 0,1–1 %, редко – 0,01–0,1 %, очень редко – менее 0,01 %, частота неизвестна – частота возникновения не может быть определена на основании имеющихся данных.

У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, отмечались повышения печеночных трансаминаз, превышающие верхнюю границу нормы в пять раз, клинические проявления гепатита и желтуха.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также отмечались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса); однако время возникновения побочных реакций может варьироваться и проявиться спустя несколько месяцев после начала лечения.

У пациентов, получавших ритонавир, были зарегистрированы случаи панкреатита, в том числе у тех, у кого развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Отмечались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей в возрасте от 2 лет профиль безопасности препарата Норвир® аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 30 или 60 таблеток в пластиковом флаконе, по 1 флакону, упакованному в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.