Norvir®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku NORVIR®

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera 100 mg rytonawiru;

substancje pomocnicze: kopowidon, laurat sorbitanu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearylofumaran sodu, wodorofosforan wapnia bezwodny, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, hydroksypropyloceluloza, talk, polisorbat.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, z oznaczeniem „NK” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Inhibitory proteazy. Kod ATC J05A E03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Rytonawir stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny.

Wzmacnianie farmakokinetyczne rytonawirem opiera się na aktywności rytonawiru jako silnego inhibitora metabolizmu pośredniczonego przez CYP3A. Stopień wzmocnienia zależy od drogi metabolicznej inhibitora proteazy podawanego współbieżnie oraz wpływu współistniejącego inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu współpodawanego inhibitora proteazy osiągane jest zazwyczaj przy dawkach rytonawiru od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy od konkretnego współpodawanego inhibitora proteazy.

Rytonawir stosowany jako środek przeciwwirusowy.

Rytonawir jest doustnym środkiem przeciwwirusowym z grupy peptydomimetycznych inhibitorów asparylowych proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV uniemożliwia temu enzymowi przetwarzanie prekursora polibiałka gag-pol, co prowadzi do powstawania morfologicznie niedojrzałych cząstek HIV, niemożliwych do inicjowania nowych cykli infekcji. Rytonawir wykazuje selektywną powinowactwo do proteazy HIV i niską aktywność hamującą wobec ludzkich asparylowych proteaz.

Odporność.

Izolaty HIV-1 oporne na rytonawir zostały wyselekcjonowane in vitro oraz wyizolowane u pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi rytonawiru.

Obniżona aktywność przeciwwirusowa rytonawiru wiązana jest przede wszystkim z mutacjami proteazy V82A/F/T/S oraz I84V. Akumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) może również przyczyniać się do oporności na rytonawir. Ogólnie rzecz biorąc, w miarę akumulacji mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na inne inhibitory proteazy może się zmniejszać z powodu oporności krzyżowej. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące mutacji proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te substancje, należy zapoznać się z Charakterystyką produktu innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi danymi zawartymi w aktualizowanych instrukcjach do leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Nie istnieje postać rytonawiru do stosowania parenteralnego, dlatego stopień wchłaniania i absolutną biodostępność tej formy nie badano. Farmakokinetykę rytonawiru po wielokrotnym podawaniu badano u dorosłych ochotników HIV-dodatnich przyjmujących lek po posiłku. Po wielokrotnych dawkach akumulacja rytonawiru była nieco mniejsza niż przewidywana na podstawie dawki pojedynczej, ze względu na zależne od czasu i dawki zwiększenie oczekiwanego klirensu (Cl/F). Ostateczne stężenia rytonawiru w czasie obniżały się, prawdopodobnie z powodu indukcji enzymów, jednak najprawdopodobniej ustabilizowały się na końcu drugiego tygodnia. Czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) pozostawał stały przy zwiększaniu dawki – około 4 godziny. Średni klirens nerkowy wynosił mniej niż 0,1 l/h i był względnie stały w zakresie dawek.

Parametry farmakokinetyczne obserwowane przy różnych schematach dawkowania rytonawiru stosowanego jako monoterapia przedstawiono w poniższej tabeli.

1 Wskaźniki wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: rytonawir podawano po posiłku we wszystkich wymienionych trybach.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym.

Pokarm nieco zmniejsza biodostępność tabletek Norvir®. Podanie pojedynczej dawki 100 mg rytonawiru w tabletkach wraz z posiłkiem o średnim (857 kcal, 31% kalorii z tłuszczu) lub bardzo wysokim (907 kcal, 52% kalorii z tłuszczu) zawartości tłuszczu wiąże się ze średnią redukcją AUC i Cmax rytonawiru o 20–23%.

Rozkład.

Oczekiwany objętość rozkładu (VB/F) rytonawiru wynosi około 20–40 l po podaniu jednej dawki 600 mg. Stopień wiązania rytonawiru z białkami osocza człowieka wynosi około 98–99% i jest stały w zakresie stężeń od 1,0 do 100 μg/ml. Rytonawir wiąże się zarówno z ludzkim α-1-kwasoglikoproteinem (AAG), jak i z ludzkim albuminą surowicy (LSA) z porównywalnym powinowactwem.

Metabolizm.

Stwierdzono, że rytonawir jest szeroko metabolizowany przez układ cytochromu P450 wątroby, głównie przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu – CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że rytonawir jest metabolizowany głównie drogą utlenienia. U człowieka zidentyfikowano 4 metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem jest metabolit utleniony izopropylotiazolu (M-2), którego aktywność przeciwwirusowa jest podobna do aktywności substancji czynnej. Jednak AUC metabolitu M-2 wynosiła około 3% AUC substancji czynnej.

Niskie dawki rytonawiru wykazują wyraźny wpływ na farmakokinetykę innych inhibitorów proteazy (oraz innych leków metabolizowanych przez CYP3A4), a także inne inhibitory proteazy mogą wpływać na farmakokinetykę rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Wydalanie.

Badania z wykorzystaniem radioaktywnie znakowanego rytonawiru wykazały, że wydalanie rytonawiru u człowieka odbywa się głównie drogą hepatobiliaryjną; około 86% znacznika radioaktywnego znaleziono w kale, część substancji wydalana jest w postaci niezmienionej. W trakcie tych badań stwierdzono, że wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji rytonawiru. Dane te są zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.

Osobne grupy pacjentów.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w AUC i Cmax między mężczyznami a kobietami. Parametry farmakodynamiczne rytonawiru nie były statystycznie istotnie powiązane z masą ciała ani beztkankową masą ciała. Stężenie rytonawiru w osoczu u pacjentów w wieku od 50 do 70 lat po podaniu dawki 100 mg w połączeniu z lopinawirem lub przy wyższych dawkach w przypadku braku innych inhibitorów proteazy jest podobne do stężenia obserwowanego u młodszych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Po podaniu wielu dawek rytonawiru u zdrowych ochotników (500 mg dwa razy dziennie) i u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg skali Childa-Pugha, 400 mg dwa razy dziennie) ekspozycja na rytonawir po znormalizowaniu dawki istotnie się nie różniła między tymi dwiema grupami.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Farmakokinetyka rytonawiru nie była badana u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki, nie oczekuje się zmian ogólnego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Dzieci.

Ocenę farmakokinetyki rytonawiru w stanie stacjonarnym przeprowadzono u zakażonych HIV pacjentów w wieku od 2 lat, którzy otrzymywali dawki od 250 mg/m² dwa razy dziennie do 400 mg/m² dwa razy dziennie. Stężenia rytonawiru uzyskane u dzieci przy dawkach od 350 do 400 mg/m² dwa razy dziennie były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych przy dawce 600 mg (około 330 mg/m²) dwa razy dziennie. Niezależnie od dawki, doustny klirens rytonawiru (CL/F/m²) u dzieci w wieku od 2 lat był około 1,5–1,7 razy szybszy niż u dorosłych.

Ocenę farmakokinetyki rytonawiru w stanie stacjonarnym przeprowadzono u zakażonych HIV pacjentów w wieku do 2 lat, którzy otrzymywali dawki od 350 do 450 mg/m² dwa razy dziennie. Stężenia rytonawiru uzyskane u dzieci w ramach tego badania były bardzo zróżnicowane i nieco niższe niż stężenia obserwowane u dorosłych przy dawce 600 mg (około 330 mg/m²) dwa razy dziennie. Niezależnie od dawki, doustny klirens rytonawiru (CL/F/m²) zmniejszał się z wiekiem, przy czym średnie wartości wynosiły 9,0 l/h/m² u dzieci do 3 miesięcy, 7,8 l/h/m² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W ramach terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych i dzieci od 2. roku życia zakażonych HIV-1.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z dodatkowych składników.

W przypadku stosowania rytonawiru jako farmakokinetycznego wzmacniacza innego inhibitora proteazy należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące stosowania tego inhibitora proteazy, wymienione w ulotce dołączanej do leku.

Rytonawir nie powinien być stosowany u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby, ani jako farmakokinetyczny wzmacniacz, ani jako lek przeciwwirusowy.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem biotransformacji, których mediatorami są izoenzymy CYP3A i CYP2D6. O ile nie podano inaczej, rytonawir jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami. Przeciwwskazanie opiera się na potencjalnej zdolności rytonawiru do hamowania metabolizmu leków stosowanych jednocześnie, co nasila ich działanie i zwiększa ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Działanie rytonawiru na enzymy może być zależne od dawki. Dla niektórych leków przeciwwskazania mogą mieć większe znaczenie, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwwirusowy, niż gdy stosowany jest jako farmakokinetyczny wzmacniacz (np. ryfabutyna i worykonazol).

Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia współleków.

Antagonisty α1-adrenoreceptorów.

Alfuzozyna. Zwiększona stężenie alfuzozyny w osoczu może powodować ciężkie hipotensję tętniczą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki przeciwbólowe.

Petydyna, propoksyfen. Zwiększona stężenie norpetydyny i propoksyfenu w osoczu. W związku z tym zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności oddechowej lub zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków.

Środki przeciwapłytkowe.

Ranolazyna. Zwiększa się stężenie ranolazyny w osoczu, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrożujących dla życia reakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki przeciwaromatyczne.

Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkajnid, flekajnid, propafenon, chinidyna. Zwiększona stężenie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkajnidu, flekajnidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków.

Antybiotyki.

Kwas fusydynowy. Zwiększona stężenie kwasu fusydynowego i rytonawiru w osoczu.

Środki przeciwnowotworowe.

Apalutamid. Apalutamid jest induktorem CYP3A4 od umiarkowanego do silnego i może prowadzić do obniżenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto zwiększenie stężenia apalutamidu w osoczu może prowadzić do poważnych niepożądanych zjawisk, w tym drgawek.

Neratynib. Zwiększenie stężenia neratynibu w osoczu może zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych i/lub zagrożonych dla życia reakcji, w tym hepatotoksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wenetoklaks. Zwiększa się stężenie plazmatyczne wenetoklaksu. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza w fazie inicjalnej i w trakcie fazy nasycenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki przeciwbłonkowe.

Worykonazol. Jednoczesne stosowanie rytonawiru (400 mg dwa razy na dobę lub więcej) i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na obniżenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwą brak skuteczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki przeciwhistaminowe.

Astemizol, terfenadyna. Zwiększona stężenie astemizolu i terfenadyny w osoczu. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca związanych z zastosowaniem tych leków.

Środki przeciwpodagrowe.

Kolchicyna. Możliwe rozwinięcie się poważnych i/lub zagrożonych dla życia reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Środki antymikobakterialne.

Ryfabutyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru jako leku przeciwwirusowego (w dawkach 500 mg dwa razy na dobę) i ryfabutyny jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w surowicy krwi i ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym uweitu. Rekomendacje dotyczące stosowania rytonawiru jako farmakokinetycznego wzmacniacza w połączeniu z ryfabutyną podano w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Środki przeciwpadaczkowe/neuroleptyki

Lurasidon. Zwiększa się stężenie lurasidonu w osoczu krwi, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrożonych dla życia reakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Klozapina, blonanseryna, pimozyd. Zwiększona stężenie klozapiny, blonanseryny i pimozydu w osoczu krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych niepożądanych zjawisk spowodowanych przez te substancje.

Kwetiapina. Zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu krwi, co może prowadzić do śpiączki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Alkaloidy nasion żyta.

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Zwiększona stężenie pochodnych żyta w osoczu krwi, co powoduje ostry zespół ergotyzmu, w tym skurcz naczyń i niedokrwienie.

Środki leczące ruchomość przewodu pokarmowego (GI).

Cizapryda. Zwiększona stężenie cizaprydy w osoczu krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych przez tę substancję.

Środki hipolipidemiczne.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Lowastatyna, symwastatyna. Zwiększona stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu krwi. W konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy.

Inhibitor mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy.

Lotmapipid. Zwiększa się stężenie lotmapipidu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Agonista β-adrenoreceptorów długodziałający.

Salbuterol. Może prowadzić do potencjalnego zwiększenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych związanych z salbuterolem. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Inhibitor fosfodiesterazy PDE5

Syldenafil. Przeciwwskazany tylko w przypadku stosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego (PHT). Zwiększenie stężenia syldenafila w osoczu krwi, w konsekwencji zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z syldenafilem (w tym hipotensji tętniczej i omdlenia wazowagalnego). Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z syldenafilem u pacjentów z dysfunkcją erekcyjną patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

Awanafil, wardenafil. Zwiększenie stężenia awanafily i wardenafile w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Środki uspokajające/seniotwórcze.

Klorazepat, diazepam, etazolam, fluorazepam, midazolam doustnie i triazolam. Zwiększona stężenie klorazepatu, diazepamu, etazolamu, fluorazepamu, midazolamu doustnego i triazolamu w osoczu krwi. W konsekwencji ryzyko wystąpienia nadmiernego efektu uspokajającego i niewydolności oddechowej. Ostrzeżenia dotyczące stosowania midazolamu dożylnie patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Zmniejszenie stężenia leku rytonawir.

Preparaty roślinne.

Zwierzobój przebierak. Preparaty roślinne zawierające zwierzobój przebierak (Hypericum perforatum) obniżają stężenie i efekt kliniczny rytonawiru.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy.

Rytonawir ma wysoki stopień podobieństwa do niektórych izoform cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Stosowanie rytonawiru w połączeniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego tych leków, a tym samym do nasilenia i przedłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Dla niektórych leków (np. alprazolam) efekt hamujący rytonawiru na CYP3A4 może z czasem osłabnąć. Rytonawir ma również wysoki stopień podobieństwa do białka P-glikoproteiny, a zatem może hamować ten przenośnik. Hamowanie przez rytonawir (z lub bez innych inhibitorów proteazy) aktywności P-gp może z czasem osłabnąć (np. w odniesieniu do digoksyny i feksafenadyny – patrz tabela „Interakcje rytonawiru z lekami nieprzeciwwirusowymi”). Rytonawir może indukować glukuronidację i utlenianie przez izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, a zatem stymulować biotransformację niektórych leków, które podlegają odpowiednim drogom metabolizmu. Może to prowadzić do zmniejszenia ekspozycji systemowej tych leków i zmniejszenia lub skrócenia działania terapeutycznego.

Ważne informacje dotyczące interakcji leków z rytonawirem stosowanym jako farmakokinetyczny wzmacniacz zawarte są w ulotce dołączanej do inhibitora proteazy przeznaczonego do jednoczesnego stosowania.

Leki wpływające na stężenie rytonawiru.

Stężenie rytonawiru w surowicy krwi może być obniżane przez jednoczesne przyjmowanie preparatów roślinnych zawierających zwierzobój przebierak (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane indukcją enzymów biorących udział w metabolizmie leku. Preparaty roślinne zawierające zwierzobój nie powinny być stosowane równolegle z rytonawirem. Jeśli pacjent już przyjmuje zwierzobój, należy przerwać jego przyjmowanie i, jeśli to możliwe, określić poziom zakażenia wirusem. Po przerwaniu przyjmowania zwierzobój stężenie rytonawiru może wzrosnąć, w wyniku czego dawki mogą wymagać korekty. Efekt indukcyjny zwierzobój trwa co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia fitopreparatem.

Na poziom stężenia rytonawiru w surowicy krwi mogą również wpływać takie leki jak delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna.

Leki, na które wpływa stosowanie rytonawiru.

Interakcje rytonawiru z inhibitorami proteazy, lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami nieprzeciwwirusowymi podano w poniższej tabeli.

Interakcje rytonawiru z inhibitorami proteazy.

Amprinawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne amprinawiru (AUC ↑64 %, Cmin ↑5-krotnie) w wyniku hamowania enzymu CYP3A4. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność 600 mg amprinawiru dwa razy na dobę jednoczesnie z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.

Atazanawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne atazanawiru (AUC ↑86 %, Cmin ↑11-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność 300 mg/ dobę atazanawiru razem z 100 mg/ dobę rytonawiru podczas leczenia pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie.

Darunawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne darunawiru (AUC ↑14-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Jednorazową dawkę darunawiru 600 mg należy stosować jednoczesnie z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę w celu zapewnienia jego działania terapeutycznego. Interakcji dawek rytonawiru powyżej 100 mg dwa razy na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z darunawirem nie badano.

Fosamprinawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne amprinawiru (z fosamprinawiru) (AUC ↑2,4-krotnie, Cmin ↑11-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Fosamprinawir należy stosować z rytonawirem w celu zapewnienia działania terapeutycznego. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność 700 mg fosamprinawiru dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Interakcji rytonawiru w dawce powyżej 100 mg dwa razy na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z fosamprinawirem nie badano.

Indinawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne indinawiru (AUC indinawiru ↑178 %, AUC rytonawiru ↑72 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Odpowiednie dawki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej kombinacji nie zostały ustalone. Minimalna korzyść farmakokinetycznego wzmacniania przez rytonawir osiągana jest po podaniu dawki większej niż 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku jednoczesnego podania rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę) i indinawiru (800 mg dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność, ponieważ istnieje ryzyko nasilenia kamicy moczowej.

Nelfinawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne nelfinawiru (AUC ↑20 % - 39 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Odpowiednie dawki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej kombinacji nie zostały ustalone. Minimalna korzyść farmakokinetycznego wzmacniania przez rytonawir osiągana jest po podaniu dawki większej niż 100 mg dwa razy na dobę.

Sakwinawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne sakwinawiru (AUC ↑15-krotnie, Cmin ↑5-krotnie) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Sakwinawir należy przyjmować tylko w połączeniu z rytonawirem. 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę i 1000 mg sakwinawiru dwa razy na dobę zapewniają działanie systemowe sakwinawiru ponad 24 godziny, które można osiągnąć stosując 1200 mg samego sakwinawiru trzy razy na dobę.

W trakcie badania klinicznego, w którym badano interakcję ryfampicyny (600 mg raz na dobę) i sakwinawiru (1000 mg dwa razy na dobę) z rytonawirem (100 mg dwa razy na dobę), obserwowano ostry toksyczny wpływ na wątrobę z podwyższeniem transaminaz > 20-krotnie powyżej górnej granicy normy w ciągu 1-5 dni po jednoczesnym podaniu leków. Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawir/rytonawir nie powinien być stosowany jednoczesnie z ryfampicyną.

Symeprewir. Jednoczesne stosowanie symeprewiru 200 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg może prowadzić do zwiększenia stężenia symeprewiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania symeprewiru i rytonawiru.

Typrenawir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne typrenawiru (AUC typrenawiru ↑11-krotnie, Cmin ↑29-krotnie, AUC rytonawiru ↓ 40 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Typrenawir należy stosować z niską dawką rytonawiru w celu zapewnienia jego działania terapeutycznego. Rytonawir w dawce mniejszej niż 200 mg dwa razy na dobę nie powinien być stosowany z typrenawirem, ponieważ skuteczność kombinacji może się zmienić.

Interakcje rytonawiru z lekami przeciwwirusowymi innymi niż inhibitory proteazy.

Didanozyna. Ponieważ rytonawir 600 mg 2 razy na dobę zaleca się przyjmować z posiłkiem, a didanozynę 200 mg 2 razy na dobę – na czczo, dawki tych leków należy podawać w odstępie 2,5 godziny. AUC ↓ 64 %. Nie ma potrzeby zmiany dawki.

Delawirdyna. Na podstawie porównań danych z ostatnich lat, farmakokinetyka delawirdyny 400 mg 3 razy na dobę nie była wpływowana przez rytonawir 600 mg 2 razy na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania leków można rozważyć kwestię zmniejszenia dawki rytonawiru (AUC rytonawiru ↑ 50 %, Cmin rytonawiru ↑75 %).

Efawirenz. Obserwowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i odchyleń parametrów laboratoryjnych od normy (np. podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych) podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu (600 mg raz na dobę) z rytonawirem (500 mg dwa razy na dobę) jako lekiem przeciwwirusowym. (AUC efawirenzu ↑21 %, AUC rytonawiru ↑ 17 %)

Marawirok. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne marawiroku (AUC ↑161 %, Cmin ↑ 28 %) w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Marawirok 100 mg 2 razy na dobę można stosować razem z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę w celu wzmocnienia działania marawiroku.

Nevirapyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru 600 mg 2 razy na dobę z nevirapyną 200 mg 2 razy na dobę nie prowadzi do istotnych z klinicznego punktu widzenia zmian w farmakokinetyce zarówno nevirapyny, jak i rytonawiru.

Raltegravir. Jednoczesne stosowanie rytonawiru 100 mg 2 razy na dobę i raltegraviru 400 mg jednorazowa dawka prowadzi do nieistotnego zmniejszenia poziomu raltegraviru (AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Zydowudyna. Rytonawir 300 mg 4 razy na dobę może powodować glukuronidację zydowudyny 200 mg 3 razy na dobę, co prowadzi do nieistotnego zmniejszenia poziomu zydowudyny (AUC ↓ 25 %). Nie ma potrzeby zmiany dawki.

Interakcje rytonawiru z lekami nieprzeciwwirusowymi stosowanymi jednocześnie.

Antagoniści α1-adrenoreceptorów.

Alfuzozyna. Kombinacja rytonawiru z alfuzozyną może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego alfuzozyny i dlatego jest przeciwwskazana.

Pochodne amfetaminy.

Amfetamina. Rytonawir jako lek przeciwwirusowy może hamować CYP2D6 i, jako wynik, zwiększać stężenie amfetaminy i jej pochodnych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków (z dawką rytonawiru przeznaczoną do terapii przeciwwirusowej) zaleca się dokładne monitorowanie działań terapeutycznych i niepożądanych.

Interakcje rytonawiru z lekami nieprzeciwwirusowymi stosowanymi jednocześnie.

Środki przeciwbólowe.

Buprenorfina, norbuprenorfina, metabolity glukuronidowe. Zwiększenie stężenia plazmatycznego buprenorfiny (AUC ↑57 %, Cmax ↑ 77 %), norbuprenorfiny (AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) i jej aktywnego metabolitu nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakodynamicznych u pacjentów z tolerancją na opioidy. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania buprenorfiny 16 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę nie ma potrzeby regulacji dawek. Jeśli rytonawir stosowany jest w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy i buprenorfiną, należy przejrzeć ulotkę dołączoną do inhibitora proteazy stosowanego jednocześnie w celu uzyskania informacji dotyczących specjalnego dawkowania.

Petydyna, propoksyfen. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego petydyny i propoksyfenu i dlatego jest przeciwwskazane.

Fentanyl. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne fentanylu. W przypadku jednoczesnego stosowania fentanylu i rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie działań terapeutycznych i niepożądanych (w tym niewydolności oddechowej).

Metadon. W przypadku jednoczesnego stosowania metadonu 5 mg jednorazowa dawka i rytonawiru 500 mg 2 razy na dobę (jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy) z uwagi na indukcję glukuronidacji można rozważyć kwestię zwiększenia dawki metadonu. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. Biorąc pod uwagę kliniczną reakcję pacjenta na leczenie metadonem, należy również rozważyć kwestię korekty dawki.

Morfina. W przypadku jednoczesnego stosowania morfiny i rytonawiru (jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy) stężenie plazmatyczne morfiny może się zmniejszyć z powodu indukcji glukuronidacji.

Środki przeciwapłytkowe.

Ranolazyna. Z uwagi na hamowanie CYP3A przez rytonawir oczekuje się zwiększenia stężenia ranolazyny. Jednoczesne przepisywanie rytonawiru z ranolazyną jest przeciwwskazane.

Środki przeciwaromatyczne.

Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkajnid, flekajnid, propafenon, chinidyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkajnidu, flekajnidu, propafenonu i dlatego jest przeciwwskazane.

Digoksyna. Wskazana interakcja możliwa z powodu eflluksu P-glikoproteiny-średnicowanego digoksyny spowodowanego przez rytonawir, podawanego jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy. Zwiększone stężenie digoksyny (AUC ↑86%), które obserwowano u pacjentów przyjmujących rytonawir, może z czasem zmniejszyć się w wyniku rozwoju indukcji.

Środki przeciwasma.

Teofilina. Zwiększone dawki teofiline (3 mg/kg 3 razy na dobę) mogą być konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem 500 mg 2 razy na dobę z powodu indukcji CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Środki przeciwnowotworowe i inhibitory kinazy.

Dasatinib, nilotynib, winchrystyna, winblastyna. W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem stężenie tych leków w surowicy krwi może być zwiększone, co prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.

Afatinib. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania BCRP (białka oporności na raka piersi) i ostrego hamowania P-glikoproteiny przez rytonawir. Stopień zwiększenia AUC i Cmax zależy od czasu przyjmowania rytonawiru: 20 mg afatinibu jednorazowa dawka i 200 mg rytonawiru 2 razy na dobę (za 1 godzinę) - AUC ↑48 %, Cmax ↑39 %, 40 mg afatinibu jednorazowa dawka i 200 mg rytonawiru 2 razy na dobę (jednoczesne stosowanie) - AUC ↑19 %, Cmax ↑ 4 %, 40 mg afatinibu jednorazowa dawka i 200 mg rytonawiru 2 razy na dobę (po 6 godzinach) - AUC ↑ 11 %, Cmax ↑ 5 %. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu afatinibu w połączeniu z rytonawirem. Należy monitorować możliwe niepożądane reakcje na lek afatinib.

Abemacyklib. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego stosowania abemacyklibu i rytonawiru. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z ulotką dołączoną do abemacyklibu. Wymagane jest dokładne monitorowanie możliwych działań niepożądanych związanych z abemacyklibem.

Apalutamid. Apalutamid jest induktorem CYP3A4 od umiarkowanego do silnego i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji rytonawiru i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Stężenie apalutamidu w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir, co może powodować poważne niepożądane zjawiska, w tym drgawki. Jednoczesne stosowanie rytonawiru i apalutamidu nie jest zalecane.

Certynib. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A i P-glikoproteiny przez rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu certynibu w połączeniu z rytonawirem. Należy monitorować możliwe niepożądane reakcje na lek certynib.

Neratynib. Stężenie neratynibu w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrożonych dla życia reakcji, w tym hepatotoksyczności.

Enkorafenib i iwosidenib. Stężenie tych leków w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak wydłużenie interwału QT.

Fostamatynib. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększyć ekspozycję metabolitu R406 fostamatynibu, co prowadzi do działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak hepatotoksyczność i neutropenia, nadciśnienie lub biegunka. W przypadku wystąpienia takich reakcji zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki patrz w ulotce dołączanej do fostamatynibu.

Ibrutynib. Rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne przepisywanie ibrutynibu i rytonawiru może zwiększać ekspozycję ibrutynibu, co potencjalnie może prowadzić do poważnego ryzyka zespołu lizy guza.

Wenetoklaks. Jednoczesne przepisywanie wenetoklaksu i rytonawiru może zwiększyć ryzyko zespołu lizy guza w fazie inicjalnej i w trakcie fazy nasycenia. Dla pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są na dawce utrzymującej wenetoklaksu, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu co najmniej o 75% przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz ulotka dołączana do leku Wenetoklaks).

Antykoagulants.

Warfaryna, S-Warfaryna, R-Warfaryna. Przy stosowaniu warfaryny 5 mg jednorazowa dawka z rytonawirem 400 mg dwa razy na dobę indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężenia S-Warfaryny (AUC ↑ 9%, Cmax ↓ 9 %.), podczas gdy mało wpływa na farmakokinetykę R-Warfaryny (AUC ↓ 33%). Zmniejszony poziom R-Warfaryny powoduje zmniejszoną antykoagulację, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem (dawkowanym jako lek przeciwwirusowy lub farmakokinetyczny wzmacniacz) zaleca się kontrolowanie parametrów antykoagulacji.

Dabigatran eteksylat, edoksaban. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania P-glikoproteiny przez rytonawir. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru i bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC), które są transportowane przez P-glikoproteinę, ale nie są metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatran eteksylat i edoksaban, należy rozważyć konieczność monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAC.

Rywaroksaban. Hamowanie CYP3A i P-glikoproteiny prowadzi do zwiększenia poziomów plazmatycznych i nasilenia efektów farmakodynamicznych rywaroksabanu (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), co z kolei może zwiększać ryzyko krwawienia. W związku z tym stosowanie rytonawiru 600 mg 2 razy na dobę nie jest zalecane u pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg jednorazowa dawka.

Worapaksar. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie worapaksaru z rytonawirem nie jest zalecane.

Środki przeciwdrgawkowe.

Karbamazepina. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i, jako wynik, zmniejsza stężenie plazmatyczne karbamazepiny. W przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny i rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie działań terapeutycznych i niepożądanych.

Dywalproeks, lamotrygina, fenytoina. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy powoduje utlenianie przez izoenzym CYP2C9 i glukuronidację i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne środków przeciwdrgawkowych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków i rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie poziomu stężenia środków przeciwdrgawkowych w surowicy krwi i działania terapeutycznego. Fenytoina może zmniejszać poziom rytonawiru w surowicy krwi.

Antydepresanty.

Amityptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertalina. Rytonawir jako lek przeciwwirusowy może hamować CYP2D6 i, jako wynik, może zwiększać stężenie plazmatyczne amityptyliny, fluoksetyny, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny lub sertaliny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków i rytonawiru w dawkach przeznaczonych do terapii przeciwwirusowej zaleca się dokładne monitorowanie działań terapeutycznych i niepożądanych.

Dezypramina. AUC i Cmax 2-hydroksy metabolitu zmniejszają się o 15 % i 67 % odpowiednio. W przypadku jednoczesnego stosowania dezypraminy 100 mg jednorazowa dawka i rytonawiru 500 mg 2 razy dziennie należy rozważyć zmniejszenie dawki dezypraminy.

Trazodon Zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem trazodonu 50 mg jednorazowa dawka obserwuje się w przypadku jednoczesnego stosowania tego leku z rytonawirem 200 mg 2 razy na dobę, który był stosowany jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy (AUC ↑ 2,4-krotnie, Cmax ↑ 34 %). Tę kombinację należy stosować z ostrożnością. Leczenie trazodonem należy rozpocząć od najniższej dawki. Należy monitorować kliniczną reakcję i tolerancję kombinacji przez pacjentów.

Środki przeciwpodagrowe.

Kolchycyna. W przypadku jednoczesnego stosowania kolchycyny z rytonawirem oczekuje się zwiększenia stężenia kolchycyny. Interakcje leków z zagrożeniem dla życia i interakcje leków z letalnym skutkiem zostały zarejestrowane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby, którzy otrzymywali kolchycynę i rytonawir (hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny).

Środki przeciwhistaminowe.

Astemizol, terfenadyna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z astemizolem i terfenadyną może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego tych ostatnich i dlatego jest przeciwwskazane.

Feksafenadyna. Rytonawir (jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy) może modyfikować efliuks P-glikoproteiny-średnicowany feksafenadyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia feksafenadyny. Zwiększone stężenie feksafenadyny może z czasem zmniejszyć się w wyniku rozwoju indukcji.

Loratadyna. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne loratadyny. W przypadku jednoczesnego stosowania loratadyny i rytonawiru należy dokładnie monitorować występowanie działań terapeutycznych i niepożądanych.

Środki przeciwbakteryjne.

Kwas fusydynowy. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z kwasem fusydynowym może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego zarówno kwasu fusydynowego, jak i rytonawiru i dlatego ta interakcja jest przeciwwskazana.

Ryfabutyna, 25- O*-dezacetylowy metabolit ryfabutyny.* Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 500 mg 2 razy na dobę i ryfabutyny 150 mg na dobę prowadziło do AUC ↑ 4-krotnie, Cmax ↑ 2,5-krotnie ryfabutyny i AUC ↑38-krotnie, Cmax ↑16-krotnie jej aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny odpowiednio.

Z uwagi na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny, jej jednoczesne stosowanie z rytonawirem jako lekiem przeciwwirusowym jest przeciwwskazane. Zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg trzy razy na dobę może być wskazane dla niektórych inhibitorów proteazy podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem jako farmakokinetycznym wzmacniaczem.

Ryfampicyna. Pomimo że ryfampicyna może powodować metabolizm rytonawiru, niektóre dane wskazują, że w przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru w wysokich dawkach (600 mg dwa razy na dobę) z ryfampicyną dodatkowy efekt stymulujący rytonawiru jest nieznaczny lub może mieć klinicznie nieistotny wpływ na stężenie rytonawiru podczas leczenia tym w wysokich dawkach. Wpływ rytonawiru na ryfampicynę jest nieznany.

Worykonazol. Jednoczesne stosowanie rytonawiru 400 lub 100 mg 2 razy na dobę jako leku przeciwwirusowego z worykonazolem 200 mg 2 razy na dobę jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu (AUC ↓ 82 % lub 39 %, Cmax ↓ 66 % lub 24 % odpowiednio). Jednoczesnego stosowania worykonazolu z rytonawirem jako farmakokinetycznym wzmacniaczem należy unikać, dopóki ocena korzyści/ryzyku dla pacjenta nie uzasadni stosowania worykonazolu.

Atowakwona. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy powoduje glukuronidację i, jako wynik, zmniejsza stężenie plazmatyczne atowakwony. W przypadku jednoczesnego stosowania atowakwony z rytonawirem należy dokładnie kontrolować poziom obu leków w surowicy krwi i ich działania terapeutyczne.

Bedakwilina. Interakcja leków tylko z rytonawirem nie była badana. W badaniu interakcji jednorazowej dawki bedakwiliny i wielokrotnych dawek lopinawiru/rytonawiru AUC bedakwiliny zwiększała się o 22 %. Takie zwiększenie prawdopodobnie związane jest z rytonawirem i podczas długotrwałego jednoczesnego stosowania może obserwować się bardziej wyraźny wpływ. Ze względu na ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z bedakwiliną należy unikać kombinacji bedakwiliny i rytonawiru. Jeśli korzyść przeważa nad ryzykiem, przy jednoczesnym stosowaniu bedakwiliny z rytonawirem należy zachować dużą ostrożność. Zaleca się częstsze monitorowanie EKG i poziomu transaminaz.

Klaritromycyna, 14-hydroksymetabolit klaritromycyny. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klaritromycyny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki dla pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie należy jednoczesnie stosować klaritromycyny w dawkach powyżej 1 g z rytonawirem 200 mg 3 razy na dobę, dawkowanym jako lek przeciwwirusowy lub farmakokinetyczny wzmacniacz (AUC klaritromycyny ↑77 %, Cmax ↑31 %, 14-hydroksymetabolit klaritromycyny AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). W przypadku niewydolności nerek u pacjentów należy rozważyć kwestię zmniejszenia dawki klaritromycyny: dla pacjentów z klirem kreatyniny 30 - 60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50 %, dla pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75 %.

Delamanid. Interakcji leków tylko z rytonawirem nie badano. W badaniu interakcji leków z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę i lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni u zdrowych ochotników stężenie DM-6705 - metabolitu delamanidu zwiększało się o 30 %. Ze względu na ryzyko wydłużenia zespołu QT, związane z DM 6705, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z rytonawirem uznaje się za konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Erytromycyna, itraconazol. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne erytromycyny i itraconazolu. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z erytromycyną lub itraconazolem należy dokładnie kontrolować działania terapeutyczne i niepożądane leków.

Ketonazol. Rytonawir 500 mg 2 razy na dobę hamuje CYP3A-średnicowany metabolizm ketonazolu 200 mg na dobę. AUC ↑ 3,4-krotnie, Cmax ↑ 55 %. Ze względu na wysoką częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i wątroby należy rozważyć kwestię zmniejszenia dawki ketonazolu przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem, dawkowanym jako lek przeciwwirusowy lub farmakokinetyczny wzmacniacz.

Sulfametoksazol/trimetoprim. Nie należy zmieniać dawki sulfametoksazolu/trimetoprimu (800 mg/160 mg jednorazowa dawka) podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem (500 mg 2 razy na dobę). AUC ↓ 20 %/↑20 %.

Środki przeciwpadaczkowe/neuroleptyki.

Klozapina, pimozyd. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z klozapiną i pimozydem może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego tych ostatnich i dlatego jest przeciwwskazane.

Haloperidol, ryperidon, tiorydazyna. Rytonawir jako lek przeciwwirusowy może hamować CYP2D6 i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne haloperidolu, ryperidolu i tiorydazyny. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z tymi lekami należy dokładnie kontrolować działania terapeutyczne i niepożądane leków.

Lurasidon. Oczekuje się zwiększenia stężenia lurasidonu z powodu hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne przepisywanie z lurasidonom jest przeciwwskazane.

Kwetiapina. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru z kwetiapiną. Przewiduje się, że w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir będzie rosło stężenie kwetiapiny, co może prowadzić do objawów toksyczności związanej ze stosowaniem kwetiapiny.

Agonista β2 długodziałający.

Salbuterol. Rytonawir hamuje CYP3A4 i, jako wynik, oczekuje się wyraźnie zwiększonego stężenia plazmatycznego salbuterolu. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z salbuterolem nie jest zalecane.

Blokerzy kanałów wapniowych.

Amlodypina, dyltiazem, nifedypina. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne blokerów kanałów wapniowych. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z tymi lekami należy dokładnie kontrolować działania terapeutyczne i niepożądane leków.

Antagoniści receptorów endoteliny.

Bozenta. Jednoczesne stosowanie bozenty i rytonawiru może zwiększyć równowagowe maksymalne stężenie (Cmax) bozenty i zwiększyć pole pod krzywą AUC.

Riociguat. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A i P-glikoproteiny przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie riociguatu z rytonawirem nie jest zalecane.

Pochodne żyta.

Dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergotryna. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z pochodnymi żyta może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego tych ostatnich i dlatego jest przeciwwskazane.

Środki leczące ruchomość przewodu pokarmowego (GI).

Cizapryda. Jednoczesne przyjmowanie rytonawiru i cizaprydy może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego tych ostatnich i dlatego takie stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki przeciwwirusowe działania bezpośredniego (WZW C).

Glekaprewir/pibrentaswir. Stężenie w surowicy krwi może wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprewiru/pibrentaswiru i rytonawiru ze względu na ryzyko podwyższenia ALAT, związane z podwyższeniem stężenia glekaprewiru w osoczu krwi.

Inhibitor proteazy (WZW C).

Symeprewir. Rytonawir zwiększa stężenie plazmatyczne symeprewiru w wyniku hamowania CYP3A4 (AUC ↑ 7,2-krotnie, Cmax ↑4,7-krotnie). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru 100 mg 2 razy na dobę i symeprewiru 200 mg na dobę.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Atorwastatyna, fluorastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rosuvastatyna, symwastatyna. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, które znacznie zależą od metabolizmu CYP3A (np. lowastatyna i symwastatyna), mają znacznie zwiększone stężenie plazmatyczne w przypadku połączenia tych leków z rytonawirem jako farmakokinetycznym wzmacniaczem lub lekiem przeciwwirusowym. Ponieważ zwiększone stężenie lowastatyny i symwastatyny może sprowokować wystąpienie miopatii u pacjentów, w tym rabdomiolizy, połączenie tych leków z rytonawirem jest przeciwwskazane. Atorwastatyna jest mniej zależna od CYP3A. Podczas gdy wydalanie rosuvastatyny nie zależy od CYP3A, zauważono zwiększenie czasu działania rosuvastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem.

Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może prowadzić do hamowania przenośnika. Jeśli stosować atorwastatynę i rosuvastatynę równolegle z rytonawirem jako farmakokinetycznym wzmacniaczem lub lekiem przeciwwirusowym, dawki atorwastatyny i rosuvastatyny powinny być jak najniższe. Metabolizm prawastatyny i fluorastatyny nie zależy od CYP3A, a ich interakcja z rytonawirem nie jest przewidywana. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluorastatyny.

Lotmapipid. Lotmapipid jest wrażliwym substratem dla metabolizmu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają wpływ lotmapipidu do 27-krotnie. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z lotmapipidem jest przeciwwskazane.

Hormonalne środki antykoncepcyjne.

Etyniloestradiol. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru 500 mg 2 razy na dobę z etyniloestradiolem 50 μg jednorazowa dawka mogą obniżać się stężenie etyniloestradiolu (AUC ↓ 40%, Cmax ↓ 32 %), należy rozważyć kwestię stosowania metody bariery lub innych metod niehormonalnej antykoncepcji równolegle z rytonawirem (jako farmakokinetycznym wzmacniaczem lub lekiem przeciwwirusowym). Rytonawir może zmieniać profil krwawień macicznych i zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol.

Środki immunosupresyjne.

Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus. Rytonawir jako farmakokinetyczny wzmacniacz lub lek przeciwwirusowy hamuje CYP3A4 i, jako wynik, zwiększa stężenie plazmatyczne cyklosporyny, takrolimusu i ewerolimusu. W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z tymi lekami należy dokładnie kontrolować działanie terapeutyczne i działania niepożądane leków.

Inhibitory fosfodiesterazy.

Awanafil. Stosowanie awanafily 50 mg jednorazowa dawka z rytonawirem 600 mg 2 razy na dobę jest przeciwwskazane. AUC ↑ 13-krotnie, Cmax ↑ 2,4-krotnie.

Syldenafil. Łączenie syldenafila (do leczenia dysfunkcji erekcyjnej) 100 mg jednorazowa dawka z rytonawirem 500 mg 2 razy na dobę jako farmakokinetycznym wzmacniaczem lub lekiem przeciwwirusowym należy przeprowadzać z ostrożnością, a dawki syldenafila nie powinny przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin AUC ↑ 11-krotnie, Cmax ↑ 4-krotnie. Jednoczesne stosowanie syldenafila i rytonawiru pacjentom z nadciśnieniem tętniczym płucnym jest przeciwwskazane.

Tadalafil. Łączenie tadalafilu (do leczenia dysfunkcji erekcyjnej) 20 mg jednorazowa dawka z rytonawirem 200 mg 2 razy na dobę jako farmakokinetycznym wzmacniaczem lub lekiem przeciwwirusowym należy przeprowadzać z ostrożnością, z zastosowaniem niskich dawek (nie więcej niż 10 mg tadalafilu co 72 godziny) i pod zwiększoną kontrolą w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. AUC ↑ 124 %.

Jeśli tadalafil stosowany jest jednoczesnie z rytonawirem pacjentom z nadciśnieniem tętniczym płucnym, należy skonsultować się z ulotką dołączoną do tadalafilu.

Wardenafil. Stosowanie wardenafile 5 mg jednorazowa dawka z rytonawirem 600 mg 2 razy na dobę jest przeciwwskazane. AUC ↑ 49-krotnie, Cmax ↑13-krotnie.

Antagoniści receptora gonadotropiny uwalniającej hormon.

Elagolid. Jednoczesne stosowanie elagolidu z rytonawirem może zwiększyć ekspozycję elagolidu w wyniku hamowania OATP, CYP3A i P-gp. Znane są poważne działania niepożądane w przypadku stosowania elagolidu, takie jak myśli samobójcze i zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych. Ponadto elagolid jest słabym/umiarkowanym induktorem CYP3A, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji rytonawiru. Skonsultuj się z ulotką dołączoną do leku elagolid dotyczącą dawkowania w przypadku stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Inhibitory kinazy (patrz również leki przeciwnowotworowe powyżej).

Fostamatynib. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększyć ekspozycję metabolitu R406 fostamatynibu, co prowadzi do działań niepożądanych zależnych od dawki, takich jak hepatotoksyczność i neutropenia, nadciśnienie lub biegunka. W przypadku wystąpienia takich reakcji zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki patrz w ulotce dołączanej do fostamatynibu.

Leki przeciwwirusowe działania bezpośredniego przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C.

Elbaswir/grazoprewir. Stężenie plazmatyczne może wzrosnąć w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

Ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego. Dla paritaprewiru AUC wzrasta 2,17-krotnie, Cmax 2,04-krotnie, Cmin 2,36-krotnie. Ekspozycja paritaprewiru może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Sofosbuvir/velpataswir/voksilaprewir. Stężenie sofosbuviru, velpataswiru i voksilaprewiru w surowicy krwi może wzrosnąć w wyniku hamowania P-gp, BCRP i OATP1B1/3 przez rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji voksilaprewiru uważa się za klinicznie istotne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i sofosbuvir/velpataswir/voksilaprewir.

Środki uspokajające/seniotwórcze.

Klorazepam, diazepam, estazolam, fluorazepam, doustny i dożylny midazolam. Rytonawir w połączeniu z klorazepamem, diazepamem, estazolamem i fluorazepamem może zwiększyć stężenie plazmatyczne tych ostatnich i dlatego ta kombinacja jest przeciwwskazana.

Midazolam intensywnie metabolizuje się przez enzym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z rytonawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia tego benzodiazepiny. Interakcja leku Norvir® z benzodiazepinami w przypadku ich jednoczesnego stosowania nie była badana. Na podstawie danych dla innych inhibitorów CYP3A4, stężenie plazmatyczne przewiduje się znacznie wyższe, jeśli stosować doustny midazolam. Dlatego nie należy łączyć Norvir® z doustnym midazolamem, a także należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leku Norvir® i dożylnego midazolamu.

Na podstawie danych uzyskanych po jednoczesnym stosowaniu dożylnego midazolamu z innymi inhibitorami proteazy, można założyć możliwość zwiększenia stężenia plazmatycznego 3-4-krotnie. Jeśli Norvir® stosowany jest równolegle z dożylnym midazolamem, takie leczenie należy przeprowadzać w oddziale intensywnej terapii lub w innej odpowiedniej placówce, gdzie zapewniony będzie dokładny monitorowanie kliniczne i odpowiednia pomoc medyczna w przypadku wystąpienia niewydolności oddechowej i/lub długotrwałego stanu uspokojenia pacjenta. Należy rozważyć kwestię korekty dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka tego leku.

Triazolam. Jednoczesne przyjmowanie rytonawiru 200 mg 4 dawki i triazolamu 0,125 mg jednorazowa dawka może prowadzić do zwiększenia stężenia plazmatycznego tego ostatniego (AUC ↑ > 20-krotnie, Cmax ↑ 87%.), dlatego takie stosowanie jest przeciwwskazane.

Petydyna (metabolit – norpetydyna). Z powodu ryzyka zwiększenia stężenia metabolitu (AUC norpetydyny ↑ 47 %, Cmax ↑ 87 %), który ma działanie przeciwbólowe i stymulujące ośrodkowy układ nerwowy, jednoczesne stosowanie petydyny 50 mg doustnie jednorazowa dawka i rytonawiru 500 mg 2 razy na dobę jest przeciwwskazane. Zwiększone stężenie norpetydyny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. drgawki).

Alprazolam. Rytonawir hamuje metabolizm alprazolamu (AUC ↑ 2,5-krotnie). Działanie hamujące rytonawiru 500 mg 2 razy na

Szczególne zagadnienia stosowania.

Ritonawir nie jest lekiem przeciwwirusowym przeciwko HIV-1 ani AIDS. U pacjentów otrzymujących ritonawir lub inną terapię przeciwwirusową mogą nadal występować infekcje spowodowane drobnoustrojami oportunisticznymi oraz inne powikłania infekcji HIV-1.

W przypadku stosowania ritonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w połączeniu z innym inhibitorem proteazy należy wziąć pod uwagę wszystkie szczegółowe informacje dotyczące właściwości i ostrzeżeń dotyczących stosowania tego inhibitora proteazy, co wymaga dokładnego zapoznania się z instrukcją do leku.

Ritonawir stosowany jako lek przeciwwirusowy lub wzmacniacz farmakokinetyczny

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zaburzeniami wchłaniania. W przypadku rozwoju biegunki zalecane jest dodatkowe badanie. Wysoka częstość występowania biegunki podczas leczenia ritonawirem może wpływać na stopień wchłaniania i skuteczność (z powodu niewłaściwego przestrzegania reżimu terapii) ritonawiru lub innych leków stosowanych równocześnie. Ciężkie wymioty i/lub biegunka spowodowane przyjmowaniem ritonawiru mogą również wpływać na funkcję nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek.

Hemofilia. Zgłaszano zwiększoną skłonność do krwawień, w tym samoistne siniaki i krwawienia do stawów, u chorych na hemofilię typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórzy pacjenci otrzymywali dodatkowo czynnik VIII. W przypadku przerwania leczenia inhibitorami proteazy, w ponad połowie opisanych przypadków leczenie zostało wznowione lub ponownie rozpoczęte. Związek przyczynowo-skutkowy został potwierdzony, choć mechanizm działania nie jest jeszcze w pełni poznany. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości zwiększonej skłonności do krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne. Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do wzrostu masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody, że w niektórych przypadkach są one wynikiem leczenia, podczas gdy nie uzyskano przekonujących dowodów na związek wzrostu masy ciała z konkretną metodą leczenia. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi powinno odbywać się zgodnie z ustalonymi zasadami leczenia infekcji HIV. Zaburzenia poziomu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Cukrzyca i hiperglikemia. Zgłaszano przypadki nowo rozpoznanej cukrzycy, hiperglikemii oraz nasilenia istniejącej cukrzycy podczas leczenia inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach hiperglikemia była ciężka i towarzyszył jej kwasica ketonowa. Znaczna część takich pacjentów miała stan chorobowy wymagający leczenia farmakologicznego związanego z rozwojem cukrzycy lub hiperglikemii. Konieczne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Lipodystrofia. Kombinowana terapia przeciwwirusowa wiązana jest z HIV-kojarzonym przemieszczaniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Długoterminowe skutki tego zjawiska są obecnie nieznane. Dane dotyczące mechanizmu jego powstawania są niepełne. Obecnie przypuszcza się istnienie związku między lipomatozą trzewną a inhibitorem proteazy, lipotrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zwiększony ryzyko rozwoju lipodystrofii związane jest z czynnikami indywidualnymi, takimi jak starszy wiek, oraz czynnikami farmakologicznymi, takimi jak dłuższy czas trwania terapii przeciwwirusowej i związane z tym zaburzenia metabolizmu. Podczas badania klinicznego należy zwracać uwagę na objawy przemieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy również zwrócić uwagę na stężenia lipidów w surowicy i glukozę we krwi na czczo. Odchylenia stężenia lipidów wymagają leczenia zgodnego z praktyką kliniczną.

Zapalenie trzustki. Należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki w przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w wynikach badań laboratoryjnych (podwyższenie stężenia lipazy lub amylazy w surowicy). Pacjentów, u których występują te objawy lub objawy kliniczne, należy przebadać, a w przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie lekiem Norvir®.

Zespół reaktywacji immunologicznej. U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe drobnoustroje oportunisticzne i ciężkie stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mykobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. Choroby autoimmunologiczne (np. choroba Gravesa) również, jak się donosi, mogą występować w warunkach odbudowy odporności; jednak czas wystąpienia działań niepożądanych może się różnić i może się objawić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Choroby wątroby. Ritonawir nie powinien być stosowany u pacjentów z dekompensowanymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują kombinowaną terapię przeciwwirusową, istotnie wzrasta ryzyko ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C należy skonsultować odpowiednie instrukcje do stosowanych leków.

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z aktywnym przewlekłym zapaleniem wątroby, podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej może występować zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować zgodnie ze standardową praktyką. W przypadku wystąpienia objawów nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub przerwanie leczenia.

Choroby nerek. Ponieważ klirens nerkowy ritonawiru jest niewielki, zmniejszenie ogólnego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne.

Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń funkcji nerek, podwyższenia stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i niedostateczności kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu w praktyce klinicznej.

Osteonekroza. Pomimo że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), wystąpiły przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby HIV i/lub po długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi (KAART). Jeśli pacjent odczuwa ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się, zaleca się skonsultowanie się z lekarzem.

Wydłużenie odcinka PR. Ritonawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u kilku zdrowych ochotników dorosłych. Miejscami zgłaszano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia u pacjentów z wywiadem choroby serca i istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub u pacjentów przyjmujących leki znane z wydłużania odcinka PR (np. werapamil lub atazanawir), stosowanych równocześnie z ritonawirem. Ritonawir należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Interakcje z innymi lekami.

Ritonawir jako lek przeciwwirusowy.

Jeśli ritonawir stosowany jest jako lek przeciwwirusowy, należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności. Stosowanie ritonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w dawkach 100 mg i 200 mg nie wymaga przestrzegania analogicznych ostrzeżeń i środków ostrożności. Podczas stosowania ritonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego należy wziąć pod uwagę pełną informację dotyczącą ostrzeżeń i środków ostrożności dla inhibitora proteazy stosowanego razem z nim. W związku z tym, aby ustalić możliwość zastosowania poniższych danych, należy skonsultować instrukcję do konkretnego inhibitora proteazy.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5). Pacjentom przyjmującym ritonawir leki takie jak syldenafil, tadalfil lub wardenafil w celu leczenia dysfunkcji erekcji należy przepisywać z szczególną ostrożnością. Przyjmuje się, że jednoczesne stosowanie ritonawiru z tymi lekami istotnie zwiększa ich stężenie i może powodować związane z nimi działania niepożądane, takie jak hipotensja tętnicza i przedłużona erekcja. W przypadku nadciśnienia płucnego jednoczesne stosowanie syldenafiru i ritonawiru jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie awanafiru lub wardenafiru z ritonawirem jest przeciwwskazane.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Metabolizm inhibitorów reduktazy (sywastatyny i lowastatyny) w dużej mierze zależy od izoenzymu CYP3A, dlatego ze względu na zwiększony ryzyko miopatii aż do rabdomiolizy jednoczesne stosowanie ritonawiru z sywastatyną lub lowastatyną nie jest zalecane. Należy również zachować ostrożność lub rozważyć możliwość zmniejszenia dawki, jeśli leczenie ritonawirem prowadzone jest równolegle z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu metabolizowana jest przez CYP3A. Wydalanie rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, ale podczas równoległego stosowania z ritonawirem zgłaszano wzrost ekspozycji na rozuwastatynę. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale hipotetycznie może być spowodowany hamowaniem przenośnika. W przypadku równoległego stosowania z ritonawirem należy przepisywać niższe dawki atorwastatyny i rozuwastatyny. Metabolizm prawastatyny i flawastatyny nie zależy od CYP3A, dlatego nie oczekuje się istotnych interakcji z ritonawirem. W razie potrzeby leczenia inhibitorami reduktazy zaleca się wybór prawastatyny lub flawastatyny.

Kolchicyna. Zgłoszono interakcje leków z konsekwencjami zagrażającymi życiu i interakcje leków z konsekwencjami śmiertelnymi u pacjentów przyjmujących kolchicynę i ritonawir.

Digoksyna. Ritonawir należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ uważa się, że jednoczesne stosowanie tych leków prawdopodobnie zwiększa stężenie digoksyny. Z czasem stężenie digoksyny zmniejsza się.

Pacjentom, którzy już przyjmują digoksynę, zaleca się zmniejszenie dawki digoksyny do połowy standardowej dawki na czas leczenia ritonawirem i pozostanie pod ścisłą obserwacją lekarzy przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego przyjmowania ritonawiru i digoksyny.

Pacjentom, którzy już przyjmują ritonawir, zaleca się rozpoczęcie stosowania digoksyny powoli, a stężenia digoksyny należy monitorować dokładniej niż zwykle, z odpowiednim dostosowaniem dawki w razie potrzeby, biorąc pod uwagę dane kliniczne, parametry elektrokardiograficzne i poziom digoksyny.

Etynowejstradiol. Należy wziąć pod uwagę, że stosowanie barierowych i innych metod niehormonalnych antykoncepcji, jednoczesne przyjmowanie ritonawiru w dawkach terapeutycznych lub niższych z doustnymi antykoncepcjami zawierającymi estradiol może osłabiać działanie tych ostatnich i zmieniać profil krwawień z macicy.

Glukokortykosteroidy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ritonawiru z fluktykazonem lub innymi kortykosteroidami metabolizowanymi przez układ enzymatyczny CYP3A4, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i supresji kory nadnerczy.

Trazodon. Ritonawir należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom przyjmującym trazodon. Trazodon jest substratem CYP3A4, dlatego przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie ritonawiru zwiększa stężenia trazodonu. Podczas badania interakcji pojedynczych dawek leków z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano działania niepożądane – nudności, zawroty głowy, hipotensję tętniczą i omdlenia.

Rywaroksaban. Nie zaleca się stosowania ritonawiru u pacjentów przyjmujących rywaroksaban ze względu na ryzyko zwiększonego krwawienia.

Riocyguat. Jednoczesne stosowanie ritonawiru nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie stężenia riocyguatu.

Vorapaksar. Jednoczesne stosowanie ritonawiru nie jest zalecane ze względu na możliwe zwiększenie stężenia vorapaksaru.

Bedakwilyn. Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą nasilać działanie bedakwyliny, co może zwiększać ryzyko odpowiednich niepożądanych reakcji związanych z bedakwylina. Dlatego zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania bedakwyliny i ritonawiru. Jeśli jednak korzyść przeważa nad ryzykiem, jednoczesne stosowanie bedakwyliny i ritonawiru jest dozwolone z ostrożnością. Zaleca się częstsze monitorowanie EKG i kontrolę stężenia aminotransferaz.

Delamanid. Jednoczesne stosowanie delamanidu z innym silnym inhibitorem CYP3A (ritonawir) może zwiększyć ilość metabolitów delamanidu, co wiąże się z przedłużeniem odcinka QT. W związku z tym, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z ritonawirem jest konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Ritonawir w dawce wzmacniacza farmakokinetycznego.

Profil interakcji inhibitorów proteazy HIV stosowanych razem z małymi dawkami ritonawiru zależy całkowicie od konkretnego inhibitora proteazy przepisanego do jednoczesnego stosowania.

Opisy mechanizmów i potencjalnych mechanizmów wpływających na profil interakcji inhibitorów proteazy podano w instrukcji do wzmacnianego inhibitora proteazy.

Sakwinawir. Nie należy przekraczać dawki ritonawiru 100 mg dwa razy dziennie. Stwierdzono, że zwiększenie dawki ritonawiru zwiększa częstość występowania działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i ritonawiru powodowało ciężkie działania niepożądane, głównie ketoacydozę cukrzycową i zaburzenia funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby.

Sakwinawir/ritonawir nie powinien być przepisywany razem z ryfampicyną ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się podwyższeniem poziomu transaminaz wątrobowych) w przypadku jednoczesnego przyjmowania wszystkich trzech leków.

Tipranawir. Z jednoczesnym przyjmowaniem tipranawiru i 200 mg ritonawiru związano zgłoszenia klinicznego zapalenia wątroby i dekompenzacji wątroby, w tym kilka przypadków śmiertelnych. Szczególną uwagę wymagają pacjenci z zakażeniem współistniejącym, przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, ponieważ ryzyko hepatotoksyczności u nich jest znacznie wyższe.

Należy stosować dawki ritonawiru niższe niż 200 mg dwa razy dziennie, ponieważ wyższe dawki mogą wpływać na profil bezpieczeństwa tej kombinacji leków.

Fosamprinawir. Klinicznej oceny jednoczesnego stosowania fosamprinawiru z ritonawirem w dawkach wyższych niż 100 mg dwa razy dziennie nie przeprowadzono. Nie zaleca się zwiększania dawki ritonawiru, ponieważ może to wpływać na profil bezpieczeństwa tej kombinacji.

Atazanawir. Klinicznie nie oceniono jednoczesnego stosowania atazanawiru z ritonawirem w dawkach wyższych niż 100 mg raz dziennie. Zwiększenie dawki ritonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na układ sercowo-naczyniowy, hiperbilirubinemia), dlatego jest niepożądane. Tylko w przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiru i ritonawiru z efawirenzem można rozważyć zwiększenie dawki ritonawiru do 200 mg raz dziennie. Leczenie według tego schematu należy prowadzić pod stałym nadzorem klinicznym. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, należy skonsultować instrukcję do leku atazanawir.

Sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ritonawir stosowano u ponad 6100 ciężarnych kobiet, w tym u mniej niż 2800 kobiet w I trymestrze ciąży. Dane te dotyczą głównie stosowania ritonawiru w terapii skojarzonej oraz stosowania ritonawiru w dawkach niższych niż terapeutyczne jako wzmacniacza farmakokinetycznego dla innych inhibitorów proteazy. Dane te wskazują na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w porównaniu z populacją ogółem. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą. Stosowanie leku Norvir® w czasie ciąży jest możliwe, jeśli korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu.

Ritonawir negatywnie oddziałuje na doustne środki antykoncepcyjne. W związku z tym w czasie leczenia należy wybrać alternatywną, skuteczną i bezpieczną metodę antykoncepcji.

Ograniczone opublikowane dane informują, że ritonawir przechodzi do mleka matki.

Brak informacji o wpływie ritonawiru na niemowlęta karmione piersią ani o działaniu leku na laktację. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia infekcji HIV (dzieciom HIV-negatywnym), (2) rozwoju oporności wirusa (u dzieci HIV-poztywnych) i (3) poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobietom zakażonym HIV nie wolno karmić piersią niemowląt, jeśli przyjmują Norvir®.

Plodność.

Brak danych dotyczących wpływu ritonawiru na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ritonawiru na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ritonawiru na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Ponieważ senność i zawroty głowy są znanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania ritonawiru, należy to uwzględnić podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Przepisanie leku Norvir® powinien dokonywać lekarz posiadający wystarczające doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Norvir®, tabletki powlekane, należy przyjmować doustnie podczas posiłku.

Tabletki powlekane Norvir® należy połykać w całości, nie żując, nie łamiąc ani nie rozdrabniając.

Stosowanie rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.

W przypadku stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy należy zapoznać się z instrukcją do leku zawierającym inhibitor proteazy, który podaje się jednocześnie z rytonawirem.

Zalecane jednoczesne stosowanie rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego dotyczy poniższych inhibitorów proteazy HIV-1 w podanych dawkach.

Dorośli.

Amprinawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

Atazanawir 300 mg jeden raz na dobę z rytonawirem 100 mg jeden raz na dobę.

Fosamprinawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.

Lopinawir w składzie leku kombinowanego z rytonawirem (lopina­wir/rytonawir)

400 mg/100 mg lub 800 mg/200 mg.

Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową.

Na początku leczenia sakwinawirem 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, po czym sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej.

Typrenawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę. Połączenia typrenawiru z rytonawirem nie należy stosować pacjentom, którzy wcześniej nie leczyli się.

Darunawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową.

Darunawir 800 mg jeden raz na dobę z rytonawirem 100 mg jeden raz na dobę u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej.

Dzieci. Rytonawir zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. Dawkowanie należy ustalać zgodnie z instrukcją do leku zawierającego inhibitor proteazy, zalecanego do jednoczesnego stosowania z rytonawirem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ rytonawir metabolizuje się głównie w wątrobie, lek można stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek, biorąc pod uwagę konkretny inhibitor proteazy, z którym rytonawir jest stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Jednakże, ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki, zmniejszenie całkowitego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne. Przed zastosowaniem rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek lekarz powinien zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania zawartą w instrukcji do leku zawierającego inhibitor proteazy, który podaje się jednocześnie z rytonawirem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Rytonawiru nie powinno się stosować jako wzmacniacza farmakokinetycznego pacjentom z dekompensowanymi chorobami wątroby. W przypadku braku badań farmakokinetyki u pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg skali Childa-Pugh) bez dekom­pensacji, rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny należy stosować z szczególną ostrożnością, ponieważ możliwe jest zwiększenie stężenia inhibitora proteazy podawanego w połączeniu. Szczegóły stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego u pacjentów z niewydolnością wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego jednocześnie. Należy zapoznać się z informacją dotyczącą dawkowania zawartą w instrukcji do leku zawierającego inhibitor proteazy, który podaje się jednocześnie z rytonawirem.

Stosowanie rytonawiru jako leku przeciwwirusowego.

Dorośli. Zalecana dawka doustna leku Norvir®, tabletki powlekane – 600 mg (6 tabletek) dwa razy na dobę (łączna dawka dzienna – 1200 mg).

Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru na początku leczenia może poprawić tolerancję leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez 3 dni, a następnie stopniowo zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę w ciągu nie dłużej niż 14 dni do dawki 600 mg dwa razy na dobę. Dawki rytonawiru 300 mg dwa razy na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 3 dni.

Dzieci (od 2. roku życia). Zalecana dawka pediatryczna leku Norvir® – 350 mg/m² doustnie dwa razy na dobę, ale nie więcej niż 600 mg dwa razy na dobę. Stosowanie leku Norvir® należy rozpocząć od dawki 250 mg/m² i zwiększać o 50 mg/m² dwa razy na dobę co 2–3 dni.

Norvir® nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 2. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Obecnie brak jest szczegółowych danych dotyczących stosowania leku w tej grupie pacjentów, a tym samym brak też szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest niewielki, dlatego zmniejszenie całkowitego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne. Ponieważ rytonawir silnie wiąże się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest istotne jego usunięcie podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Rytonawir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Według danych farmakokinetycznych, nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu. Norvir® nie zaleca się stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w wieku starszym. Według danych farmakokinetycznych, dawki dla pacjentów w wieku starszym nie wymagają dostosowania.

Dzieci.

Norvir® zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. Norvir® nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 2. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku w tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania rytonawiru u ludzi jest ograniczone. W trakcie badań klinicznych jeden pacjent przyjmował 1500 mg rytonawiru na dobę przez dwa dni, po czym zgłosił parestezje, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Zgłaszano przypadek niewydolności nerek z eozynofilią.

Objawy toksyczności obserwowane u zwierząt (myszy i szczury) obejmowały zmniejszenie aktywności, ataksję, duszność i drżenie.

Nie ma specyficznego antydotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie funkcji życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na rozpuszczalność leku i możliwość transintestinalnej eliminacji, do leczenia przedawkowania należy zaliczyć przemywanie żołądka i podanie węgla aktywowanego. Ponieważ rytonawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, dializa raczej nie będzie skuteczna w usunięciu istotnej ilości leku.

Działania niepożądane.

Ritonawir stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny.

Działania niepożądane związane z zastosowaniem rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego zależą od konkretnego inhibitora proteazy stosowanego równolegle z rytonawirem. Informacje dotyczące działań niepożądanych odpowiedniego inhibitora proteazy stosowanego równolegle z rytonawirem można znaleźć w ulotce do leku tego inhibitora proteazy.

Ritonawir stosowany jako lek przeciwwirusowy.

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz z doświadczenia pogwarancyjnego u dorosłych pacjentów.

Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów przyjmujących rytonawir samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle w górnej i dolnej części brzucha), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje i parestezje błony śluzowej jamy ustnej), zmęczenie/astenia.

Działania niepożądane są przedstawione według narządów i układów narządów oraz częstości występowania: bardzo często – więcej niż 10%, często – 1-10%, nieczęsto – 0,1-1%, pojedyncze – 0,01-0,1%, rzadkie – mniej niż 0,01%, częstość nieznana – nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych.

U pacjentów stosujących rytonawir oddzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV obserwowano podwyższenie aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie wyższe niż górna granica normy, objawy kliniczne zapalenia wątroby oraz żółtaczkę.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz poziomów lipidów i glukozy we krwi.

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub utrzymujące się mikroorganizmy oportunistyczne. Zaobserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa); jednak czas wystąpienia działań niepożądanych może się różnić i objawy mogą pojawić się dopiero po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów stosujących rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach doprowadziło to do śmiertelnego skutku. U chorych z postępującą infekcją HIV ryzyko podwyższenia stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki może wzrosnąć.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, na późnych etapach zakażenia HIV lub po długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami przeciwwirusowymi (KAART). Częstość występowania takich zjawisk jest nieznana.

Dzieci

U dzieci w wieku od 2 lat profil bezpieczeństwa leku Norvir® jest podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Opakowanie. 30 lub 60 tabletek w plastikowym flakonie, jeden flakon w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Niemcy /
Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.