Norvir®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NORVIR® (NORVIR®)

Composizione:

principio attivo: 1 compressa contiene 100 mg di ritonavir;

eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, biossido di silicio colloidale anidro, stearilfumarato sodico, fosfato diidrico di calcio anidro, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, idrossipropilcellulosa, talco, polisorbato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali bianche o praticamente bianche rivestite con film, con impresso «NK» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori della proteasi. Codice ATC J05A E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico.

Il potenziamento farmacocinetico operato dal ritonavir si basa sull'attività del ritonavir come inibitore potente del metabolismo mediato dal CYP3A. Il grado di potenziamento dipende dalla via metabolica dell'inibitore della proteasi somministrato contemporaneamente e dall'effetto dell'inibitore della proteasi concomitante sul metabolismo del ritonavir. L'inibizione massima del metabolismo dell'inibitore della proteasi concomitante viene generalmente raggiunta con dosi di ritonavir comprese tra 100 mg al giorno e 200 mg due volte al giorno, e dipende dall'inibitore della proteasi concomitante.

Ritonavir, dosato come agente antiretrovirale.

Il ritonavir è un inibitore aspartilproteasico peptidomimetico di HIV-1 e HIV-2 per somministrazione orale. L'inibizione della proteasi dell'HIV impedisce all'enzima di elaborare il poliproteide precursore gag-pol, portando alla formazione di particelle di HIV morfologicamente immature, incapaci di avviare nuovi cicli di infezione. Il ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e una bassa attività inibitoria nei confronti delle aspartilproteasi umane.

Resistenza.

Sono stati isolati in vitro e da pazienti in trattamento con dosi terapeutiche di ritonavir, ceppi di HIV-1 resistenti al ritonavir.

La riduzione dell'attività antiretrovirale del ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. L'accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (inclusi i siti 20, 33, 36, 46, 54, 71 e 90) può contribuire ulteriormente alla resistenza al ritonavir. Nel complesso, con l'accumulo di mutazioni associate alla resistenza al ritonavir, la sensibilità ad altri inibitori della proteasi può diminuire a causa della resistenza crociata. Per informazioni specifiche sulle mutazioni della proteasi associate a una ridotta risposta a queste sostanze, si raccomanda di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi o i dati ufficiali riportati negli aggiornamenti delle istruzioni per l'uso.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Non esiste una formulazione di ritonavir per somministrazione parenterale; pertanto, il grado di assorbimento e la biodisponibilità assoluta non sono stati studiati. La farmacocinetica del ritonavir dopo somministrazione ripetuta è stata studiata in volontari adulti HIV-positivi in condizioni di non digiuno. Dopo somministrazioni ripetute, l'accumulo di ritonavir è risultato leggermente inferiore a quanto previsto in base alla dose singola, a causa di un aumento dipendente dal tempo e dalla dose del clearance atteso (Cl/F). Le concentrazioni di ritonavir nel tempo sono diminuite, probabilmente a causa dell'induzione enzimatica, ma si sono stabilizzate entro la fine della seconda settimana. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è rimasto costante all'aumentare della dose, pari a circa 4 ore. Il clearance renale medio era inferiore a 0,1 l/ora ed è rimasto relativamente costante in questo intervallo di dosi.

I parametri farmacocinetici osservati con diversi regimi posologici di ritonavir utilizzati come monoterapia sono riportati nella tabella seguente.

1 I valori sono espressi come medie geometriche. Nota: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti per tutte le modalità indicate.

Effetto del cibo sull’assorbimento per via orale.

Il cibo riduce leggermente la biodisponibilità delle compresse di Norvir®. L’assunzione di una dose singola di 100 mg di ritonavir in compresse con un pasto medio (857 kcal, 31% delle calorie provenienti dai grassi) o molto ricco di grassi (907 kcal, 52% delle calorie provenienti dai grassi) determina una riduzione media dell’AUC e della Cmax di ritonavir del 20-23%.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione atteso (VB/F) di ritonavir è di circa 20-40 litri dopo una singola dose di 600 mg. Il grado di legame di ritonavir alle proteine plasmatiche umane è di circa il 98-99% ed è costante nell’intervallo di concentrazioni da 1,0 a 100 µg/ml. Ritonavir si lega sia all’α-1-acidoglicoproteina umana (AAG) che all’albumina sierica umana (ASU) con affinità comparabili.

Metabolismo.

È stato osservato che ritonavir viene ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, principalmente dall’isoenzima CYP3A e in misura minore dal CYP2D6. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro su microsomi epatici umani hanno mostrato che ritonavir viene metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Nell’uomo sono stati identificati 4 metaboliti di ritonavir. Il metabolita principale è un metabolita ossidativo dell’isopropiltiazolo (M-2), la cui attività antivirale è simile a quella del principio attivo originale. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 era di circa il 3% rispetto all’AUC del principio attivo originale.

Dosi basse di ritonavir hanno mostrato un effetto marcato sulla farmacocinetica di altri inibitori della proteasi (e di altri farmaci metabolizzati tramite CYP3A4), e allo stesso modo altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione.

Studi con ritonavir marcato radioattivamente hanno mostrato che l’eliminazione di ritonavir nell’uomo avviene principalmente attraverso il sistema epatobiliare; circa l’86% della radioattività marcata è stata ritrovata nelle feci, con parte della sostanza eliminata in forma invariata. In questi studi è stato stabilito che l’eliminazione renale non è la via principale di eliminazione di ritonavir. Questi dati corrispondono alle osservazioni effettuate negli studi sugli animali.

Gruppi di pazienti particolari.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti di AUC e Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacodinamici di ritonavir non sono stati statisticamente significativamente correlati con il peso corporeo o la massa magra. La concentrazione plasmatica di ritonavir nei pazienti di età compresa tra 50 e 70 anni, dopo somministrazione di una dose di 100 mg in associazione con lopinavir o con dosi più elevate in assenza di altri inibitori della proteasi, è simile a quella osservata nei pazienti più giovani.

Pazienti con compromissione epatica.

Dopo somministrazione di dosi multiple di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) e in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la scala Child-Pugh, 400 mg due volte al giorno), l’esposizione a ritonavir, dopo normalizzazione della dose, non differiva significativamente tra i due gruppi.

Pazienti con compromissione renale.

La farmacocinetica di ritonavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, non ci si aspettano variazioni nella clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.

Bambini.

La farmacocinetica di ritonavir allo stato stazionario è stata valutata in pazienti affetti da HIV di età pari o superiore a 2 anni, che assumevano dosi comprese tra 250 mg/m² due volte al giorno e 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute nei bambini con dosi comprese tra 350 e 400 mg/m² due volte al giorno sono state simili a quelle osservate negli adulti alla dose di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Indipendentemente dalla dose, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) nei bambini di età pari o superiore a 2 anni era circa 1,5-1,7 volte più rapida rispetto agli adulti.

La farmacocinetica di ritonavir allo stato stazionario è stata valutata in pazienti affetti da HIV di età inferiore a 2 anni, che assumevano dosi comprese tra 350 e 450 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute in questi bambini sono state molto variabili e leggermente inferiori rispetto a quelle osservate negli adulti alla dose di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Indipendentemente dalla dose, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) diminuiva con l’età, con valori medi di 9,0 l/ora/m² nei bambini di età inferiore a 3 mesi, 7,8 l/ora/m² nei bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi e 4,4 l/ora/m² nei bambini di età compresa tra 6 e 24 mesi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con altri agenti antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici (dai 2 anni di età) infetti da HIV-1.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Nel caso di utilizzo di ritonavir come potenziatore farmacocinetico di un altro inibitore della proteasi, è necessario considerare le controindicazioni previste per tale inibitore della proteasi, come indicato nel foglio illustrativo del medicinale.

Il ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con epatopatia in fase di scompenso, né come potenziatore farmacocinetico né come agente antiretrovirale.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il ritonavir è un potente inibitore del metabolismo mediato dagli isoenzimi CYP3A e CYP2D6. A meno che non specificato diversamente, i seguenti medicinali sono controindicati in associazione con ritonavir. Tale controindicazione si basa sulla potenziale capacità del ritonavir di inibire il metabolismo di farmaci somministrati contemporaneamente, aumentandone così l'effetto e il rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

L'effetto enzimo-modificante del ritonavir può essere dose-dipendente. Per alcuni farmaci, la controindicazione può essere più rilevante quando il ritonavir viene utilizzato come agente antiretrovirale rispetto al suo utilizzo come potenziatore farmacocinetico (ad esempio rifabutina e voriconazolo).

Aumento o diminuzione dei livelli di farmaci concomitanti.

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici.

Alfuzosina. L'aumento della concentrazione plasmatica di alfuzosina può causare ipotensione arteriosa grave (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analgesici.

Pethidina, propossifene. Aumento della concentrazione plasmatica di norpethidina e propossifene. Di conseguenza, aumenta il rischio di insufficienza respiratoria grave o alterazioni ematologiche o altri effetti indesiderati gravi di questi farmaci.

Agenti antianginosi.

Ranolazina. Aumento della concentrazione plasmatica di ranolazina, che può portare a reazioni serie e/o potenzialmente letali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agenti antiaritmici.

Amiodarone, bepridile, dronedarone, encaïdina, flecainide, propafenone, chinidina. Aumento della concentrazione plasmatica di amiodarone, bepridile, dronedarone, encaïdina, flecainide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie o altri effetti indesiderati gravi di questi farmaci.

Antibiotici.

Acido fusidico. Aumento della concentrazione plasmatica di acido fusidico e ritonavir.

Agenti antineoplastici.

Apalutamide. L'apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita della risposta virologica. Inoltre, l'aumento della concentrazione plasmatica di apalutamide può causare effetti indesiderati gravi, inclusi convulsioni.

Neratinib. L'aumento della concentrazione plasmatica di neratinib può aumentare il rischio di reazioni serie e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Venetoclax. Aumenta la concentrazione plasmatica di venetoclax. Aumenta il rischio di sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e la fase di ramp-up (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agenti antimicotici.

Voriconazolo. L'associazione di ritonavir (400 mg due volte al giorno o superiore) e voriconazolo è controindicata a causa della riduzione della concentrazione plasmatica di voriconazolo e della possibile mancanza di efficacia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Antistaminici.

Astemizolo, terfenadina. Aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi associate all'uso di questi farmaci.

Agenti antigottosi.

Colchicina. Possibile sviluppo di reazioni serie e/o potenzialmente letali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Agenti antimicobatterici.

Rifabutina. L'associazione di ritonavir (come agente antiretrovirale a dosi di 500 mg due volte al giorno) e rifabutina è controindicata a causa dell'aumento della concentrazione sierica di rifabutina e del rischio di effetti indesiderati, inclusa uveite. Le raccomandazioni sull'uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in combinazione con rifabutina sono riportate nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Agenti antipsicotici/neurolittici

Lurasidone. Aumento della concentrazione plasmatica di lurasidone, che può portare a reazioni serie e/o potenzialmente letali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Clozapina, blonanserina, pimozide. Aumento della concentrazione plasmatica di clozapina, blonanserina e pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di alterazioni ematologiche gravi o altri effetti indesiderati gravi causati da queste sostanze.

Quetiapina. Aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina, che può portare al coma (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcaloidi dell'ergot.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Aumento della concentrazione plasmatica di derivati dell'ergot, che causa tossicità ergotica acuta, inclusa vasospasmo e ischemia.

Agenti per il trattamento della motilità gastrointestinale (GI).

Cisapride. Aumento della concentrazione plasmatica di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di sviluppare aritmie gravi causate da questa sostanza.

Agenti ipolipemizzanti.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi.

Lovastatina, simvastatina. Aumento della concentrazione plasmatica di lovastatina e simvastatina. Di conseguenza, aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Inibitore della proteina trasportatrice microsomiale dei trigliceridi.

Lo mitapide. Aumenta la concentrazione plasmatica di lo mitapide (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agonisti β-adrenergici a lunga durata d'azione.

Salmetereolo. Può portare a un potenziale aumento del rischio di effetti indesiderati cardiovascolari associati al salmeterolo. Pertanto, l'associazione non è raccomandata.

Inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5).

Sildenafil. Controindicato solo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil, di conseguenza aumenta il rischio di effetti indesiderati (inclusa ipotensione arteriosa e sincope vasovagale). Per informazioni sull'uso concomitante con sildenafil in pazienti con disfunzione erettile, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacocinetiche».

Avanafil, vardenafil. Aumento della concentrazione plasmatica di avanafil e vardenafil (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sedativi/ipnotici.

Clorazepato, diazepam, etazolam, flurazepam, midazolam per os e triazolam. Aumento della concentrazione plasmatica di clorazepato, diazepam, etazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, rischio di eccessivo effetto sedativo e insufficienza respiratoria. Per le precauzioni relative all'uso parenterale di midazolam, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Diminuzione del livello del farmaco ritonavir.

Preparati vegetali.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni). I preparati vegetali contenenti Hypericum perforatum riducono le concentrazioni e l'effetto clinico di ritonavir.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale.

Il ritonavir ha un'elevata affinità per alcune isoforme del citocromo P450 (CYP) ed è in grado di inibire l'ossidazione con l'intensità seguente: CYP3A4 > CYP2D6. L'uso di ritonavir in combinazione con farmaci metabolizzati principalmente dall'isoenzima CYP3A può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci e, di conseguenza, un potenziamento e un prolungamento del loro effetto terapeutico e degli effetti indesiderati. Per alcuni farmaci (ad esempio alprazolam), l'effetto inibitorio del ritonavir su CYP3A4 può attenuarsi nel tempo. Il ritonavir ha anche un'elevata affinità per la glicoproteina P, ed è quindi in grado di inibire questo trasportatore. L'inibizione da parte del ritonavir (con o senza altri inibitori della proteasi) dell'attività della P-gp può attenuarsi nel tempo (ad esempio, per digossina e fexofenadina – vedere tabella «Interazioni di ritonavir con farmaci non antiretrovirali»). Il ritonavir può indurre la glucuronidazione e l'ossidazione mediata dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, stimolando quindi la biotrasformazione di alcuni farmaci che seguono questi percorsi metabolici. Ciò può causare una riduzione dell'esposizione sistemica a questi farmaci e una riduzione o abbreviazione dell'effetto terapeutico.

Informazioni importanti riguardo alle interazioni tra farmaci e ritonavir come potenziatore farmacocinetico sono riportate nel foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi prescritto per l'uso concomitante.

Farmaci che influenzano la concentrazione di ritonavir.

La concentrazione di ritonavir nel siero può essere ridotta dall'assunzione concomitante di preparati vegetali contenenti Hypericum perforatum. Ciò è dovuto all'induzione degli enzimi coinvolti nel metabolismo del farmaco. I preparati vegetali contenenti Hypericum perforatum non devono essere utilizzati contemporaneamente a ritonavir. Se un paziente sta già assumendo Hypericum perforatum, l'assunzione deve essere interrotta e, se possibile, deve essere determinato il livello di infezione virale. Dopo l'interruzione di Hypericum perforatum, la concentrazione di ritonavir può aumentare, richiedendo un aggiustamento della dose. L'effetto induttivo di Hypericum perforatum persiste per almeno altre 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con il fitopreparato.

Altri farmaci che possono influenzare il livello di concentrazione di ritonavir nel siero sono delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina.

Farmaci sui quali influisce l'uso di ritonavir.

Le interazioni tra ritonavir e inibitori della proteasi, farmaci antiretrovirali e altri farmaci non antiretrovirali sono riportate nella tabella seguente.

Interazioni di ritonavir con inibitori della proteasi.

Amprénavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di amprénavir (AUC ↑64 %, Cmin ↑5 volte) inibendo l'enzima CYP3A4. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia di 600 mg di amprénavir due volte al giorno in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Atazanavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di atazanavir (AUC ↑86 %, Cmin ↑11 volte) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia di 300 mg/die di atazanavir in associazione con 100 mg/die di ritonavir durante il trattamento di pazienti già trattati.

Darunavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di darunavir (AUC ↑14 volte) inibendo l'isoenzima CYP3A4. La dose singola di darunavir 600 mg deve essere somministrata contemporaneamente a ritonavir 100 mg due volte al giorno per garantirne l'effetto terapeutico. L'interazione con dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno in associazione con darunavir non è stata studiata.

Fosamprénavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di amprénavir (da fosamprénavir) (AUC ↑2,4 volte, Cmin ↑11 volte) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Il fosamprénavir deve essere somministrato con ritonavir per garantirne l'effetto terapeutico. Studi clinici hanno confermato la sicurezza e l'efficacia di 700 mg di fosamprénavir due volte al giorno in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. L'interazione con ritonavir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno in associazione con fosamprénavir non è stata studiata.

Indinavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di indinavir (AUC di indinavir ↑178 %, AUC di ritonavir ↑72 %) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Le dosi appropriate per l'efficacia e la sicurezza di questa combinazione non sono state stabilite. Il minimo beneficio del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir si ottiene dopo la somministrazione di dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. Nel caso di somministrazione concomitante di ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), si deve procedere con cautela a causa del rischio di peggioramento della nefrolitiasi.

Nelfinavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir (AUC ↑20 % - 39 %) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Le dosi appropriate per l'efficacia e la sicurezza di questa combinazione non sono state stabilite. Il minimo beneficio del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir si ottiene dopo la somministrazione di dosi superiori a 100 mg due volte al giorno.

Sacquinavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di sacquinavir (AUC ↑15 volte, Cmin ↑5 volte) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Il sacquinavir deve essere assunto solo in combinazione con ritonavir. 100 mg di ritonavir due volte al giorno e 1000 mg di sacquinavir due volte al giorno garantiscono un'azione sistemica di sacquinavir superiore a 24 ore, che può essere ottenuta somministrando 1200 mg di solo sacquinavir tre volte al giorno.

In uno studio clinico che ha esaminato l'interazione tra rifampicina (600 mg una volta al giorno) e sacquinavir (1000 mg due volte al giorno) con ritonavir (100 mg due volte al giorno), si è osservata una tossicità epatocellulare acuta con aumento delle transaminasi di oltre 20 volte rispetto al limite superiore della norma entro 1-5 giorni dalla somministrazione concomitante dei farmaci. Poiché esiste un rischio di epatotossicità grave, sacquinavir/ritonavir non deve essere somministrato contemporaneamente a rifampicina.

Siméprévir. L'associazione di siméprévir 200 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di siméprévir. Non è raccomandata l'associazione di siméprévir e ritonavir.

Tipranavir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di tipranavir (AUC di tipranavir ↑11 volte, Cmin ↑29 volte, AUC di ritonavir ↓40 %) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Il tipranavir deve essere somministrato con una bassa dose di ritonavir per garantirne l'effetto terapeutico. Il ritonavir a dosi inferiori a 200 mg due volte al giorno non deve essere somministrato con tipranavir, poiché l'efficacia della combinazione potrebbe cambiare.

Interazioni di ritonavir con farmaci antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi.

Didanosina. Poiché ritonavir 600 mg due volte al giorno è raccomandato da assumere con il cibo e didanosina 200 mg due volte al giorno a digiuno, le dosi di questi farmaci devono essere somministrate con un intervallo di 2,5 ore. AUC ↓64 %. Non è necessario modificare la dose.

Delavirdina. In base ai dati comparativi degli ultimi anni, la farmacocinetica di delavirdina 400 mg tre volte al giorno non è influenzata da ritonavir 600 mg due volte al giorno. In caso di somministrazione concomitante, si può considerare la riduzione della dose di ritonavir (AUC di ritonavir ↑50 %, Cmin di ritonavir ↑75 %).

Efavirenz. Una frequenza più elevata di effetti indesiderati (ad esempio vertigini, nausea, parestesie) e alterazioni dei parametri di laboratorio (ad esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici) è stata osservata durante la somministrazione concomitante di efavirenz (600 mg una volta al giorno) con ritonavir (500 mg due volte al giorno) come agente antiretrovirale. (AUC di efavirenz ↑21 %, AUC di ritonavir ↑17 %)

Maraviroc. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di maraviroc (AUC ↑161 %, Cmin ↑28 %) inibendo l'isoenzima CYP3A4. Maraviroc 100 mg due volte al giorno può essere somministrato in associazione con ritonavir 100 mg due volte al giorno per potenziare l'effetto di maraviroc.

Nevirapina. La somministrazione concomitante di ritonavir 600 mg due volte al giorno con nevirapina 200 mg due volte al giorno non causa cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica né di nevirapina né di ritonavir.

Raltegravir. La somministrazione concomitante di ritonavir 100 mg due volte al giorno e raltegravir 400 mg dose singola porta a una lieve riduzione del livello di raltegravir (AUC ↓16 %, Cmin ↓1 %).

Zidovudina. Ritonavir 300 mg quattro volte al giorno può causare la glucuronidazione di zidovudina 200 mg tre volte al giorno, portando a una lieve riduzione del livello di zidovudina (AUC ↓25 %). Non è necessario modificare la dose.

Interazioni di ritonavir con farmaci non antiretrovirali somministrati concomitantemente.

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici.

Alfuzosina. La combinazione di ritonavir con alfuzosina può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina e pertanto è controindicata.

Derivati della anfetamina.

Anfetamina. Il ritonavir come agente antiretrovirale è in grado di inibire il CYP2D6 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni di anfetamina e dei suoi derivati. Nella somministrazione concomitante di questi farmaci (con dose di ritonavir per terapia antiretrovirale) si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati.

Interazioni di ritonavir con farmaci non antiretrovirali somministrati concomitantemente.

Analgesici.

Buprenorfina, norbuprenorfina, metaboliti glucuronidi. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina (AUC ↑57 %, Cmax ↑77 %), norbuprenorfina (AUC ↑33 %, Cmax ↑108 %) e del suo metabolita attivo non porta a cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi in pazienti tolleranti agli oppioidi. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di buprenorfina 16 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno, non è necessario regolare la dose. Se ritonavir viene somministrato in combinazione con altri inibitori della proteasi e buprenorfina, si deve consultare il foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi somministrato concomitantemente per dosaggi specifici.

Pethidina, propossifene. La somministrazione concomitante di ritonavir può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pethidina e propossifene e pertanto è controindicata.

Fentanil. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Nella somministrazione concomitante di fentanil e ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati (inclusa insufficienza respiratoria).

Metadone. Nella somministrazione concomitante di metadone 5 mg dose singola e ritonavir 500 mg due volte al giorno (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale) a causa dell'induzione della glucuronidazione si può considerare un aumento della dose di metadone. AUC ↓36 %, Cmax ↓38 %. In base alla risposta clinica del paziente al trattamento con metadone, si deve considerare anche un aggiustamento della dose.

Morfina. Nella somministrazione concomitante di morfina e ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale) le concentrazioni plasmatiche di morfina possono diminuire a causa dell'induzione della glucuronidazione.

Agenti antianginosi.

Ranolazina. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La somministrazione concomitante di ritonavir con ranolazina è controindicata.

Agenti antiaritmici.

Amiodarone, bepridile, dronedarone, encaïdina, flecainide, propafenone, chinidina. La somministrazione concomitante di ritonavir può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridile, dronedarone, encaïdina, flecainide, propafenone e pertanto è controindicata.

Digossina. Questa interazione è possibile a causa dell'efflusso mediato dalla glicoproteina P di digossina indotto da ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale. Le concentrazioni elevate di digossina (AUC ↑86 %) osservate in pazienti che ricevono ritonavir possono diminuire nel tempo a causa dello sviluppo di induzione.

Agenti antiastmatici.

Teofillina. Una dose più elevata di teofillina (3 mg/kg tre volte al giorno) può essere necessaria in caso di somministrazione concomitante con ritonavir 500 mg due volte al giorno a causa dell'induzione del CYP1A2 (AUC ↓43 %, Cmax ↓32 %).

Agenti antineoplastici e inibitori delle chinasi.

Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina. Nella somministrazione concomitante con ritonavir, le concentrazioni di questi farmaci nel siero possono aumentare, portando a un aumento della frequenza degli effetti indesiderati.

Afatinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e dell'inibizione acuta della glicoproteina P da parte di ritonavir. Il grado di aumento di AUC e Cmax dipende dal momento della somministrazione di ritonavir: 20 mg afatinib dose singola e 200 mg ritonavir due volte al giorno (1 ora prima) - AUC ↑48 %, Cmax ↑39 %; 40 mg afatinib dose singola e 200 mg ritonavir due volte al giorno (somministrazione concomitante) - AUC ↑19 %, Cmax ↑4 %; 40 mg afatinib dose singola e 200 mg ritonavir due volte al giorno (6 ore dopo) - AUC ↑11 %, Cmax ↑5 %. Si deve procedere con cautela nella prescrizione di afatinib in combinazione con ritonavir. È necessario monitorare attentamente possibili reazioni indesiderate al farmaco afatinib.

Abemaciclib. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. Si deve evitare la somministrazione concomitante di abemaciclib e ritonavir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, è necessario consultare il foglio illustrativo di abemaciclib. È necessario un attento monitoraggio per possibili effetti indesiderati associati ad abemaciclib.

Apalutamide. L'apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e può portare a una riduzione dell'esposizione a ritonavir e a una potenziale perdita della risposta virologica. La concentrazione di apalutamide nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, il che può causare effetti indesiderati gravi, inclusi convulsioni. La somministrazione concomitante di ritonavir e apalutamide non è raccomandata.

Ceritinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della glicoproteina P da parte di ritonavir. Si deve procedere con cautela nella prescrizione di ceritinib in combinazione con ritonavir. È necessario monitorare attentamente possibili reazioni indesiderate al farmaco ceritinib.

Neratinib. La concentrazione di neratinib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di neratinib e ritonavir è controindicata a causa della possibilità di reazioni serie e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.

Encorafenib e ivosidenib. La concentrazione di questi farmaci nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante potenzialmente aumenta il rischio di effetti indesiderati, come prolungamento dell'intervallo QT.

Fostamatinib. La somministrazione concomitante di fostamatinib con ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, portando a effetti indesiderati dose-dipendenti, come epatotossicità e neutropenia, ipertensione o diarrea. In caso di tali reazioni, vedere le raccomandazioni per la riduzione della dose nel foglio illustrativo di fostamatinib.

Ibrutinib. Il ritonavir inibisce il CYP3A. La somministrazione concomitante di ibrutinib e ritonavir può aumentare i parametri di esposizione a ibrutinib, il che potenzialmente può portare a un serio rischio di sindrome da lisi tumorale.

Venetoclax. La somministrazione concomitante di venetoclax e ritonavir può aumentare il rischio di sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e la fase di ramp-up. Per i pazienti che hanno completato la fase di ramp-up e sono in trattamento con la dose di mantenimento giornaliera di venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando somministrato con inibitori forti del CYP3A (vedere foglio illustrativo del medicinale Venetoclax).

Anticoagulanti.

Warfarin, S-Warfarin, R-Warfarin. Con la somministrazione di warfarin 5 mg dose singola con ritonavir 400 mg due volte al giorno, l'induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 porta a una riduzione delle concentrazioni di S-Warfarin (AUC ↑9 %, Cmax ↓9 %), mentre ha poco effetto sulla farmacocinetica di R-Warfarin (AUC ↓33 %). La riduzione del livello di R-Warfarin causa una ridotta anticoagulazione; pertanto, in caso di somministrazione concomitante con ritonavir (dosato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico) si raccomanda il controllo dei parametri di anticoagulazione.

Dabigatran etexilato, edoxaban. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte di ritonavir. Nella somministrazione concomitante di ritonavir e anticoagulanti orali diretti (DOAC) trasportati dalla glicoproteina P ma non metabolizzati dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, si deve considerare la necessità di monitoraggio clinico e/o riduzione della dose di DOAC.

Rivaroxaban. L'inibizione del CYP3A e della glicoproteina P porta a un aumento dei livelli plasmatici e al potenziamento degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (AUC ↑153 %, Cmax ↑55 %), il che a sua volta può aumentare il rischio di emorragia. Pertanto, la somministrazione di ritonavir 600 mg due volte al giorno non è raccomandata in pazienti che ricevono rivaroxaban 10 mg dose singola.

Vorapaxar. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di vorapaxar con ritonavir non è raccomandata.

Anticonvulsivanti.

Carbamazepina. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, riduce la concentrazione plasmatica di carbamazepina. Nella somministrazione concomitante di carbamazepina e ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati.

Divalproex, lamotrigina, fenitoina. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale causa l'ossidazione mediata dall'isoenzima CYP2C9 e la glucuronidazione e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di anticonvulsivanti. Nella somministrazione concomitante di questi farmaci e ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio del livello di concentrazione di anticonvulsivanti nel siero e dell'effetto terapeutico. La fenitoina può ridurre il livello di ritonavir nel siero.

Antidepressivi.

Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina. Il ritonavir come agente antiretrovirale è in grado di inibire il CYP2D6 e, di conseguenza, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina o sertralina. Nella somministrazione concomitante di questi farmaci e ritonavir a dosi prescritte per terapia antiretrovirale, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e indesiderati.

Desipramina. AUC e Cmax del metabolita 2-idrossi diminuiscono rispettivamente del 15 % e del 67 %. Nella somministrazione concomitante di desipramina 100 mg dose singola e ritonavir 500 mg due volte al giorno si deve considerare una riduzione della dose di desipramina.

Trasidone. Aumento della frequenza di effetti indesiderati associati all'uso di trasidone 50 mg dose singola si osserva nella somministrazione concomitante con il farmaco indicato e ritonavir 200 mg due volte al giorno, utilizzato come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale (AUC ↑2,4 volte, Cmax ↑34 %). Questa combinazione deve essere utilizzata con cautela. Il trattamento con trasidone deve iniziare con la dose minima. È necessario monitorare la risposta clinica e la tollerabilità della combinazione nei pazienti.

Agenti antigottosi.

Colchicina. Nella somministrazione concomitante di colchicina con ritonavir si prevede un aumento della concentrazione di colchicina. Interazioni farmacologiche con conseguenze potenzialmente letali e interazioni farmacologiche con esito letale sono state registrate in pazienti con compromissione renale e/o epatica che ricevevano colchicina e ritonavir (inibizione del CYP3A4 e della glicoproteina P).

Antistaminici.

Astemizolo, terfenadina. La somministrazione concomitante di ritonavir con astemizolo e terfenadina può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e pertanto è controindicata.

Fexofenadina. Il ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale) può modificare l'efflusso mediato dalla glicoproteina P di fexofenadina, portando a un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. Le concentrazioni elevate di fexofenadina possono diminuire nel tempo a causa dello sviluppo di induzione.

Desloratadina. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di desloratadina. Nella somministrazione concomitante di desloratadina e ritonavir si deve monitorare attentamente l'insorgenza di effetti terapeutici e indesiderati.

Agenti antibatterici.

Acido fusidico. La somministrazione concomitante di ritonavir con acido fusidico può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico che di ritonavir e pertanto tale interazione è controindicata.

Rifabutina, metabolita 25-O-deacetil rifabutina. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir a dosi di 500 mg due volte al giorno e rifabutina 150 mg al giorno ha portato a un aumento dell'AUC di 4 volte e della Cmax di 2,5 volte per rifabutina e un aumento dell'AUC di 38 volte e della Cmax di 16 volte per il suo metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina rispettivamente.

A causa dell'aumento significativo dell'AUC di rifabutina, la sua somministrazione concomitante con ritonavir come agente antiretrovirale è controindicata. La riduzione della dose di rifabutina a 150 mg tre volte al giorno può essere indicata per alcuni inibitori della proteasi durante la somministrazione concomitante con ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Rifampicina. Nonostante la rifampicina possa causare il metabolismo di ritonavir, alcuni dati indicano che nella somministrazione concomitante di ritonavir in dosi elevate (600 mg due volte al giorno) con rifampicina, l'effetto stimolante aggiuntivo di ritonavir è trascurabile o può avere un effetto clinicamente non significativo sulle concentrazioni di ritonavir durante il trattamento con dosi elevate. L'effetto di ritonavir sulla rifampicina è sconosciuto.

Voriconazolo. La somministrazione concomitante di ritonavir 400 o 100 mg due volte al giorno come agente antiretrovirale con voriconazolo 200 mg due volte al giorno è controindicata a causa della riduzione della concentrazione di voriconazolo (AUC ↓82 % o 39 %, Cmax ↓66 % o 24 % rispettivamente). Si deve evitare la somministrazione concomitante di voriconazolo con ritonavir come potenziatore farmacocinetico finché la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente non giustifica l'uso di voriconazolo.

Atovaquone. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale causa la glucuronidazione e, di conseguenza, riduce le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Nella somministrazione concomitante di atovaquone con ritonavir si deve controllare attentamente i livelli di entrambi i farmaci nel siero e i loro effetti terapeutici.

Bedaquilina. L'interazione farmacologica solo con ritonavir non è stata studiata. In uno studio sull'interazione di una dose singola di bedaquilina e dosi multiple di lopinavir/ritonavir, l'AUC di bedaquilina aumentava del 22 %. Tale aumento è probabilmente associato a ritonavir e durante la somministrazione concomitante prolungata potrebbe osservarsi un effetto più pronunciato. A causa del rischio di effetti indesiderati associati a bedaquilina, si deve evitare la combinazione di bedaquilina e ritonavir. Se il beneficio supera il rischio, nella somministrazione concomitante di bedaquilina con ritonavir si deve procedere con grande cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e dei livelli di transaminasi.

Claritromicina, metabolita 14-idrossi claritromicina. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, non è necessario ridurre la dose per pazienti con funzionalità renale normale. Non si deve somministrare claritromicina in dosi superiori a 1 g in associazione con ritonavir 200 mg tre volte al giorno, dosato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico (AUC di claritromicina ↑77 %, Cmax ↑31 %, metabolita 14-idrossi claritromicina AUC ↓100 %, Cmax ↓99 %). In caso di insufficienza renale nei pazienti, si deve considerare una riduzione della dose di claritromicina: per pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min la dose deve essere ridotta del 50 %, per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min la dose deve essere ridotta del 75 %.

Delamanid. L'interazione farmacologica solo con ritonavir non è stata studiata. In uno studio sull'interazione farmacologica con delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni in volontari sani, la concentrazione del metabolita DM-6705 di delamanid aumentava del 30 %. A causa del rischio di prolungamento del complesso QT associato a DM 6705, se la somministrazione concomitante di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio molto frequente dell'ECG per tutto il periodo di trattamento con delamanid.

Eritromicina, itraconazolo. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di eritromicina e itraconazolo. Nella somministrazione concomitante di ritonavir con eritromicina o itraconazolo si deve controllare attentamente gli effetti terapeutici e indesiderati dei farmaci.

Chetoconazolo. Il ritonavir 500 mg due volte al giorno inibisce il metabolismo mediato dal CYP3A di chetoconazolo 200 mg al giorno. AUC ↑3,4 volte, Cmax ↑55 %. A causa dell'alta frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali ed epatici, si deve considerare una riduzione della dose di chetoconazolo nella somministrazione concomitante con ritonavir, dosato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico.

Sulfametossazolo/trimetoprim. Non si deve modificare la dose di sulfametossazolo/trimetoprim (800 mg/160 mg dose singola) durante la somministrazione concomitante con ritonavir (500 mg due volte al giorno). AUC ↓20 %/↑20 %.

Antipsicotici/neurolittici.

Clozapina, pimozide. La somministrazione concomitante di ritonavir con clozapina e pimozide può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e pertanto è controindicata.

Aloperidolo, risperidone, tioredazina. Il ritonavir come agente antiretrovirale è in grado di inibire il CYP2D6 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo, risperidone e tioredazina. Nella somministrazione concomitante di ritonavir con questi farmaci si deve controllare attentamente gli effetti terapeutici e indesiderati dei farmaci.

Lurasidone. Si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante con lurasidone è controindicata.

Quetiapina. Si deve procedere con cautela nella somministrazione concomitante di ritonavir con quetiapina. Si prevede che a causa dell'inibizione dell'isoenzima CYP3A da parte di ritonavir aumenterà la concentrazione di quetiapina, il che può portare a manifestazioni di tossicità associate all'uso di quetiapina.

Agonista β2 a lunga durata d'azione.

Salmetereolo. Il ritonavir inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmetereolo. Pertanto, la somministrazione concomitante di ritonavir con salmetereolo non è raccomandata.

Blocanti dei canali del calcio.

Amlodipina, diltiazem, nifedipina. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche dei blocanti dei canali del calcio. Nella somministrazione concomitante di ritonavir con questi farmaci si deve controllare attentamente gli effetti terapeutici e indesiderati dei farmaci.

Antagonisti dei recettori dell'endotelina.

Bozitan. La somministrazione concomitante di bozitan e ritonavir può aumentare le concentrazioni massime di equilibrio (Cmax) di bozitan e aumentare l'area sotto la curva AUC.

Riociguat. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della glicoproteina P da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di riociguat con ritonavir non è raccomandata.

Derivati dell'ergot.

Dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina. La somministrazione concomitante di ritonavir con derivati dell'ergot può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e pertanto tale somministrazione è controindicata.

Agenti per il trattamento della motilità gastrointestinale (GI).

Cisapride. La somministrazione concomitante di ritonavir e cisapride può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e pertanto tale somministrazione è controindicata.

Farmaci antivirali diretti (HCV).

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir a causa del rischio di aumento delle ALT, associato all'aumento della concentrazione di glecaprevir nel plasma.

Inibitore della proteasi (HCV).

Siméprévir. Il ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di siméprévir a causa dell'inibizione del CYP3A4 (AUC ↑7,2 volte, Cmax ↑4,7 volte). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ritonavir 100 mg due volte al giorno e siméprévir 200 mg al giorno.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi.

Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina. Gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi che dipendono notevolmente dal metabolismo del CYP3A (ad esempio lovastatina e simvastatina) hanno concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate quando combinati con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale. Poiché le concentrazioni elevate di lovastatina e simvastatina possono provocare miopatia nei pazienti, inclusa rabdomiolisi, la combinazione di questi farmaci con ritonavir è controindicata. L'atorvastatina dipende meno dal CYP3A. Mentre l'eliminazione della rosuvastatina non dipende dal CYP3A, è stato osservato un aumento della durata d'azione della rosuvastatina quando somministrata concomitantemente con ritonavir.

Il meccanismo di tale interazione non è chiaro, ma può portare all'inibizione del trasportatore. Se atorvastatina e rosuvastatina sono somministrate contemporaneamente a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale, le dosi di atorvastatina e rosuvastatina devono essere mantenute al minimo. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A e non si prevede interazione con ritonavir. Se indicato il trattamento con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Lo mitapide. Lo mitapide è un substrato sensibile per il metabolismo del CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l'effetto di lo mitapide fino a 27 volte. La somministrazione concomitante di inibitori moderati o forti del CYP3A4 con lo mitapide è controindicata.

Contraccettivi ormonali.

Etinilestradiolo. Nella somministrazione concomitante di ritonavir 500 mg due volte al giorno con etinilestradiolo 50 mcg dose singola possono verificarsi riduzioni delle concentrazioni di etinilestradiolo (AUC ↓40 %, Cmax ↓32 %); si deve considerare l'uso di contraccezione barriera o altri metodi non ormonali contemporaneamente a ritonavir (come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale). Il ritonavir può alterare il profilo delle emorragie uterine e ridurre l'efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo.

Immunosoppressori.

Ciclosporina, tacrolimus, everolimus. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus ed everolimus. Nella somministrazione concomitante di ritonavir con questi farmaci si deve controllare attentamente l'effetto terapeutico e gli effetti indesiderati dei farmaci.

Inibitori della fosfodiesterasi.

Avanafil. L'uso di avanafil 50 mg dose singola con ritonavir 600 mg due volte al giorno è controindicato. AUC ↑13 volte, Cmax ↑2,4 volte.

Sildenafil. La combinazione di sildenafil (per il trattamento della disfunzione erettile) 100 mg dose singola con ritonavir 500 mg due volte al giorno come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale deve essere effettuata con cautela e le dosi di sildenafil non devono superare 25 mg entro 48 ore. AUC ↑11 volte, Cmax ↑4 volte. È controindicata la somministrazione concomitante di sildenafil e ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.

Tadalafil. La combinazione di tadalafil (per il trattamento della disfunzione erettile) 20 mg dose singola con ritonavir 200 mg due volte al giorno come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale deve essere effettuata con cautela, con l'uso di dosi basse (non più di 10 mg di tadalafil ogni 72 ore) e con un controllo intensificato per eventuali effetti indesiderati. AUC ↑124 %.

Se tadalafil viene somministrato concomitantemente con ritonavir a pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, si deve consultare il foglio illustrativo di tadalafil.

Vardenafil. L'uso di vardenafil 5 mg dose singola con ritonavir 600 mg due volte al giorno è controindicato. AUC ↑49 volte, Cmax ↑13 volte.

Antagonisti dei recettori dell'ormone liberatore di gonadotropina.

Elagolix. La somministrazione concomitante di elagolix con ritonavir può aumentare l'esposizione a elagolix a causa dell'inibizione di OATP, CYP3A e P-gp. Sono noti effetti indesiderati gravi con l'uso di elagolix, come ideazione suicida e aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Inoltre, elagolix è un induttore debole/moderato del CYP3A, che può causare una riduzione dell'esposizione a ritonavir. Consultare il foglio illustrativo del medicinale elagolix per il dosaggio in caso di uso con inibitori forti del CYP3A4.

Inibitori delle chinasi (vedere anche Agenti antineoplastici sopra).

Fostamatinib. La somministrazione concomitante di fostamatinib con ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, portando a effetti indesiderati dose-dipendenti, come epatotossicità e neutropenia, ipertensione o diarrea. In caso di tali reazioni, vedere le raccomandazioni per la riduzione della dose nel foglio illustrativo di fostamatinib.

Farmaci antivirali diretti contro il virus dell'epatite C.

Elbasvir/grazoprevir. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Per paritaprevir, l'AUC aumenta di 2,17 volte, la Cmax di 2,04 volte, la Cmin di 2,36 volte. L'esposizione a paritaprevir può aumentare con la somministrazione concomitante con ritonavir. La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentrazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B1/3 da parte di ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente significativo. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Sedativi/ipnotici.

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e parenterale. Il ritonavir in combinazione con clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam è in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo e pertanto tale combinazione è controindicata.

Il midazolam è intensamente metabolizzato dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante con ritonavir può portare a un aumento significativo della concentrazione di questa benzodiazepina. L'interazione del medicinale Norvir® con le benzodiazepine in caso di somministrazione concomitante non è stata studiata. Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori del CYP3A4, si prevede che le concentrazioni plasmatiche siano significativamente più elevate se si somministra midazolam orale. Pertanto, non si deve combinare Norvir® con midazolam orale e si deve procedere con cautela durante la somministrazione concomitante di Norvir® e midazolam parenterale.

Sulla base dei dati ottenuti dopo la somministrazione concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi, si può presumere una possibile aumentata concentrazione plasmatica di 3-4 volte. Se Norvir® viene somministrato concomitantemente con midazolam parenterale, tale trattamento deve essere effettuato in un reparto di terapia intensiva o in un'altra struttura adeguata, dove sia garantito un attento monitoraggio clinico e un'adeguata assistenza medica in caso di insufficienza respiratoria e/o stato sedativo prolungato del paziente. Si deve considerare un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose di questo farmaco.

Triazolam. La somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg quattro dosi e triazolam 0,125 mg dose singola può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultimo (AUC ↑>20 volte, Cmax ↑87 %), pertanto tale somministrazione è controindicata.

Pethidina (metabolita – norpethidina). A causa del rischio di aumento della concentrazione del metabolita (AUC di norpethidina ↑47 %, Cmax ↑87 %), che ha attività analgesica e stimolante del SNC, la somministrazione concomitante di pethidina 50 mg per via orale dose singola e ritonavir 500 mg due volte al giorno è controindicata. Le concentrazioni aumentate di norpethidina aumentano il rischio di effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (ad esempio convulsioni).

Alprazolam. Il ritonavir inibisce il metabolismo di alprazolam (AUC ↑2,5 volte). L'effetto inibitorio di ritonavir 500 mg due volte al giorno scompare dopo 10 giorni di somministrazione (AUC ↓12 %, Cmax ↓16 %). Si deve procedere con cautela nei primi giorni di somministrazione concomitante di alprazolam con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale, prima che inizi il metabolismo di alprazolam.

Buspirona. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di buspirona. Nella somministrazione concomitante di ritonavir con buspirona si deve controllare attentamente gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati dei farmaci.

Ipnotici.

Zolpidem. Si deve somministrare con cautela la combinazione di zolpidem 5 mg e ritonavir 200 mg quattro dosi e controllare attentamente il paziente per un eccessivo effetto sedativo (AUC ↑28 %, Cmax ↑22 %).

Cessazione del fumo.

Bupropione. Il bupropione è principalmente metabolizzato dal CYP2B6. La somministrazione concomitante di bupropione 150 mg e ritonavir 100 mg o 600 mg due volte al giorno riduce i livelli di quest'ultimo (AUC ↓22 % o 66 % rispettivamente, Cmax ↓21 % o 62 % rispettivamente). Si ritiene che tale effetto sia causato dal metabolismo di bupropione. Tuttavia, poiché ritonavir ha dimostrato di inibire il CYP2B6 in vitro, non si deve superare la dose raccomandata di bupropione. Non è stata osservata una significativa interazione con bupropione dopo un breve (rispetto a un lungo) uso di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per due giorni). Come risultato di questa osservazione, si può presumere che la riduzione delle concentrazioni di bupropione inizi alcuni giorni dopo l'inizio della somministrazione di ritonavir.

Steroidi.

Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o per iniezione), budesonide, triamcinolone. L'azione sistemica dei corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenale (durante gli studi è stato osservato una riduzione del 86 % del livello di cortisolo nel plasma) è stata osservata in pazienti che ricevevano ritonavir 100 mg due volte al giorno e propionato di fluticasone inalatorio o intranasale 200 mcg una volta al giorno. AUC ↑350 volte, Cmax ↑25 volte); un effetto simile può verificarsi anche con l'uso di altri corticosteroidi metabolizzati dall'enzima CYP3A, ad esempio budesonide. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di un glucocorticoidi e ritonavir come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico, a meno che il potenziale beneficio del trattamento non superi il rischio di azione sistemica dei corticosteroidi. Si deve considerare una riduzione della dose di glucocorticoidi, garantendo un attento controllo dell'azione locale e sistemica del glucocorticoidi o passare a un glucocorticoidi che non sia un substrato per il CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di interruzione di glucocorticoidi dopo un lungo periodo, è necessario un graduale riduzione della dose del farmaco.

Dexametasone. Il ritonavir come potenziatore farmacocinetico o agente antiretrovirale inibisce il CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di dexametasone. Nella somministrazione concomitante di ritonavir con dexametasone si deve controllare attentamente gli effetti terapeutici e gli effetti indesiderati dei farmaci.

Prednisolone. Nella somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg due volte al giorno con prednisolone 20 mg si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e degli effetti indesiderati dei farmaci. AUC del metabolita e del prednisolone aumenta del 37 % e del 28 % dopo 4 e 14 giorni di somministrazione di ritonavir rispettivamente.

Sostituzione ormonale della tiroide.

Levotiroxina. È stato riportato un'interazione tra farmaci contenenti ritonavir e levotiroxina. Ai pazienti che ricevono levotiroxina è necessario controllare il livello dell'ormone tireotropo (TSH) almeno per un mese dopo l'inizio e/o la fine del trattamento con ritonavir.

Nella somministrazione concomitante di ritonavir con altri farmaci, è necessario consultare il foglio illustrativo di questi ultimi.

Durante la terapia combinata con ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone sono stati riportati effetti indesiderati cardiovascolari e del SNC. Non si esclude la possibilità di interazione farmacologica.

Poiché il ritonavir si lega fortemente alle proteine, si deve considerare la possibilità di un aumento dell'effetto terapeutico e tossico dovuto allo spiazzamento di farmaci concomitanti dal legame proteico.

Riton

Caratteristiche d'uso.

Ritonavir non è un medicinale diretto contro l'HIV-1 o l'AIDS. Nei pazienti che ricevono ritonavir o un'altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni causate da microrganismi opportunisticamente patogeni e altre complicanze dell'infezione da HIV-1.

Quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico insieme a un altro inibitore della proteasi, occorre considerare tutti i dettagli relativi alle caratteristiche e alle precauzioni d'uso di tale inibitore della proteasi; pertanto, è necessario leggere attentamente il foglio illustrativo di tale medicinale.

Ritonavir, dosato come agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. In caso di sviluppo di diarrea si raccomanda un esame aggiuntivo. L'alta frequenza di diarrea osservata durante il trattamento con ritonavir può influire sul livello di assorbimento e sull'efficacia (a causa di una scarsa aderenza al regime terapeutico) di ritonavir o di altri medicinali concomitanti. Vomito incontrollato e/o diarrea grave, indotti dall'assunzione di ritonavir, possono anche influire sulla funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale è consigliabile effettuare un controllo regolare della funzionalità renale.

Emofilia. È stato riportato un aumento del sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Alcuni pazienti hanno ricevuto in aggiunta fattore VIII. Se il trattamento con inibitori della proteasi veniva interrotto, in più della metà dei casi citati il trattamento veniva ripreso o iniziato nuovamente. Un rapporto di causa-effetto è stato stabilito, sebbene il meccanismo d'azione non sia ancora chiaro. Pertanto, i pazienti con emofilia devono essere avvertiti della possibile insorgenza di un aumento del sanguinamento.

Massa corporea e parametri metabolici. Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente legati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, ci sono evidenze che in alcuni casi ciò sia stato il risultato del trattamento, mentre non sono state ottenute prove convincenti che colleghino l'aumento della massa corporea a un particolare regime terapeutico. Il controllo dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in conformità con la pratica clinica.

Diabete mellito e iperglicemia. Sono stati riportati casi di diabete mellito di nuova diagnosi, iperglicemia e peggioramento di diabete mellito preesistente durante il trattamento con inibitori della proteasi. In alcuni di questi casi l'iperglicemia era grave e accompagnata da chetoacidosi. Una parte significativa di tali pazienti presentava condizioni gravi che richiedevano terapia farmacologica correlata allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. È necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue.

Lipodistrofia. La terapia antiretrovirale combinata è associata al ridistribuzione dei tessuti adiposi legata all'HIV (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questo fenomeno attualmente non sono note. I dati sul meccanismo di formazione sono incompleti. Attualmente si ritiene che esista un legame tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi, e tra lipatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Il rischio aumentato di sviluppare lipodistrofia è associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori farmacologici, come la durata prolungata della terapia antiretrovirale e i disturbi metabolici correlati. Durante l'esame clinico si deve prestare attenzione ai segni di ridistribuzione del grasso. Si devono inoltre considerare i livelli di lipidi nel siero e il glucosio nel sangue a digiuno. Le alterazioni dei livelli lipidici richiedono un trattamento conforme alla pratica clinica.

Pancreatite. La possibilità di sviluppare pancreatite deve essere considerata in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni degli esami di laboratorio (aumento del livello di lipasi o amilasi nel siero). I pazienti che presentano tali segni o sintomi devono essere sottoposti a esame, e in caso di diagnosi di pancreatite il trattamento con Norvir® deve essere interrotto.

Sindrome da reazione immunitaria. Nei pazienti infetti da HIV con grave deficit immunitario, durante la terapia antiretrovirale combinata (TARV) può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunisticamente patogeni asintomatici o residui e a condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio della TARV. Esempi di ciò possono essere la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare tutti i sintomi infiammatori e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato. Anche malattie autoimmuni (ad esempio la malattia di Graves) sono state riportate in contesti di recupero immunitario; tuttavia, il tempo di insorgenza delle reazioni avverse può variare, manifestandosi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Malattie epatiche. Ritonavir non deve essere utilizzato nei pazienti con malattie epatiche in fase decompensata. Nei pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale combinata, aumenta significativamente il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. Quando si effettua una terapia antiretrovirale combinata in pazienti con epatite B o C, si deve fare riferimento alle istruzioni per l'uso appropriate di tali medicinali.

Nei pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità epatica, compresa l'epatite cronica in forma attiva, durante la terapia antiretrovirale combinata può verificarsi un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica. Tali pazienti devono essere sottoposti a un controllo rigoroso secondo la pratica standard. Se si manifestano sintomi di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento.

Malattie renali. Poiché il clearance renale di ritonavir è trascurabile, è improbabile una riduzione del clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso clinico di tenofovir disoproxil fumarato.

Osteonecrosi. Nonostante l'eziologia di questa malattia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunodeficienza, elevato indice di massa corporea), sono stati osservati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti in stadi avanzati di malattia da HIV e/o in terapia a lungo termine con farmaci antiretrovirali combinati (TARV). Se il paziente avverte dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento, si raccomanda di consultare un medico.

Prolungamento dell'intervallo PR. Ritonavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni volontari sani adulti. Sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado in pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e alterazioni della conduzione preesistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per prolungare l'intervallo PR (ad esempio verapamil o atazanavir), in concomitanza con ritonavir. Ritonavir deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti.

Interazioni con altri medicinali.

Ritonavir come agente antiretrovirale.

Se ritonavir è stato utilizzato come agente antiretrovirale, si devono considerare avvertenze e precauzioni. L'uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico alle dosi di 100 mg e 200 mg non richiede l'osservanza di analoghe avvertenze e precauzioni. Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico, è necessario considerare tutte le informazioni complete riguardo alle avvertenze e precauzioni per l'inibitore della proteasi prescritto con esso. Pertanto, per chiarire la possibilità di applicazione dei dati seguenti, si deve consultare il foglio illustrativo del particolare inibitore della proteasi.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5). Ai pazienti che ricevono ritonavir, si deve somministrare con particolare cautela sildenafil, tadalafil o vardenafil per il trattamento della disfunzione erettile. Si ritiene che l'assunzione concomitante di ritonavir con questi farmaci aumenti notevolmente la concentrazione di questi ultimi e possa causare reazioni avverse correlate, come ipotensione arteriosa e erezione prolungata. Nel caso di ipertensione arteriosa polmonare, l'assunzione concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicata. L'uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Il metabolismo degli inibitori della reduttasi (simvastatina e lovastatina) dipende in larga misura dall'isoenzima CYP3A; pertanto, a causa del rischio aumentato di miopatia fino a rabdomiolisi, l'assunzione concomitante di ritonavir con simvastatina o lovastatina non è raccomandata. Si deve anche procedere con cautela o considerare la possibilità di ridurre la dose quando il trattamento con ritonavir viene effettuato contemporaneamente all'assunzione di atorvastatina, che è meno metabolizzata da CYP3A. L'eliminazione di rosuvastatina non dipende da CYP3A, ma durante l'assunzione concomitante con ritonavir è stato riportato un aumento dell'esposizione a rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma ipoteticamente potrebbe essere dovuto all'inibizione di un trasportatore. In caso di assunzione concomitante con ritonavir, si devono prescrivere dosi più basse di atorvastatina e rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende da CYP3A, pertanto non sono previste interazioni con ritonavir. In caso di necessità di trattamento con inibitori della reduttasi, si raccomanda di scegliere pravastatina o fluvastatina.

Colchicina. Sono state registrate interazioni farmacologiche con conseguenze potenzialmente letali e interazioni con esito fatale in pazienti che assumevano colchicina e ritonavir.

Digossina. Ritonavir deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti che assumono digossina, poiché si ritiene che l'assunzione concomitante di questi farmaci provochi probabilmente un aumento della concentrazione di digossina. Nel tempo, la concentrazione elevata di digossina tende a diminuire.

Ai pazienti già in trattamento con digossina, durante la terapia con ritonavir si raccomanda di ridurre la dose di digossina alla metà della dose abituale e di sottoporli a un rigoroso controllo medico per diverse settimane dopo l'inizio dell'assunzione concomitante di ritonavir e digossina.

Ai pazienti già in trattamento con ritonavir si raccomanda di iniziare l'assunzione di digossina in modo più graduale del solito. Allo stesso tempo, le concentrazioni di digossina devono essere monitorate più attentamente del solito, con opportuna correzione della dose se necessario, in base ai dati clinici, agli esami elettrocardiografici e al livello di digossina.

Etinilestradiolo. Durante l'uso di metodi contraccettivi barriera e di altri metodi non ormonali, si deve considerare che l'assunzione di ritonavir a dosi terapeutiche o inferiori contemporaneamente a contraccettivi contenenti estrogene può ridurre l'efficacia di questi ultimi e alterare il profilo delle emorragie uterine.

Glucocorticoidi. Non si raccomanda l'uso concomitante di ritonavir con fluticasone o altri corticosteroidi metabolizzati dal sistema enzimatico CYP3A4, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusi il sindrome di Cushing e la soppressione surrenale.

Trazodone. Ritonavir deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti che ricevono trazodone. Trazodone è un substrato di CYP3A4; pertanto, si ritiene che l'assunzione concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni di trazodone. Durante uno studio sull'interazione tra dosi singole dei farmaci con volontari sani, sono state osservate reazioni avverse come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope.

Rivaroxaban. Non si raccomanda l'uso di ritonavir in pazienti che assumono rivaroxaban a causa del rischio di sanguinamento aumentato.

Riociguat. L'uso concomitante di ritonavir non è raccomandato a causa del possibile aumento della concentrazione di riociguat.

Vorapaxar. L'uso concomitante di ritonavir non è raccomandato a causa del possibile aumento della concentrazione di vorapaxar.

Bedaquilina. Potenti inibitori dell'isoenzima CYP3A4, come gli inibitori della proteasi, possono potenziare l'effetto della bedaquilina, aumentando il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di bedaquilina e ritonavir. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, l'uso concomitante di bedaquilina e ritonavir è consentito con cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e del controllo delle transaminasi.

Delamanid. L'uso concomitante di delamanid con un altro potente inibitore di CYP3A (ritonavir) può aumentare la quantità di metaboliti del delamanid, associata al prolungamento dell'intervallo QT. Pertanto, se l'uso concomitante di delamanid con ritonavir è necessario, si raccomanda un monitoraggio molto frequente dell'ECG per tutta la durata del trattamento con delamanid.

Ritonavir alla dose di potenziatore farmacocinetico.

Il profilo di interazioni degli inibitori della proteasi dell'HIV, utilizzati insieme a piccole dosi di ritonavir, dipende interamente dal particolare inibitore della proteasi prescritto per l'uso concomitante.

Le descrizioni dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che influenzano il profilo di interazioni degli inibitori della proteasi sono riportate nel foglio illustrativo dell'inibitore della proteasi potenziato.

Saqunavir. Non si deve superare la dose di ritonavir di 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che l'aumento della dose di ritonavir aumenta la frequenza di reazioni avverse. L'assunzione concomitante di saquinavir e ritonavir ha causato effetti collaterali gravi, principalmente chetoacidosi diabetica e alterazioni della funzionalità epatica, specialmente in pazienti con preesistenti malattie epatiche.

Saquinavir/ritonavir non deve essere prescritto insieme a rifampicina a causa del rischio di epatotossicità grave (che si manifesta con aumento dei livelli delle transaminasi epatiche) in caso di assunzione contemporanea di tutti e tre i farmaci.

Tipranavir. Sono stati riportati casi di epatite clinica e decompensazione epatica, inclusi alcuni casi letali, con l'assunzione di tipranavir in combinazione con 200 mg di ritonavir. Pazienti con co-infezione, epatite cronica B o C richiedono particolare attenzione, poiché il rischio di epatotossicità è significativamente più elevato.

Si devono utilizzare dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno, poiché dosi più elevate possono influire sul profilo di sicurezza di questa combinazione di farmaci.

Fosamprenavir. Non è stata effettuata una valutazione clinica dell'uso combinato di fosamprenavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. Non si raccomanda l'aumento della dose di ritonavir, poiché ciò potrebbe influire sul profilo di sicurezza di questa combinazione.

Atazanavir. L'uso combinato di atazanavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stato clinicamente valutato. L'aumento della dose di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiovascolari, iperbilirubinemia) e pertanto non è desiderabile. Solo nel caso in cui atazanavir e ritonavir siano utilizzati concomitantemente con efavirenz, si può considerare l'aumento della dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno. Il trattamento con questo regime deve essere effettuato sotto stretto controllo clinico. Per informazioni più dettagliate, si deve consultare il foglio illustrativo del medicinale atazanavir.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Ritonavir è stato somministrato a oltre 6100 donne in gravidanza e a meno di 2800 donne durante il primo trimestre di gravidanza. I dati disponibili riguardano principalmente l'uso di ritonavir in terapia combinata e l'uso di ritonavir a dosi non terapeutiche, ma ridotte, come potenziatore farmacocinetico per altri inibitori della proteasi. Tali dati indicano l'assenza di un aumento del numero di malformazioni congenite rispetto al numero osservato nei sistemi di monitoraggio delle malformazioni congenite nella popolazione generale. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva. L'uso del medicinale Norvir® durante la gravidanza è possibile solo se il beneficio per la madre supera il rischio per il feto.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Per questo motivo, durante il trattamento si deve scegliere un metodo contraccettivo alternativo, efficace e sicuro.

Dati pubblicati limitati indicano che ritonavir passa nel latte materno.

Non ci sono informazioni sull'effetto di ritonavir sui neonati allattati al seno né sugli effetti del farmaco sull'allattamento. A causa della possibilità (1) di trasmissione dell'infezione da HIV (a bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza al virus (in bambini HIV-positivi) e (3) reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, alle donne infette da HIV che assumono Norvir® non deve essere consentito allattare al seno i neonati.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto di ritonavir sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto dannoso di ritonavir sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di ritonavir sulla capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari. Poiché sonnolenza e vertigini sono reazioni avverse note dell'uso di ritonavir, ciò deve essere tenuto in considerazione durante la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari.

Posologia e modo di somministrazione.

La prescrizione del medicinale Norvir® deve essere effettuata da un medico con adeguata esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Norvir®, compresse rivestite con film, deve essere assunta per via orale durante i pasti.

Norvir®, compresse rivestite con film, devono essere deglutite intere, senza masticare, spezzare o frantumare.

Posologia del ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Nel caso di utilizzo del ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione con altri inibitori della proteasi, è necessario consultare il foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto contemporaneamente al ritonavir.

L’associazione con ritonavir come potenziatore farmacocinetico è raccomandata per i seguenti inibitori della proteasi HIV-1 alle dosi indicate.

Adulti.

Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno.

Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Lopinavir in associazione con ritonavir (lopinavir/ritonavir)
400 mg/100 mg oppure 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno, nei pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

All’inizio del trattamento con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, successivamente saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno nei pazienti mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale.

Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno. L’associazione di tipranavir e ritonavir non deve essere utilizzata nei pazienti mai trattati in precedenza.

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno nei pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.

Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno nei pazienti mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale.

Bambini. Il ritonavir è raccomandato per l’uso nei bambini a partire dai 2 anni di età. La posologia deve essere determinata in base al foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi raccomandato per l’uso in associazione con ritonavir.

Pazienti con compromissione renale. Poiché il ritonavir è principalmente metabolizzato dal fegato, il medicinale può essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale, tenendo conto dell’inibitore della proteasi specifico con cui il ritonavir viene somministrato come potenziatore farmacocinetico. Tuttavia, poiché la clearance renale del ritonavir è trascurabile, una riduzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale è improbabile. Prima di somministrare ritonavir ai pazienti con insufficienza renale, il medico deve consultare le informazioni sulla posologia riportate nel foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto in associazione con ritonavir.

Pazienti con compromissione epatica. Il ritonavir non deve essere utilizzato come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con malattie epatiche scompensate. In assenza di studi di farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica stabile (classe C secondo la scala di Child-Pugh) senza scompenso, il ritonavir come potenziatore farmacocinetico deve essere utilizzato con particolare cautela, poiché è possibile un aumento della concentrazione dell’inibitore della proteasi somministrato in combinazione. Le modalità di utilizzo del ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con insufficienza epatica dipendono dall’inibitore della proteasi prescritto contemporaneamente. È necessario consultare le informazioni sulla posologia riportate nel foglio illustrativo dell’inibitore della proteasi prescritto in associazione con ritonavir.

Posologia del ritonavir come agente antiretrovirale.

Adulti. La posologia orale raccomandata del medicinale Norvir®, compresse rivestite con film, è di 600 mg (6 compresse) due volte al giorno (dose giornaliera totale – 1200 mg).

Un aumento graduale della dose di ritonavir all’inizio del trattamento può migliorare la tollerabilità del medicinale. Il trattamento deve iniziare con una dose di 300 mg (3 compresse) due volte al giorno per 3 giorni, quindi aumentare gradualmente di 100 mg (1 compressa) due volte al giorno, ogni 2-3 giorni, fino a raggiungere 600 mg due volte al giorno entro un massimo di 14 giorni. Il ritonavir alla dose di 300 mg due volte al giorno non deve essere somministrato per più di 3 giorni.

Bambini (età ≥ 2 anni). La posologia pediatrica raccomandata del medicinale Norvir® è di 350 mg/m² per via orale due volte al giorno, ma non superiore a 600 mg due volte al giorno. Il trattamento con Norvir® deve iniziare con 250 mg/m² e aumentare di 50 mg/m² due volte al giorno ogni 2-3 giorni.

Norvir® non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 2 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. Attualmente non sono disponibili dati specifici sull’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti, pertanto non esistono raccomandazioni particolari sulla posologia. La clearance renale del ritonavir è trascurabile, quindi una riduzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale è improbabile. Poiché il ritonavir presenta un elevato grado di legame alle proteine, è improbabile un’eliminazione significativa del farmaco durante emodialisi o dialisi peritoneale.

Pazienti con compromissione epatica. Il ritonavir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. In base ai dati degli studi farmacocinetici, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Norvir® non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti anziani. In base ai dati degli studi farmacocinetici, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini.

Norvir® è raccomandato per l’uso nei bambini a partire dai 2 anni di età. Norvir® non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 2 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

L’esperienza relativa al sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è piuttosto limitata. In uno studio clinico, un paziente ha assunto 1500 mg di ritonavir al giorno per due giorni, riportando successivamente parestesia, che si è risolta dopo la riduzione della dose. È stato riportato un caso di insufficienza renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) includevano riduzione dell’attività, atassia, dispnea e tremore.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di ritonavir. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Considerando la solubilità del farmaco e la possibilità di eliminazione transintestinale, il trattamento del sovradosaggio deve includere lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Poiché il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato e fortemente legato alle proteine, la dialisi difficilmente risulterà utile per l’eliminazione di una quantità significativa del farmaco.

Effetti indesiderati.

Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico dipendono dall'inibitore della proteasi specifico somministrato in associazione con ritonavir. Le informazioni sugli effetti indesiderati dell'inibitore della proteasi somministrato in associazione con ritonavir sono disponibili nel foglio illustrativo di tale inibitore della proteasi.

Ritonavir, dosato come agente antiretrovirale.

Effetti indesiderati riportati durante studi clinici e dall'esperienza post-marketing, osservati in pazienti adulti.

Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti che ricevono ritonavir da solo o in combinazione con altri farmaci antiretrovirali sono stati disturbi gastrointestinali (inclusi diarrea, nausea, vomito, dolore addominale alto e basso), alterazioni neurologiche (inclusi parestesia e parestesia della mucosa orale), affaticamento/astenia.

Gli effetti indesiderati sono riportati per organi e sistemi organici e per frequenza: molto comune – più del 10%, comune – 1-10%, non comune – 0,1-1%, raro – 0,01-0,1%, molto raro – meno dello 0,01%, frequenza non nota – la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Apparato emolinfopoietico.
Comune	Diminuzione dei livelli di leucociti, emoglobina, neutrofili, aumento dei livelli di eosinofili, trombocitopenia.
Non comune	Aumento dei livelli di neutrofili.
Apparato immunitario.
Comune	Ipersensibilità, compresa orticaria e gonfiore del viso.
Raro	Anafilassi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Comune	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, edema e edemi periferici, disidratazione (generalmente associata a sintomi gastrointestinali).
Non comune	Diabete mellito.
Raro	Iperglicemia.
Sistema nervoso.
Molto comune	Disgeusia, parestesia della mucosa orale e parestesia periferica, capogiri, neuropatia periferica, cefalea.
Comune	Insonnia, ansia, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sincope, convulsioni.
Organi della vista.
Comune	Offuscamento della vista.
Apparato cardiaco.
Non comune	Infarto del miocardio.
Apparato vascolare.
Comune	Ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, compresa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo agli arti.
Apparato respiratorio, torace e mediastino.
Molto comune	Farinngite, dolore alla gola, tosse.
Apparato gastrointestinale.
Molto comune	Dolore addominale (nella parte superiore e inferiore), nausea, diarrea (inclusa diarrea grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia.
Comune	Anoressia, meteorismo, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite.
Fegato e vie biliari.
Comune	Epatite (incluso aumento di AST, ALT, GGT), aumento della bilirubina nel sangue (inclusa itterizia).
Pelle e tessuto sottocutaneo.
Molto comune	Prurito, eruzioni cutanee (incluso eritema e eruzioni maculopapulari).
Comune	Acne.
Raro	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN).
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.
Molto comune	Artralgia e dolore alla schiena.
Comune	Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/aumento della creatinfosfocinasi.
Apparato renale e urinario.
Comune	Aumento della frequenza urinaria, insufficienza renale (ad esempio oliguria, aumento della creatinina nel sangue).
Frequenza non nota	Calcolosi renale.
Non comune	Insufficienza renale acuta.
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie.
Comune	Menorragia.
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione.
Molto comune	Stanchezza, compresa astenia, vampate di calore, sensazione di calore.
Comune	Febbre, perdita di peso.
Esami di laboratorio
Comune	Aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione dei livelli di tiroxina libera e totale.
Non comune	Aumento dei livelli di glucosio, aumento dei livelli di magnesio, aumento della fosfatasi alcalina.

Nei pazienti che ricevono ritonavir da solo o in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, sono stati osservati aumenti delle transaminasi epatiche pari a cinque volte il limite superiore della norma, manifestazioni cliniche di epatite e ittero.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio.

In pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunistici asintomatici o residui. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves); tuttavia, il momento di insorgenza di tali reazioni avverse può variare e manifestarsi anche dopo molti mesi dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti trattati con ritonavir sono stati riportati casi di pancreatite, anche in pazienti nei quali si è sviluppata ipertrigliceridemia. In alcuni casi ciò ha portato a esiti letali. Nei pazienti con infezione da HIV in fase avanzata, il rischio di aumento dei livelli di trigliceridi e di sviluppo di pancreatite può aumentare.

Sono stati osservati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, nelle fasi avanzate dell'infezione da HIV o dopo un trattamento prolungato con terapia antiretrovirale combinata (TARCC). La frequenza di tali eventi non è nota.

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, il profilo di sicurezza del farmaco Norvir® è simile a quello osservato negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l'eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 30 o 60 compresse in un flacone di plastica, con 1 flacone confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania.