Norvir®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento NORVIR®

Composición:

Principio activo: 1 comprimido contiene 100 mg de ritonavir;

Sustancias auxiliares: copovidona, laurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearilfumarato sódico, fosfato cálcico dibásico anhidro, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, hidroxipropilcelulosa, talco, polisorbato.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos ovales blancos o prácticamente blancos, recubiertos con película, con la impresión en relieve «NK» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores de la proteasa. Código ATC J05AE03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Ritonavir, dosificado como potenciador farmacocinético.

La potenciación farmacocinética mediante ritonavir se basa en la actividad del propio ritonavir como potente inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación depende de la vía metabólica del inhibidor de proteasas administrado simultáneamente, así como del efecto del inhibidor de proteasas concomitante sobre el metabolismo del ritonavir. La inhibición máxima del metabolismo del inhibidor de proteasas coadministrado generalmente se alcanza con dosis de ritonavir comprendidas entre 100 mg/día y 200 mg dos veces al día, y depende del inhibidor de proteasas concomitante.

Ritonavir, dosificado como agente antirretroviral.

El ritonavir es un inhibidor peptidomimético de la aspartilproteasa del VIH-1 y del VIH-2 para administración oral. La inhibición de la proteasa del VIH impide que esta enzima procese el poliproteína precursora gag-pol, lo que conduce a la formación de partículas de VIH morfológicamente inmaduras, incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. El ritonavir presenta una afinidad selectiva por la proteasa del VIH y una baja actividad inhibitoria frente a las aspartilproteasas humanas.

Resistencia.

Aislados de VIH-1 resistentes al ritonavir han sido seleccionados in vitro y aislados de pacientes que recibieron dosis terapéuticas de ritonavir.

La disminución de la actividad antirretroviral del ritonavir está principalmente asociada con las mutaciones en la proteasa V82A/F/T/S e I84V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluyendo las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) también puede contribuir a la resistencia al ritonavir. En general, a medida que se acumulan mutaciones relacionadas con la resistencia al ritonavir, la sensibilidad a otros inhibidores de proteasas (IP) puede disminuir debido a la resistencia cruzada. Para obtener información específica sobre las mutaciones de la proteasa asociadas con una respuesta reducida a estos compuestos, se debe consultar la Ficha Técnica del medicamento para otros inhibidores de proteasas o los datos oficiales incluidos en las instrucciones actualizadas para uso médico.

Farmacocinética.

Absorción.

No existe una formulación de ritonavir para administración parenteral, por lo que el grado de absorción y la biodisponibilidad absoluta de esta formulación no han sido estudiados. La farmacocinética del ritonavir tras administración múltiple fue investigada en voluntarios adultos VIH positivos en condiciones no ayunas. Tras dosis múltiples, la acumulación de ritonavir fue algo menor de lo previsto según la dosis única, debido al aumento dependiente del tiempo y de la dosis del aclaramiento previsto (Cl/F). Las concentraciones plasmáticas de ritonavir disminuyeron con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, aunque probablemente se estabilizaron al final de la segunda semana. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) permaneció constante al aumentar la dosis —aproximadamente 4 horas. El aclaramiento renal medio fue inferior a 0,1 l/h y fue relativamente constante dentro de este rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con diferentes regímenes de dosificación de ritonavir como monoterapia se presentan en la siguiente tabla.

Regímenes de dosificación de ritonavir
	100 mg una vez al día	100 mg dos veces al día1	200 mg una vez al día	200 mg dos veces al día	600 mg dos veces al día
Cmax (μg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Ctrough (μg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 o 24 (μg•h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (h)	~5	~5	~4	~8	~3 - 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

1 Los valores se expresan como medias geométricas. Nota: Ritonavir se administró después de las comidas en todos los regímenes mencionados.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras administración oral.

Los alimentos reducen ligeramente la biodisponibilidad de los comprimidos de Norvir®. La ingestión de una dosis única de 100 mg de ritonavir en comprimidos junto con una comida con contenido medio de grasa (857 kcal, 31 % de las calorías procedentes de grasas) o muy grasa (907 kcal, 52 % de las calorías procedentes de grasas) se asocia con una reducción media del 20-23 % del AUC y de la Cmax de ritonavir.

Reparto.

El volumen de distribución aparente (VB/F) de ritonavir es de aproximadamente 20-40 litros tras una dosis única de 600 mg. El grado de unión de ritonavir a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 98-99 % y es constante en un rango de concentraciones de 1,0 a 100 µg/ml. Ritonavir se une tanto a la α-1-ácido glucoproteína humana (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Metabolismo.

Se ha observado que ritonavir se metaboliza ampliamente por el sistema del citocromo P450 hepático, principalmente por la isoenzima CYP3A y, en menor medida, por CYP2D6. Estudios en animales, así como experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos, han demostrado que ritonavir se metaboliza principalmente mediante oxidación. En humanos se han identificado cuatro metabolitos de ritonavir. El metabolito principal es el metabolito oxidativo del isopropiltiazol (M-2), cuya actividad antiviral es similar a la del principio activo original. Sin embargo, el AUC del metabolito M-2 representó aproximadamente el 3 % del AUC del principio activo original.

Las dosis bajas de ritonavir han mostrado un efecto marcado sobre la farmacocinética de otros inhibidores de la proteasa (y otros fármacos metabolizados por CYP3A4), y asimismo, otros inhibidores de la proteasa pueden afectar la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).

Eliminación.

Estudios con ritonavir marcado radiactivamente han demostrado que la eliminación de ritonavir en humanos se produce principalmente a través del sistema hepatobiliar; aproximadamente el 86 % de la marca radiactiva se encontró en las heces, y parte de la sustancia se excreta sin cambios. En estos estudios se determinó que la eliminación renal no es la vía principal de excreción de ritonavir. Estos datos concuerdan con las observaciones realizadas en estudios en animales.

Grupos especiales de pacientes.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en el AUC y la Cmax entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no mostraron una relación estadísticamente significativa con el peso corporal ni con la masa magra corporal. La concentración plasmática de ritonavir en pacientes de 50 a 70 años de edad, tras la administración de una dosis de 100 mg en combinación con lopinavir o dosis más altas en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, es similar a la observada en pacientes más jóvenes.

Pacientes con disfunción hepática.

Tras la administración de múltiples dosis de ritonavir en voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada (grados A y B según la escala de Child-Pugh, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, tras la normalización por dosis, no mostró diferencias significativas entre ambos grupos.

Pacientes con disfunción renal.

La farmacocinética de ritonavir no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos.

Se evaluó la farmacocinética de ritonavir en estado de equilibrio en pacientes infectados por el VIH de 2 años de edad o más, que recibieron dosis de 250 mg/m² dos veces al día hasta 400 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en niños con dosis de 350 a 400 mg/m² dos veces al día fueron similares a las observadas en adultos con una dosis de 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Independientemente de la dosis, el aclaramiento oral de ritonavir (CL/F/m²) en niños de 2 años de edad fue aproximadamente 1,5-1,7 veces más rápido que en adultos.

Se evaluó la farmacocinética de ritonavir en estado de equilibrio en pacientes infectados por el VIH menores de 2 años de edad, que recibieron dosis de 350 a 450 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en niños en este estudio fueron muy variables y ligeramente más bajas que las observadas en adultos con una dosis de 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Independientemente de la dosis, el aclaramiento oral de ritonavir (CL/F/m²) disminuyó con la edad, con valores medios de 9,0 l/h/m² en niños menores de 3 meses, 7,8 l/h/m² en niños de 3 a 6 meses y 4,4 l/h/m² en niños de 6 a 24 meses.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 (adultos y niños a partir de 2 años de edad).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético de otro inhibidor de la proteasa, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones para el uso de dicho inhibidor de la proteasa indicadas en su prospecto.

No debe administrarse ritonavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada, ni como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral.

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor del metabolismo mediado por las isoformas CYP3A y CYP2D6 del citocromo P450. A menos que se indique lo contrario, está contraindicado el uso concomitante de ritonavir con los medicamentos siguientes. Esta contraindicación se basa en la capacidad potencial de ritonavir para inhibir el metabolismo de los medicamentos administrados simultáneamente, aumentando así su acción y elevando el riesgo de efectos adversos clínicamente significativos.

La acción enzimomoduladora de ritonavir puede ser dependiente de la dosis. Para algunos medicamentos, la contraindicación puede tener mayor relevancia cuando ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que cuando se utiliza como potenciador farmacocinético (por ejemplo, rifabutina y voriconazol).

Aumento o disminución de los niveles de medicamentos concomitantes.

Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos.

Alfuzosina. La concentración elevada de alfuzosina en plasma puede provocar hipotensión arterial grave (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Analgesicos.

Meperidina, propoxifeno. Concentración elevada de normeperidina y propoxifeno en plasma. En consecuencia, mayor riesgo de insuficiencia respiratoria grave o alteraciones en el sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves de estos medicamentos.

Medicamentos antianginosos.

Ranolazina. Aumenta la concentración de ranolazina en plasma, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos antiarrítmicos.

Amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Aumento de la concentración de amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona y quinidina en plasma. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmias u otros efectos adversos graves de estos medicamentos.

Antibióticos.

Ácido fusídico. Aumento de la concentración de ácido fusídico y ritonavir en plasma.

Medicamentos antineoplásicos.

Apalutamida. La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de intensidad moderada a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición a lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. Además, el aumento de la concentración de apalutamida en plasma puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones.

Neratinib. El aumento de la concentración de neratinib en plasma puede aumentar el riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Venetoclax. Aumenta la concentración plasmática de venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral en la dosis inicial y durante la fase de saturación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos antifúngicos.

Voriconazol. La administración concomitante de ritonavir (400 mg dos veces al día o más) y voriconazol está contraindicada debido a la disminución de la concentración de voriconazol en plasma y posible falta de efecto (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos antihistamínicos.

Astemizol, terfenadina. Aumento de la concentración de astemizol y terfenadina en plasma. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmia grave asociada con el uso de estos medicamentos.

Medicamentos antigotosos.

Colchicina. Posible desarrollo de reacciones graves y/o potencialmente mortales en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).

Medicamentos antimicobacterianos.

Rifabutina. La administración concomitante de ritonavir como agente antirretroviral (en dosis de 500 mg dos veces al día) y rifabutina está contraindicada debido al aumento de la concentración de rifabutina en suero y al riesgo de reacciones adversas, incluyendo uveítis. Las recomendaciones sobre el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en combinación con rifabutina se indican en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Medicamentos antipsicóticos/neurolépticos

Lurasidona. Aumenta la concentración de lurasidona en plasma, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Clozapina, blonanserina, pimozida. Aumento de la concentración de clozapina, blonanserina y pimozida en plasma. Como consecuencia, mayor riesgo de alteraciones graves en el sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves provocados por estas sustancias.

Quetiapina. Aumento de la concentración de quetiapina en plasma, lo que puede provocar coma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alcaloides del cornezuelo del centeno.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Aumento de la concentración de derivados del cornezuelo del centeno en plasma, provocando toxicidad ergotácea aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.

Medicamentos para el tratamiento de la motilidad gastrointestinal (GI).

Cisaprida. Aumento de la concentración de cisaprida en plasma. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmias graves provocadas por esta sustancia.

Medicamentos hipolipemiantes.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Lovastatina, simvastatina. Aumento de la concentración de lovastatina y simvastatina en plasma. Como consecuencia, mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Inhibidor de la proteína transportadora microsomal de triglicéridos.

Lo mitapido. Aumenta la concentración de lomitapido en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agonista de los receptores β-adrenérgicos de acción prolongada.

Salbutamol. Puede provocar un aumento potencial del riesgo de reacciones adversas cardiovasculares asociadas con salbutamol. Por lo tanto, no se recomienda su administración concomitante.

Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).

Sildenafil. Está contraindicado solo en el caso de uso para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de la concentración de sildenafil en plasma, como consecuencia, mayor riesgo de reacciones adversas con sildenafil (incluyendo hipotensión arterial y síncope vagovagal). Para información sobre la administración concomitante con sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones especiales de uso».

Avanafil, vardenafil. Aumento de la concentración de avanafil y vardenafil en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medicamentos sedantes/hipnóticos.

Clorazepato, diazepam, etizolam, flurazepam, midazolam vía oral y triazolam. Aumento de la concentración de clorazepato, diazepam, etizolam, flurazepam, midazolam oral y triazolam en plasma. Como consecuencia, riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria. Para advertencias sobre la administración parenteral de midazolam, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Disminución del nivel del medicamento ritonavir.

Medicamentos de origen vegetal.

Hipérico perforado. Los medicamentos a base de plantas que contienen hipérico perforado (Hypericum perforatum) disminuyen las concentraciones y el efecto clínico de ritonavir.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral.

Ritonavir tiene una alta afinidad por ciertas isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con la siguiente intensidad: CYP3A4 > CYP2D6. La administración de ritonavir en combinación con medicamentos que se metabolizan principalmente por la isoforma CYP3A puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos, y por lo tanto, un aumento y prolongación de su efecto terapéutico y de sus reacciones adversas. Para algunos medicamentos (por ejemplo, alprazolam), el efecto inhibitorio de ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una alta afinidad por la glucoproteína P, y por lo tanto, puede inhibir este transportador. La inhibición de la actividad de la P-gp por ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) puede disminuir con el tiempo (por ejemplo, con digoxina y fexofenadina – véase la tabla «Interacción de ritonavir con medicamentos no antirretrovirales»). Ritonavir puede inducir la glucuronidación y la oxidación por las isoformas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, estimulando así la biotransformación de ciertos medicamentos que siguen estas vías metabólicas. Esto puede provocar una disminución de la exposición sistémica a estos medicamentos y una reducción o acortamiento de su efecto terapéutico.

Información importante sobre las interacciones de medicamentos con ritonavir como potenciador farmacocinético se encuentra en el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administra concomitantemente.

Medicamentos que afectan la concentración de ritonavir.

La concentración de ritonavir en suero puede disminuir con la administración concomitante de medicamentos a base de plantas que contienen hipérico perforado (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción de enzimas que participan en el metabolismo del medicamento. No se deben administrar conjuntamente medicamentos a base de plantas que contengan hipérico perforado con ritonavir. Si un paciente ya está recibiendo hipérico, se debe suspender su uso y, si es posible, determinar el nivel de infección viral. Tras la suspensión del hipérico, la concentración de ritonavir puede aumentar, lo que requiere ajuste de dosis. El efecto inductor del hipérico persiste al menos 2 semanas tras la suspensión del tratamiento con el fitoterápico.

Los medicamentos siguientes también pueden afectar el nivel de concentración de ritonavir en suero: delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina.

Medicamentos sobre los que influye la administración de ritonavir.

La interacción de ritonavir con inhibidores de la proteasa, medicamentos antirretrovirales y otros medicamentos no antirretrovirales se indica en la tabla siguiente.

Interacción de ritonavir con inhibidores de la proteasa.

Ampranavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ampranavir (AUC ↑64 %, Cmin ↑5 veces) como resultado de la inhibición de la enzima CYP3A4. Estudios clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mg de ampranavir dos veces al día concomitantemente con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de atazanavir (AUC ↑86 %, Cmin ↑11 veces) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. Estudios clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 300 mg/día de atazanavir junto con 100 mg/día de ritonavir durante el tratamiento de pacientes previamente tratados.

Darunavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de darunavir (AUC ↑14 veces) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. La dosis única de darunavir de 600 mg debe administrarse concomitantemente con ritonavir 100 mg dos veces al día para asegurar su acción terapéutica. No se ha estudiado la interacción con dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con darunavir.

Fosampranavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ampranavir (proveniente de fosampranavir) (AUC ↑2,4 veces, Cmin ↑11 veces) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. Fosampranavir debe administrarse con ritonavir para asegurar la acción terapéutica. Estudios clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosampranavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se ha estudiado la interacción de ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con fosampranavir.

Indinavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de indinavir (AUC de indinavir ↑178 %, AUC de ritonavir ↑72 %) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas respecto a la eficacia y seguridad de esta combinación. El beneficio mínimo del potenciado farmacocinético mediado por ritonavir se alcanza tras la administración de una dosis superior a 100 mg dos veces al día. En caso de administración concomitante de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día), se debe tener precaución debido al riesgo de empeoramiento de la nefrolitiasis.

Nelfinavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de nelfinavir (AUC ↑20 % - 39 %) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas respecto a la eficacia y seguridad de esta combinación. El beneficio mínimo del potenciado farmacocinético mediado por ritonavir se alcanza tras la administración de una dosis superior a 100 mg dos veces al día.

Sacquinavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de sacquinavir (AUC ↑15 veces, Cmin ↑5 veces) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. Sacquinavir debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir. 100 mg de ritonavir dos veces al día y 1000 mg de sacquinavir dos veces al día proporcionan una acción sistémica de sacquinavir superior a 24 horas, que se puede alcanzar con 1200 mg de sacquinavir solo tres veces al día.

En un estudio clínico que investigó la interacción de rifampicina (600 mg una vez al día) con sacquinavir (1000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), se observó toxicidad hepatocelular aguda con aumento de las transaminasas > 20 veces por encima del límite superior normal entre 1 y 5 días tras la administración concomitante de los medicamentos. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar sacquinavir/ritonavir concomitantemente con rifampicina.

Siméprevir. La administración concomitante de siméprevir 200 mg una vez al día con ritonavir 100 mg puede provocar un aumento de la concentración de siméprevir en plasma. No se recomienda la administración concomitante de siméprevir y ritonavir.

Tipranavir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de tipranavir (AUC de tipranavir ↑11 veces, Cmin ↑29 veces, AUC de ritonavir ↓40 %) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. Tipranavir debe administrarse con una dosis baja de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. No se debe administrar ritonavir en dosis inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir, ya que la eficacia de la combinación puede alterarse.

Interacción de ritonavir con medicamentos antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa.

Didanosina. Dado que se recomienda administrar ritonavir 600 mg dos veces al día con alimentos y didanosina 200 mg dos veces al día en ayunas, las dosis de estos medicamentos deben administrarse con un intervalo de 2,5 horas. AUC ↓ 64 %. No es necesario cambiar la dosis.

Delavirdina. Según datos comparativos recientes, la farmacocinética de delavirdina 400 mg tres veces al día no se vio afectada por ritonavir 600 mg dos veces al día. En caso de administración concomitante, se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis de ritonavir (AUC de ritonavir ↑50 %, Cmin de ritonavir ↑75 %).

Efavirenz. Se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas (por ejemplo, mareo, náuseas, parestesias) y alteraciones de los parámetros de laboratorio (por ejemplo, aumento de los niveles de enzimas hepáticas) durante la administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día) con ritonavir (500 mg dos veces al día) como agente antirretroviral. (AUC de efavirenz ↑21 %, AUC de ritonavir ↑17 %)

Maraviroc. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de maraviroc (AUC ↑161 %, Cmin ↑28 %) como resultado de la inhibición de la isoforma CYP3A4. Maraviroc 100 mg dos veces al día puede administrarse junto con ritonavir 100 mg dos veces al día para potenciar el efecto de maraviroc.

Nevirapina. La administración concomitante de ritonavir 600 mg dos veces al día con nevirapina 200 mg dos veces al día no provoca cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de nevirapina o ritonavir.

Raltegravir. La administración concomitante de ritonavir 100 mg dos veces al día y raltegravir 400 mg dosis única provoca una disminución insignificante del nivel de raltegravir (AUC ↓16 %, Cmin ↓1 %).

Zidovudina. Ritonavir 300 mg cuatro veces al día puede provocar la glucuronidación de zidovudina 200 mg tres veces al día, lo que provocará una disminución insignificante del nivel de zidovudina (AUC ↓25 %). No es necesario cambiar la dosis.

Interacción de ritonavir con medicamentos no antirretrovirales administrados concomitantemente.

Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos.

Alfuzosina. La combinación de ritonavir con alfuzosina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina y por lo tanto está contraindicada.

Derivados de anfetamina.

Anfetamina. Ritonavir como agente antirretroviral puede inhibir CYP2D6 y, como resultado, aumentar las concentraciones de anfetamina y sus derivados. Se recomienda una observación cuidadosa de las reacciones terapéuticas y adversas durante la administración concomitante de estos medicamentos (con dosis de ritonavir para terapia antirretroviral).

Interacción de ritonavir con medicamentos no antirretrovirales administrados concomitantemente.

Analgesicos.

Buprenorfina, norbuprenorfina, metabolitos glucurónidos. El aumento de las concentraciones plasmáticas de buprenorfina (AUC ↑57 %, Cmax ↑77 %), norbuprenorfina (AUC ↑33 %, Cmax ↑108 %) y su metabolito activo no provoca cambios farmacodinámicos clínicamente significativos en pacientes con tolerancia a opioides. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en caso de administración concomitante de buprenorfina 16 mg una vez al día con ritonavir 100 mg dos veces al día. Si ritonavir se administra en combinación con otros inhibidores de la proteasa y buprenorfina, se debe revisar el prospecto del inhibidor de la proteasa administrado concomitantemente respecto a la dosificación específica.

Meperidina, propoxifeno. La administración concomitante de ritonavir puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de meperidina y propoxifeno, y por lo tanto está contraindicada.

Fentanilo. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Se recomienda una observación cuidadosa de las reacciones terapéuticas y adversas (incluyendo insuficiencia respiratoria) durante la administración concomitante de fentanilo y ritonavir.

Metadona. En caso de administración concomitante de metadona 5 mg dosis única y ritonavir 500 mg dos veces al día (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral), se puede considerar la posibilidad de aumentar la dosis de metadona debido a la inducción de la glucuronidación. AUC ↓36 %, Cmax ↓38 %. Debido a la respuesta clínica del paciente al tratamiento con metadona, también se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis.

Morfina. En caso de administración concomitante de morfina y ritonavir (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral), las concentraciones plasmáticas de morfina pueden disminuir debido a la inducción de la glucuronidación.

Medicamentos antianginosos.

Ranolazina. Se espera un aumento de las concentraciones de ranolazina debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante de ritonavir con ranolazina está contraindicada.

Medicamentos antiarrítmicos.

Amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. La administración concomitante de ritonavir puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona y quinidina, y por lo tanto está contraindicada.

Digoxina. Esta interacción es posible debido al eflujo mediado por glucoproteína P de digoxina provocado por ritonavir, administrado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral. Las concentraciones elevadas de digoxina (AUC ↑86 %) observadas en pacientes que recibieron ritonavir pueden disminuir con el tiempo debido al desarrollo de inducción.

Medicamentos antiastmáticos.

Teofilina. Puede ser necesaria una dosis más alta de teofilina (3 mg/kg tres veces al día) en caso de administración concomitante con ritonavir 500 mg dos veces al día debido a la inducción de CYP1A2 (AUC ↓43 %, Cmax ↓32 %).

Medicamentos antineoplásicos e inhibidores de quinasas.

Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina. En caso de administración concomitante con ritonavir, las concentraciones de estos medicamentos en suero pueden aumentar, lo que provoca un aumento de la frecuencia de reacciones adversas.

Afatinib. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la inhibición aguda de la glucoproteína P por ritonavir. El grado de aumento de AUC y Cmax depende del momento de la administración de ritonavir: 20 mg de afatinib dosis única y 200 mg de ritonavir dos veces al día (1 hora antes) - AUC ↑48 %, Cmax ↑39 %; 40 mg de afatinib dosis única y 200 mg de ritonavir dos veces al día (administración concomitante) - AUC ↑19 %, Cmax ↑4 %; 40 mg de afatinib dosis única y 200 mg de ritonavir dos veces al día (6 horas después) - AUC ↑11 %, Cmax ↑5 %. Se debe tener precaución al prescribir afatinib en combinación con ritonavir. Es necesario observar posibles reacciones adversas al medicamento afatinib.

Abemaciclib. La concentración en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por ritonavir. Se debe evitar la administración concomitante de abemaciclib y ritonavir. Si no es posible evitar la administración concomitante, se debe consultar el prospecto de abemaciclib. Es necesario un monitoreo cuidadoso de posibles reacciones adversas relacionadas con abemaciclib.

Apalutamida. Apalutamida es un inductor de CYP3A4 de intensidad moderada a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición a ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. La concentración de apalutamida en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir, lo que puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir y apalutamida.

Ceritinib. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir ceritinib en combinación con ritonavir. Es necesario observar posibles reacciones adversas al medicamento ceritinib.

Neratinib. La concentración de neratinib en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante de neratinib y ritonavir está contraindicada debido al riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad.

Encorafenib e ivosidenib. La concentración de estos medicamentos en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante potencialmente aumenta el riesgo de reacciones adversas, como la prolongación del intervalo QT.

Fostamatinib. La administración concomitante de fostamatinib con ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, provocando reacciones adversas dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia, hipertensión o diarrea. En caso de reacciones adversas, véase el prospecto de fostamatinib para recomendaciones sobre reducción de dosis.

Ibrutinib. Ritonavir inhibe CYP3A. La administración concomitante de ibrutinib y ritonavir puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo que potencialmente puede provocar un riesgo grave de síndrome de lisis tumoral.

Venetoclax. La administración concomitante de venetoclax y ritonavir puede aumentar el riesgo de síndrome de lisis tumoral en la dosis inicial y durante la fase de saturación. Para pacientes que han completado la fase de saturación y están en la dosis diaria de mantenimiento de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A (véase el prospecto del medicamento venetoclax).

Anticoagulantes.

Warfarina, S-Warfarina, R-Warfarina. Con la administración de warfarina 5 mg dosis única con ritonavir 400 mg dos veces al día, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 provoca una disminución de las concentraciones de S-Warfarina (AUC ↑9 %, Cmax ↓9 %), mientras que tiene poco efecto sobre la farmacocinética de R-Warfarina (AUC ↓33 %). La disminución del nivel de R-Warfarina provoca una disminución de la anticoagulación, por lo tanto, se recomienda controlar los parámetros de anticoagulación en caso de administración concomitante con ritonavir (administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético).

Dabigatrán etexilato, edoxabán. La concentración en suero puede aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por ritonavir. Al administrar ritonavir con anticoagulantes orales directos (AOD) que son transportados por glucoproteína P pero no metabolizados por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxabán, se debe considerar la necesidad de monitoreo clínico y/o reducción de la dosis de AOD.

Rivaroxabán. La inhibición de CYP3A y glucoproteína P provoca un aumento de los niveles plasmáticos y un aumento de los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán (AUC ↑153 %, Cmax ↑55 %), lo que a su vez puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda la administración de ritonavir 600 mg dos veces al día en pacientes que reciben rivaroxabán 10 mg dosis única.

Vorapaxar. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de vorapaxar con ritonavir.

Medicamentos anticonvulsivantes.

Carbamazepina. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, disminuye la concentración plasmática de carbamazepina. Se recomienda una observación cuidadosa de las reacciones terapéuticas y adversas durante la administración concomitante de carbamazepina y ritonavir.

Valproato, lamotrigina, fenitoína. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral provoca la oxidación por la isoforma CYP2C9 y glucuronidación y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de medicamentos anticonvulsivantes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de concentración de medicamentos anticonvulsivantes en suero y de su efecto terapéutico durante la administración concomitante con ritonavir. La fenitoína puede disminuir el nivel de ritonavir en suero.

Antidepresivos.

Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina. Ritonavir como agente antirretroviral puede inhibir CYP2D6 y, como resultado, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina o sertralina. Se recomienda observar cuidadosamente las reacciones terapéuticas y adversas durante la administración concomitante de estos medicamentos con ritonavir en dosis indicadas para terapia antirretroviral.

Desipramina. AUC y Cmax del metabolito 2-hidroxi disminuyen en 15 % y 67 % respectivamente. En caso de administración concomitante de desipramina 100 mg dosis única y ritonavir 500 mg dos veces al día, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de desipramina.

Tramadol. Se observa un aumento de la frecuencia de reacciones adversas asociadas con el uso de tramadol 50 mg dosis única durante la administración concomitante de este medicamento con ritonavir 200 mg dos veces al día, administrado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral (AUC ↑2,4 veces, Cmax ↑34 %). Esta combinación debe administrarse con precaución. El tratamiento con tramadol debe iniciarse con la dosis más baja. Es necesario monitorear la respuesta clínica y la tolerancia a la combinación en los pacientes.

Medicamentos antigotosos.

Colchicina. Durante la administración concomitante de colchicina con ritonavir, se espera un aumento de la concentración de colchicina. Se han registrado interacciones medicamentosas con consecuencias potencialmente mortales e interacciones medicamentosas con resultado letal en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática que recibieron colchicina y ritonavir (inhibición de CYP3A4 y glucoproteína P).

Medicamentos antihistamínicos.

Astemizol, terfenadina. La administración concomitante de ritonavir con astemizol y terfenadina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos últimos, y por lo tanto está contraindicada.

Fexofenadina. Ritonavir (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral) puede modificar el eflujo mediado por glucoproteína P de fexofenadina, provocando un aumento de las concentraciones de fexofenadina. Las concentraciones elevadas de fexofenadina pueden disminuir con el tiempo debido al desarrollo de inducción.

Loratadina. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de loratadina. Se debe observar cuidadosamente la aparición de reacciones terapéuticas y adversas durante la administración concomitante de loratadina y ritonavir.

Medicamentos antibacterianos.

Ácido fusídico. La administración concomitante de ritonavir con ácido fusídico puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir, y por lo tanto esta interacción está contraindicada.

Rifabutina, metabolito 25-O-desacetil de rifabutina. Estudios farmacocinéticos han demostrado que la administración concomitante de ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día y rifabutina 150 mg al día provocó un aumento de AUC ↑4 veces, Cmax ↑2,5 veces de rifabutina y AUC ↑38 veces, Cmax ↑16 veces de su metabolito activo 25-O-desacetil rifabutina respectivamente.

Debido al aumento significativo de AUC de rifabutina, su administración concomitante con ritonavir como agente antirretroviral está contraindicada. La reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces al día puede estar indicada para ciertos inhibidores de la proteasa durante la administración concomitante con ritonavir como potenciador farmacocinético.

Rifampicina. A pesar de que rifampicina puede provocar el metabolismo de ritonavir, algunos datos indican que en caso de administración concomitante de ritonavir en dosis altas (600 mg dos veces al día) con rifampicina, el efecto estimulante adicional de ritonavir es insignificante o puede tener un efecto clínicamente no significativo sobre las concentraciones de ritonavir durante el tratamiento con dosis altas. El efecto de ritonavir sobre rifampicina es desconocido.

Voriconazol. La administración concomitante de ritonavir 400 mg o 100 mg dos veces al día como agente antirretroviral con voriconazol 200 mg dos veces al día está contraindicada debido a la disminución de la concentración de voriconazol (AUC ↓82 % o 39 %, Cmax ↓66 % o 24 % respectivamente). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol con ritonavir como potenciador farmacocinético hasta que la evaluación de beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.

Atovaquona. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral provoca glucuronidación y, como resultado, disminuye las concentraciones plasmáticas de atovaquona. En caso de administración concomitante de atovaquona con ritonavir, se debe controlar cuidadosamente los niveles de ambos medicamentos en suero y sus efectos terapéuticos.

Bedaquilina. No se ha estudiado la interacción medicamentosa solo con ritonavir. En un estudio de interacción de dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, AUC de bedaquilina aumentó en un 22 %. Este aumento probablemente se debe a ritonavir, y durante la administración concomitante prolongada puede observarse un efecto más pronunciado. Debido al riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina, se debe evitar la combinación de bedaquilina y ritonavir. Si el beneficio supera el riesgo, se debe tener mucha precaución durante la administración concomitante de bedaquilina con ritonavir. Se recomienda un monitoreo más frecuente del electrocardiograma y del nivel de transaminasas.

Claritromicina, metabolito 14-hidroxi de claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico de claritromicina, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. No se debe administrar concomitantemente claritromicina en dosis superiores a 1 g con ritonavir 200 mg tres veces al día, administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético (AUC de claritromicina ↑77 %, Cmax ↑31 %, metabolito 14-hidroxi de claritromicina AUC ↓100 %, Cmax ↓99 %). En caso de insuficiencia renal en pacientes, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de claritromicina: para pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min, la dosis debe reducirse en un 50 %; para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, la dosis debe reducirse en un 75 %.

Delamanida. No se ha estudiado la interacción medicamentosa solo con ritonavir. En un estudio de interacción medicamentosa con delamanida 100 mg dos veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 14 días en voluntarios sanos, la concentración del metabolito DM-6705 de delamanida aumentó en un 30 %. Debido al riesgo de prolongación del complejo QT relacionada con DM-6705, si se considera necesario la administración concomitante de delamanida con ritonavir, se recomienda un monitoreo muy frecuente del ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Eritromicina, itraconazol. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. En caso de administración concomitante de ritonavir con eritromicina o itraconazol, se debe controlar cuidadosamente las reacciones terapéuticas y adversas de los medicamentos.

Ketoconazol. Ritonavir 500 mg dos veces al día inhibe el metabolismo mediado por CYP3A de ketoconazol 200 mg al día. AUC ↑3,4 veces, Cmax ↑55 %. Debido a la alta frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de ketoconazol durante la administración concomitante con ritonavir, administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético.

Sulfametoxazol/trimetoprim. No se debe cambiar la dosis de sulfametoxazol/trimetoprim (800 mg/160 mg dosis única) durante la administración concomitante con ritonavir (500 mg dos veces al día). AUC ↓20 %/↑20 %.

Medicamentos antipsicóticos/neurolépticos.

Clozapina, pimozida. La administración concomitante de ritonavir con clozapina y pimozida puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estas últimas, y por lo tanto está contraindicada.

Haloperidol, risperidona, tiotixeno. Ritonavir como agente antirretroviral puede inhibir CYP2D6 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de haloperidol, risperidona y tiotixeno. En caso de administración concomitante de ritonavir con estos medicamentos, se debe controlar cuidadosamente sus efectos terapéuticos y reacciones adversas.

Lurasidona. Se espera un aumento de las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante con lurasidona está contraindicada.

Quetiapina. Se debe tener precaución durante la administración concomitante de ritonavir con quetiapina. Se prevé que la concentración de quetiapina aumente debido a la inhibición de la isoforma CYP3A por ritonavir, lo que puede provocar manifestaciones de toxicidad relacionadas con el uso de quetiapina.

Agonista β2-adrenérgico de acción prolongada.

Salbutamol. Ritonavir inhibe CYP3A4 y, como resultado, se espera un aumento claramente pronunciado de las concentraciones plasmáticas de salbutamol. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir con salbutamol.

Bloqueadores de canales de calcio.

Amlodipino, diltiazem, nifedipino. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de canales de calcio. En caso de administración concomitante de ritonavir con estos medicamentos, se debe controlar cuidadosamente sus efectos terapéuticos y reacciones adversas.

Antagonistas de los receptores de endotelina.

Boceprevir. La administración concomitante de boceprevir y ritonavir puede aumentar las concentraciones máximas en equilibrio (Cmax) y el área bajo la curva AUC de boceprevir.

Riociguat. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de riociguat con ritonavir.

Derivados del cornezuelo del centeno.

Dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina. La administración concomitante de ritonavir con derivados del cornezuelo del centeno puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos últimos, por lo tanto, está contraindicada.

Medicamentos para el tratamiento de la motilidad gastrointestinal (GI).

Cisaprida. La administración concomitante de ritonavir y cisaprida puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de esta última, por lo tanto, está contraindicada.

Medicamentos antivirales directos (VHC).

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentración en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir y ritonavir debido al riesgo de aumento de ALT, relacionado con el aumento de la concentración de glecaprevir en plasma.

Inhibidor de la proteasa (VHC).

Siméprevir. Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de siméprevir debido a la inhibición de CYP3A4 (AUC ↑7,2 veces, Cmax ↑4,7 veces). No se recomienda la administración concomitante de ritonavir 100 mg dos veces al día y siméprevir 200 mg al día.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que dependen significativamente del metabolismo CYP3A (por ejemplo, lovastatina y simvastatina) tienen concentraciones plasmáticas notablemente aumentadas cuando se combinan con ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral. Dado que las concentraciones elevadas de lovastatina y simvastatina pueden provocar miopatía en pacientes, incluyendo rabdomiólisis, la combinación de estos medicamentos con ritonavir está contraindicada. La atorvastatina depende menos de CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un aumento de la duración de acción de rosuvastatina al administrarla concomitantemente con ritonavir.

El mecanismo de esta interacción no es claro, pero puede provocar la inhibición del transportador. Si se administran atorvastatina y rosuvastatina concomitantemente con ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral, las dosis de atorvastatina y rosuvastatina deben ser lo más bajas posible. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, y no se prevé su interacción con ritonavir. Si está indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina.

Lo mitapido. Lo mitapido es un sustrato sensible para el metabolismo por CYP3A4. Los inhibidores de CYP3A4 aumentan el efecto de lo mitapido hasta 27 veces. La administración concomitante de inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 con lo mitapido está contraindicada.

Anticonceptivos hormonales.

Etinilestradiol. Durante la administración concomitante de ritonavir 500 mg dos veces al día con etinilestradiol 50 μg dosis única, pueden disminuir las concentraciones de etinilestradiol (AUC ↓40 %, Cmax ↓32 %), se debe considerar el uso de métodos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales concomitantemente con ritonavir (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral). Ritonavir puede alterar el perfil de sangrado uterino y disminuir la eficacia de anticonceptivos que contienen estradiol.

Medicamentos inmunosupresores.

Ciclosporina, tacrolimus, everolimus. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus y everolimus. En caso de administración concomitante de ritonavir con estos medicamentos, se debe controlar cuidadosamente su efecto terapéutico y reacciones adversas.

Inhibidores de la fosfodiesterasa.

Avanafil. La administración de avanafil 50 mg dosis única con ritonavir 600 mg dos veces al día está contraindicada. AUC ↑13 veces, Cmax ↑2,4 veces.

Sildenafil. La combinación de sildenafil (para el tratamiento de la disfunción eréctil) 100 mg dosis única con ritonavir 500 mg dos veces al día como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral debe realizarse con precaución, y las dosis de sildenafil no deben exceder 25 mg durante 48 horas AUC ↑11 veces, Cmax ↑4 veces. Está contraindicada la administración concomitante de sildenafil y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Tadalafil. La combinación de tadalafil (para el tratamiento de la disfunción eréctil) 20 mg dosis única con ritonavir 200 mg dos veces al día como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral debe realizarse con precaución, utilizando dosis bajas (no más de 10 mg de tadalafil cada 72 horas) y bajo control estrecho por posibles reacciones adversas. AUC ↑124 %.

Si tadalafil se administra concomitantemente con ritonavir a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se debe consultar el prospecto de tadalafil.

Vardenafil. La administración de vardenafil 5 mg dosis única con ritonavir 600 mg dos veces al día está contraindicada. AUC ↑49 veces, Cmax ↑13 veces.

Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina.

Elagolix. La administración concomitante de elagolix con ritonavir puede aumentar la exposición a elagolix debido a la inhibición de OATP, CYP3A y P-gp. Se conocen reacciones adversas graves con el uso de elagolix, como ideas suicidas y aumento de las transaminasas hepáticas. Además, elagolix es un inductor débil/moderado de CYP3A, lo que puede provocar una disminución de la exposición a ritonavir. Consulte el prospecto de elagolix para la dosificación en caso de uso con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores de quinasas (véanse también Medicamentos antineoplásicos arriba).

Fostamatinib. La administración concomitante de fostamatinib con ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, provocando reacciones adversas dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia, hipertensión o diarrea. En caso de reacciones adversas, véase el prospecto de fostamatinib para recomendaciones sobre reducción de dosis.

Medicamentos antivirales directos contra el virus de la hepatitis C.

Elbasvir/grazoprevir. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Para paritaprevir, AUC aumenta 2,17 veces, Cmax 2,04 veces, Cmin 2,36 veces. La exposición a paritaprevir puede aumentar con la administración concomitante con ritonavir. No se recomienda la administración concomitante.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentración de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir en suero puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B1/3 por ritonavir. Sin embargo, solo se considera clínicamente significativo el aumento de la exposición a voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Medicamentos sedantes/hipnóticos.

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam vía oral y parenteral. Ritonavir en combinación con clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos últimos, y por lo tanto esta combinación está contraindicada.

Midazolam se metaboliza intensamente por la enzima CYP3A4. La administración concomitante con ritonavir puede provocar un aumento significativo de la concentración de este benzodiazepínico. No se ha estudiado la interacción del medicamento Norvir® con benzodiazepínicos en caso de administración concomitante. Basándose en datos de otros inhibidores de CYP3A4, se prevén concentraciones plasmáticas significativamente más altas si se administra midazolam vía oral. Por lo tanto, no se debe combinar Norvir® con midazolam oral, y también se debe tener precaución durante la administración concomitante de Norvir® y midazolam parenteral.

Basándose en datos obtenidos tras la administración concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa, se puede suponer una posible duplicación de la concentración plasmática entre 3 y 4 veces. Si Norvir® se administra concomitantemente con midazolam parenteral, este tratamiento debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos o en otro centro similar donde se garantice un monitoreo clínico cuidadoso y la atención médica adecuada en caso de insuficiencia respiratoria y/o estado sedado prolongado del paciente. Se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis de este medicamento.

Triazolam. La administración concomitante de ritonavir 200 mg cuatro dosis y triazolam 0,125 mg dosis única puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de este último (AUC ↑>20 veces, Cmax ↑87 %), por lo tanto, está contraindicada.

Meperidina (metabolito – normeperidina). Debido al riesgo de aumento de la concentración del metabolito (AUC de normeperidina ↑47 %, Cmax ↑87 %), que tiene actividad analgésica y estimulante del SNC, la administración concomitante de meperidina 50 mg vía oral dosis única y ritonavir 500 mg dos veces al día está contraindicada. Las concentraciones aumentadas de normeperidina aumentan el riesgo de reacciones adversas en el sistema nervioso central (por ejemplo, convulsiones).

Alprazolam. Ritonavir inhibe el metabolismo de alprazolam (AUC ↑2,5 veces). El efecto inhibitorio de ritonavir 500 mg dos veces al día desaparece tras su administración durante 10 días (AUC ↓12 %, Cmax ↓16 %). Se debe tener precaución en los primeros días de administración concomitante de alprazolam con ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral, antes de que comience el metabolismo de alprazolam.

Buspirona. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de buspirona. En caso de administración concomitante de ritonavir con buspirona, se debe controlar cuidadosamente sus efectos terapéuticos y reacciones adversas.

Medicamentos hipnóticos.

Zolpidem. Se debe administrar con precaución la combinación de zolpidem 5 mg y ritonavir 200 mg cuatro dosis y controlar cuidadosamente al paciente por posibles efectos sedantes excesivos (AUC ↑28 %, Cmax ↑22 %).

Cesación del tabaquismo.

Bupropión. El bupropión se metaboliza principalmente por CYP2B6. La administración concomitante de bupropión 150 mg y ritonavir 100 mg o 600 mg dos veces al día disminuye los niveles de este último (AUC ↓22 % o 66 % respectivamente, Cmax ↓21 % o 62 % respectivamente). Se considera que este efecto es provocado por el metabolismo de bupropión. Sin embargo, dado que ritonavir ha demostrado inhibir CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropión. No se observó una interacción significativa con bupropión tras la administración a corto plazo (a diferencia de la prolongada) de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante dos días). Como resultado de esta observación, se puede suponer que la disminución de las concentraciones de bupropión comienza varios días tras el inicio de la administración de ritonavir.

Esteroides.

Propionato de fluticasona (por inhalación, intranasal o por inyección), budesonida, triamcinolona. Se ha observado acción sistémica de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (en estudios se observó una disminución del 86 % del nivel de cortisol en plasma) en pacientes que recibieron ritonavir 100 mg dos veces al día y propionato de fluticasona inhalado o intranasal 200 μg una vez al día. AUC ↑350 veces, Cmax ↑25 veces); un efecto similar también puede ocurrir con otros corticosteroides que se metabolizan por la enzima CYP3A, por ejemplo budesonida. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de un glucocorticoide con ritonavir como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de acción sistémica de corticosteroides. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de glucocorticoide, asegurando un control cuidadoso de la acción local y sistémica del glucocorticoide o cambiar a un glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, en caso de suspensión de glucocorticoides tras un uso prolongado, existe la necesidad de una reducción gradual de la dosis del medicamento.

Dexametasona. Ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de dexametasona. En caso de administración concomitante de ritonavir con dexametasona, se debe controlar cuidadosamente sus efectos terapéuticos y reacciones adversas.

Prednisolona. En caso de administración concomitante de ritonavir 200 mg dos veces al día con prednisolona 20 mg, se recomienda controlar cuidadosamente sus efectos terapéuticos y reacciones adversas. AUC del metabolito y prednisolona aumenta un 37 % y un 28 % a los 4 y 14 días de administración de ritonavir respectivamente.

Terapia sustitutiva con hormonas tiroideas.

Levotiroxina. Se han reportado interacciones entre medicamentos que contienen ritonavir y levotiroxina. A los pacientes que reciben levotiroxina se les debe controlar el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) al menos durante un mes tras el inicio y/o finalización del tratamiento con ritonavir.

Al administrar ritonavir concomitantemente con otros medicamentos, se debe consultar el prospecto de estos últimos.

Durante la terapia combinada con ritonavir y disopiramida, mexiletina o nefazodona, se han reportado reacciones adversas cardiovasculares y del SNC. No se puede excluir la posibilidad de interacción medicamentosa.

Dado que ritonavir se une bien a las proteínas, se debe considerar la posibilidad de un aumento del efecto terapéutico y tóxico debido al desplazamiento de otros medicamentos de su unión a proteínas.

Ritonavir, administrado como potenciador farmacocinético

Información importante sobre la interacción de medicamentos con ritonavir administrado como potenciador farmacocinético se encuentra en el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administra concomitantemente.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2. Los inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, omeprazol o ranitidina) pueden disminuir la concentración del inhibidor de la proteasa concomitante. Para información detallada sobre el efecto de la administración concomitante de agentes que reducen la acidez, se debe consultar el prospecto del inhibidor de la proteasa. Basándose en estudios de interacción medicamentosa con inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina modificó ligeramente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético, a pesar de cambios menores en la acción del medicamento (aproximadamente 6-18 %).

Características de uso.

Ritonavir no es un medicamento directamente contra el VIH-1 ni el SIDA. En pacientes que reciben ritonavir u otra terapia antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones causadas por microorganismos oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otro inhibidor de la proteasa, deben tenerse en cuenta todos los detalles sobre características y advertencias relacionadas con el uso de dicho inhibidor de la proteasa; por ello, se debe estudiar cuidadosamente el prospecto del medicamento correspondiente.

Ritonavir, administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción. En caso de desarrollarse diarrea, se recomienda una evaluación adicional. La alta frecuencia de aparición de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede afectar al nivel de absorción y a la eficacia (debido a un cumplimiento deficiente del régimen terapéutico) del propio ritonavir o de otros medicamentos concomitantes. Vómitos incontrolados y/o diarrea grave provocados por la administración de ritonavir también pueden afectar a la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar un control periódico de la función renal.

Hemofilia. Se han notificado casos de mayor tendencia al sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B que reciben inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes recibieron factor VIII adicional. Cuando se interrumpió el tratamiento con inhibidores de la proteasa, en más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento se reanudó o se inició nuevamente. Aunque no se ha aclarado el mecanismo de acción, se ha establecido una relación causal. Por tanto, los pacientes con hemofilia deben ser advertidos sobre la posibilidad de un aumento en la hemorragia.

Masa corporal y parámetros metabólicos. Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, hay evidencia de que en algunos casos esto es consecuencia del tratamiento, aunque no se han obtenido pruebas convincentes que relacionen el aumento de masa corporal con un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las normas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones de los lípidos deben tratarse de acuerdo con la práctica clínica.

Diabetes mellitus e hiperglucemia. Se han notificado casos de diabetes mellitus recién diagnosticada, hiperglucemia y empeoramiento de diabetes preexistente durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos casos, la hiperglucemia fue grave y se asoció con cetoacidosis. Una proporción considerable de estos pacientes tenían condiciones subyacentes que requerían tratamiento farmacológico relacionado con el desarrollo de diabetes o hiperglucemia. Es necesario monitorear los niveles de glucosa en sangre.

Lipodistrofia. La terapia antirretroviral combinada se asocia con redistribución de tejidos grasos asociada al VIH (lipodistrofia). Las consecuencias a largo plazo de este fenómeno aún no se conocen. Los datos sobre su mecanismo de formación son incompletos. Actualmente se considera que existe una relación entre el lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa, y entre la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT). El riesgo aumentado de lipodistrofia se asocia con factores individuales, como la edad avanzada, y factores farmacológicos, como una duración más larga de la terapia antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. Durante el examen clínico, se debe prestar atención a los signos de redistribución grasa. También se deben considerar los niveles séricos de lípidos y glucosa en ayunas. Las alteraciones de los lípidos requieren tratamiento según la práctica clínica habitual.

Pancreatitis. Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis ante síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o cambios en los parámetros de laboratorio (aumento de lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados, y si se diagnostica pancreatitis, debe interrumpirse el tratamiento con Norvir®.

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales y a estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Por lo general, estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado. También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves) en el contexto de la recuperación inmunitaria; sin embargo, el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar y puede manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática. No se debe administrar ritonavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada. En pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral combinada, aumenta significativamente el riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente mortales relacionadas con el hígado. Cuando se administre terapia antirretroviral combinada a pacientes con hepatitis B o C, se debe consultar el prospecto correspondiente de los medicamentos utilizados.

En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica en forma activa, durante la terapia antirretroviral combinada puede observarse una mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente según la práctica estándar. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Enfermedad renal. Dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones de la función renal, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica.

Necrosis ósea. A pesar de que la etiología de esta enfermedad es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave, alto índice de masa corporal), se han presentado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con VIH en estadios avanzados y/o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada (TARV). Si el paciente experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, se recomienda consultar al médico.

Prolongación del intervalo PR. Ritonavir ha provocado una leve prolongación asintomática del intervalo PR en varios voluntarios adultos sanos. Existen informes aislados de bloqueo auriculoventricular de grado II o III en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y alteraciones de conducción preexistentes, o en pacientes que reciben medicamentos conocidos por prolongar el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo o atazanavir), cuando se administran concomitantemente con ritonavir. Ritonavir debe usarse con precaución en estos pacientes.

Interacciones con otros medicamentos.

Ritonavir como agente antirretroviral.

Si se utiliza ritonavir como agente antirretroviral, deben considerarse las advertencias y precauciones correspondientes. El uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en dosis de 100 mg y 200 mg no requiere el cumplimiento de advertencias y precauciones similares. Al utilizar ritonavir como potenciador farmacocinético, debe tenerse en cuenta toda la información sobre advertencias y precauciones del inhibidor de la proteasa concomitante. Por tanto, para determinar la aplicabilidad de los datos siguientes, debe consultarse el prospecto del inhibidor de proteasa específico.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5). Debe administrarse con especial precaución sildenafil, tadalafil o vardenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben ritonavir. Se considera que la administración concomitante de ritonavir con estos fármacos aumenta significativamente su concentración y puede provocar reacciones adversas relacionadas, como hipotensión arterial y erección prolongada. La administración concomitante de sildenafil y ritonavir está contraindicada en la hipertensión arterial pulmonar. La administración concomitante de avanafil o vardenafil con ritonavir está contraindicada.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El metabolismo de los inhibidores de la reductasa (simvastatina y lovastatina) depende en gran medida del isoenzima CYP3A; por tanto, debido al mayor riesgo de miopatía hasta rabdomiólisis, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina. También debe administrarse con precaución o considerarse la posibilidad de reducir la dosis si el tratamiento con ritonavir se realiza simultáneamente con atorvastatina, que es menos metabolizada por CYP3A. La eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, pero durante la administración concomitante con ritonavir se ha notificado un aumento de la exposición a rosuvastatina. El mecanismo de esta interacción no está aclarado, pero hipotéticamente podría deberse a la inhibición de un transportador. En caso de administración concomitante con ritonavir, deben administrarse dosis más bajas de atorvastatina y rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones significativas con ritonavir. Si es necesario tratar con inhibidores de la reductasa, se recomienda elegir pravastatina o fluvastatina.

Colchicina. Se han registrado interacciones medicamentosas con consecuencias potencialmente mortales y con resultado letal en pacientes que reciben colchicina y ritonavir.

Digoxina. Debe administrarse ritonavir con especial precaución a pacientes que toman digoxina, ya que se considera que la administración concomitante de estos medicamentos probablemente aumenta la concentración de digoxina. Con el tiempo, la concentración elevada de digoxina disminuye.

A los pacientes que ya toman digoxina, durante el tratamiento con ritonavir se recomienda reducir la dosis de digoxina a la mitad de la dosis habitual y mantenerlos bajo estricta vigilancia médica durante varias semanas tras iniciar la administración conjunta de ritonavir y digoxina.

A los pacientes que ya toman ritonavir, se recomienda iniciar la administración de digoxina de forma más gradual de lo habitual. Al mismo tiempo, las concentraciones de digoxina deben controlarse con mayor frecuencia de lo habitual, con ajuste oportuno de la dosis si es necesario, considerando los datos clínicos, los parámetros electrocardiográficos y el nivel de digoxina.

Etinilestradiol. Al utilizar métodos de anticoncepción de barrera y otros métodos no hormonales, debe considerarse que la administración de ritonavir en dosis terapéuticas o más bajas junto con anticonceptivos que contienen estradiol puede reducir su efecto y alterar el perfil de sangrado uterino.

Glucocorticoides. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir con fluticasona u otros corticosteroides que se metabolizan por el sistema enzimático CYP3A4, excepto cuando el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos de los corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal.

Trazodona. Debe administrarse ritonavir con especial precaución a pacientes que reciben trazodona. La trazodona es un sustrato de CYP3A4, por lo que se considera que su administración concomitante con ritonavir aumenta las concentraciones de trazodona. En un estudio de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, se notificaron reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope.

Rivaroxabán. No se recomienda administrar ritonavir a pacientes que reciben rivaroxabán debido al riesgo de sangrado aumentado.

Riociguat. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la concentración de riociguat.

Vorapaxar. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la concentración de vorapaxar.

Bedaquilina. Inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4, como los inhibidores de la proteasa, pueden potenciar el efecto de la bedaquilina, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se recomienda evitar la administración conjunta de bedaquilina y ritonavir. Sin embargo, si el beneficio supera el riesgo, puede permitirse la administración concomitante con precaución. Se recomienda un monitoreo más frecuente del electrocardiograma y control de transaminasas.

Delamanida. La administración concomitante de delamanida con otro inhibidor potente de CYP3A (ritonavir) puede aumentar la cantidad de metabolitos de delamanida, asociada con la prolongación del intervalo QT. Por tanto, si es necesario administrar delamanida con ritonavir, se recomienda realizar un monitoreo muy frecuente del ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Ritonavir en dosis de potenciador farmacocinético.

El perfil de interacciones de los inhibidores de la proteasa del VIH administrados junto con dosis bajas de ritonavir depende completamente del inhibidor de proteasa específico prescrito para la administración concomitante.

Las descripciones de los mecanismos y posibles mecanismos que afectan al perfil de interacciones de los inhibidores de proteasa se incluyen en el prospecto del inhibidor de proteasa potenciado.

Saquinavir. No debe excederse la dosis de ritonavir de 100 mg dos veces al día. Se ha demostrado que el aumento de la dosis de ritonavir incrementa la frecuencia de reacciones adversas. La administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha provocado efectos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteración de la función hepática, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

No debe administrarse saquinavir/ritonavir junto con rifampicina debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (manifestada por aumento de transaminasas hepáticas) cuando se administran los tres medicamentos simultáneamente.

Tipranavir. Se han notificado casos de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo varios casos fatales, con la administración de tipranavir en combinación con 200 mg de ritonavir. Deben tener especial atención los pacientes con coinfección, hepatitis crónica B o C, ya que el riesgo de hepatotoxicidad es significativamente mayor.

Debe utilizarse una dosis de ritonavir inferior a 200 mg dos veces al día, ya que dosis más altas pueden afectar al perfil de seguridad de esta combinación.

Fosamprenavir. No se ha evaluado clínicamente la administración combinada de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. No se recomienda aumentar la dosis de ritonavir, ya que podría afectar al perfil de seguridad de esta combinación.

Atazanavir. No se ha evaluado clínicamente la administración combinada de atazanavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg una vez al día. El aumento de la dosis de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiovasculares, hiperbilirrubinemia), por lo que no es deseable. Solo en el caso de que atazanavir y ritonavir se administren conjuntamente con efavirenz, puede considerarse aumentar la dosis de ritonavir hasta 200 mg una vez al día. El tratamiento con este régimen debe realizarse bajo estricta vigilancia clínica. Para obtener información más detallada, debe consultarse el prospecto del medicamento atazanavir.

Sodio. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Ritonavir se ha administrado a más de 6100 mujeres embarazadas, incluyendo a menos de 2800 durante el primer trimestre del embarazo. Los datos disponibles corresponden principalmente al uso de ritonavir en terapia combinada y al uso de ritonavir en dosis bajas, no terapéuticas, como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos indican que no hay un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en comparación con la observada en los sistemas de vigilancia de malformaciones congénitas en la población general. Estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El uso del medicamento Norvir® durante el embarazo es posible si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.

Ritonavir interactúa negativamente con los anticonceptivos orales. Por ello, durante el tratamiento debe elegirse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro.

Datos publicados limitados indican que ritonavir pasa a la leche materna.

No hay información sobre el efecto de ritonavir en lactantes amamantados ni sobre los efectos del medicamento en la lactancia. Debido a la posibilidad de (1) transmisión de la infección por VIH (a niños VIH negativos), (2) desarrollo de resistencia viral (en niños VIH positivos) y (3) reacciones adversas graves en lactantes amamantados, las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus bebés si están tomando Norvir®.

Fertilidad.

No existen datos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad humana. Estudios en animales no han demostrado ningún efecto perjudicial de ritonavir sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de ritonavir para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que la somnolencia y el mareo son reacciones adversas conocidas durante la administración de ritonavir, esto debe tenerse en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La prescripción del medicamento Norvir® debe realizarse únicamente por un médico con experiencia suficiente en el tratamiento de la infección por VIH.

Norvir®, comprimidos recubiertos con película, debe administrarse por vía oral durante las comidas.

Norvir®, comprimidos recubiertos con película, deben tragarse enteros, sin masticar, partir ni triturar.

Dosificación de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa, debe consultarse el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente con ritonavir.

Se recomienda la administración concomitante con ritonavir como potenciador farmacocinético para los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH-1, en las dosis indicadas.

Adultos.

Amprenavir 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Lopinavir en combinación con ritonavir (lopinavir/ritonavir)
400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día, en pacientes que previamente han recibido tratamiento antirretroviral.

Al inicio del tratamiento, saquinavir 500 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días, seguido de saquinavir 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con ritonavir 200 mg dos veces al día. La combinación de tipranavir y ritonavir no debe utilizarse en pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento.

Darunavir 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes que han recibido previamente tratamiento antirretroviral.

Darunavir 800 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día en pacientes que no han recibido previamente tratamiento antirretroviral.

Niños. Se recomienda el uso de ritonavir en niños a partir de los 2 años de edad. La dosificación debe determinarse de acuerdo con las instrucciones del prospecto del inhibidor de la proteasa recomendado para su administración concomitante con ritonavir.

Pacientes con alteración de la función renal. Dado que ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, puede administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal, considerando el inhibidor de la proteasa específico con el que se asocia ritonavir como potenciador farmacocinético. Sin embargo, dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal. Antes de administrar ritonavir a pacientes con insuficiencia renal, el médico debe consultar la información sobre dosificación incluida en el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente con ritonavir.

Pacientes con alteración de la función hepática. Ritonavir no debe administrarse como potenciador farmacocinético a pacientes con enfermedad hepática descompensada. En ausencia de estudios de farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Clase C según la escala de Child-Pugh) sin descompensación, ritonavir como potenciador farmacocinético debe utilizarse con especial precaución, ya que podría aumentar la concentración del inhibidor de la proteasa administrado en combinación. Las particularidades del uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática dependen del inhibidor de la proteasa que se administre simultáneamente. Debe consultarse la información sobre dosificación en el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administre junto con ritonavir.

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral.

Adultos. La dosis oral recomendada del medicamento Norvir®, comprimidos recubiertos con película, es de 600 mg (6 comprimidos) dos veces al día (dosis diaria total: 1200 mg).

Un aumento gradual de la dosis de ritonavir al inicio del tratamiento puede mejorar la tolerabilidad del medicamento. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante 3 días, y luego aumentarse progresivamente en 100 mg (1 comprimido) dos veces al día durante un período no superior a 14 días hasta alcanzar 600 mg dos veces al día. No debe administrarse ritonavir a una dosis de 300 mg dos veces al día durante más de 3 días.

Niños (a partir de 2 años de edad). La dosis pediátrica recomendada del medicamento Norvir® es de 350 mg/m² por vía oral dos veces al día, sin exceder 600 mg dos veces al día. El tratamiento con Norvir® debe iniciarse con 250 mg/m² y aumentarse en 50 mg/m² dos veces al día cada 2-3 días.

Norvir® no se recomienda para su uso en niños menores de 2 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal. Actualmente no existen datos específicos sobre el uso del medicamento en este grupo de pacientes, por lo tanto no hay recomendaciones especiales sobre la dosificación. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo que es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal. Dado que ritonavir tiene un alto grado de unión a proteínas, es poco probable una eliminación significativa del fármaco mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Pacientes con alteración de la función hepática. Ritonavir se metaboliza principalmente y se elimina por vía hepática. Según los estudios farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada. Según los datos de estudios farmacocinéticos, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños.

Norvir® se recomienda para su uso en niños a partir de los 2 años de edad. Norvir® no se recomienda para su uso en niños menores de 2 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Sobredosificación.

La experiencia con sobredosificación aguda de ritonavir en humanos es muy limitada. Durante estudios clínicos, un paciente tomó 1500 mg de ritonavir al día durante dos días, tras lo cual informó de parestesia que cesó tras la reducción de la dosis. Se ha notificado un caso de insuficiencia renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron disminución de la actividad, ataxia, disnea y temblor.

No existe antídoto específico para la sobredosificación de ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación debe incluir medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de las funciones vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a la solubilidad del medicamento y a la posibilidad de eliminación transintestinal, el tratamiento de la sobredosificación debe incluir lavado gástrico y administración de carbón activado. Dado que ritonavir se metaboliza intensamente en el hígado y se une fuertemente a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea útil para eliminar una cantidad significativa del fármaco.

Reacciones adversas.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de la proteasa concreto que se administre simultáneamente con ritonavir. La información sobre las reacciones adversas del inhibidor de la proteasa correspondiente que se administra junto con ritonavir puede encontrarse en el prospecto de ese inhibidor de la proteasa.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral.

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización observadas en pacientes adultos.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron trastornos gastrointestinales (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos, dolor en la parte superior e inferior del abdomen), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesia y parestesia de la mucosa oral) y fatiga/astenia.

Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición: muy frecuentes – más del 10 %, frecuentes – 1-10 %, poco frecuentes – 0,1-1 %, ocasionales – 0,01-0,1 %, raras – menos del 0,01 %, frecuencia desconocida – la frecuencia de aparición no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Del sistema hematológico y linfático.
Frecuente	Disminución de los niveles de leucocitos, hemoglobina, neutrófilos; aumento de los niveles de eosinófilos, trombocitopenia.
No frecuente	Aumento de los niveles de neutrófilos.
Del sistema inmunitario.
Frecuente	Hipersensibilidad, incluyendo urticaria y edema facial.
Raro	Anafilaxia.
Alteraciones del metabolismo y nutrición.
Frecuente	Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, gota, edema y edemas periféricos, deshidratación (generalmente asociada con síntomas gastrointestinales).
No frecuente	Diabetes mellitus.
Raro	Hiperglucemia.
Del sistema nervioso.
Muy frecuente	Disgeusia, parastesia de la mucosa oral y parastesia periférica, mareo, neuropatía periférica, cefalea.
Frecuente	Insomnio, ansiedad, confusión, falta de atención, síncope, convulsiones.
De los órganos de la visión.
Frecuente	Nubosidad visual.
Del corazón.
No frecuente	Infarto de miocardio.
De los vasos sanguíneos.
Frecuente	Hipertensión arterial, hipotensión arterial, incluyendo hipotensión ortostática, sensación de frío en la periferia.
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.
Muy frecuente	Faringitis, dolor de garganta, tos.
Del tracto gastrointestinal.
Muy frecuente	Dolor abdominal (en la parte superior e inferior), náuseas, diarrea (incluyendo diarrea grave con desequilibrio electrolítico), vómitos, dispepsia.
Frecuente	Anorexia, flatulencia, úlceras orales, hemorragia gastrointestinal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
Del hígado y de las vías biliares.
Frecuente	Hepatitis (incluyendo aumento de AST, ALT, GGT), aumento de bilirrubina en sangre (incluyendo ictericia).
De la piel y del tejido subcutáneo.
Muy frecuente	Prurito, erupción cutánea (incluyendo eritematosa y máculo-papular).
Frecuente	Acné.
Raro	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET).
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.
Muy frecuente	Artalgia y dolor de espalda.
Frecuente	Miositis, rabdomiólisis, mialgia, miopatía/aumento de la creatinfosfocinasa.
De los riñones y de las vías urinarias.
Frecuente	Aumento de la frecuencia urinaria, insuficiencia renal (por ejemplo, oliguria, aumento de la creatinina en sangre).
Frecuencia desconocida	Litiásis renal.
No frecuente	Insuficiencia renal aguda.
De los órganos reproductores y de las glándulas mamarias.
Frecuente	Menorragia.
Alteraciones generales y en el lugar de administración.
Muy frecuente	Cansancio, incluyendo astenia, sofocos, sensación de calor.
Frecuente	Fiebre, pérdida de peso.
Pruebas de laboratorio
Frecuente	Aumento de amilasa en sangre, disminución de tiroxina libre y total.
No frecuente	Aumento de glucosa, aumento de magnesio, aumento de fosfatasa alcalina.

En pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, se han observado aumentos de las transaminasas hepáticas cinco veces superiores al límite superior de la normalidad, manifestaciones clínicas de hepatitis y ictericia.

Durante el tratamiento antirretroviral puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARCC), puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han registrado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves); sin embargo, el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar y su manifestación puede producirse varios meses después del inicio del tratamiento.

En pacientes que han recibido ritonavir se han notificado casos de pancreatitis, incluyendo en aquellos pacientes en los que se desarrolló hipertrigliceridemia. En algunos casos, esto condujo a un resultado letal. En pacientes con infección por VIH progresiva, el riesgo de aumento de la concentración de triglicéridos y desarrollo de pancreatitis puede incrementarse.

Se han observado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en estadios avanzados de la enfermedad por VIH o con tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada (TARCC). La frecuencia de estos eventos es desconocida.

Niños

En niños a partir de 2 años de edad, el perfil de seguridad del medicamento Norvir® es similar al observado en adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 30 o 60 comprimidos en un frasco de plástico, con 1 frasco empaquetado en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania.