Нольпаза

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Нольпаза® (Nolpaza®)

Состав:

действующее вещество: пантопразол;

1 флакон содержит пантопразола 40 мг (в виде пантопразола натрия сесквигидрата);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый, лиофилизированный, однородный пористый брикет.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ингибиторы протонной помпы.

Код АТХ A02B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Пантопразол является замещённым бензимидазолом, который блокирует секрецию соляной кислоты в желудке за счёт специфического воздействия на протонную помпу париетальных клеток.

Пантопразол трансформируется в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФазу — конечный этап гидрофильной секреции соляной кислоты в желудке. Подавление является дозозависимым и оказывает влияние как на базальную, так и на стимулированную секрецию желудочного сока. У большинства пациентов уменьшение симптомов достигается в течение 2 недель. Лечение пантопразолом, как и другими ингибиторами протонной помпы и блокаторами Н₂-рецепторов, снижает уровень кислотности желудка и пропорционально увеличивает выделение гастрина. Повышение уровня гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывается с ферментами, расположенными вне клеточных рецепторов, он влияет на секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолином, гистамином, гастрина).

Под действием пантопразола повышается уровень гастрина натощак. При краткосрочном применении в большинстве случаев он не превышает верхнюю границу нормы. При длительной терапии уровень гастрина удваивается в большинстве случаев. Однако чрезмерное повышение наблюдалось только в отдельных случаях. В результате в большинстве случаев при длительном лечении отмечается незначительное или умеренное увеличение числа специфических эндокринных клеток (ECL-клеток) в желудке (аналогично аденоматоидной гиперплазии).

На фоне лечения антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, вследствие снижения кислотности желудка повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует прекратить на период от 5 дней до 2 недель до измерения уровня CgA, чтобы уровень CgA вернулся в диапазон нормальных значений, поскольку этот показатель может быть повышен после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Фармакокинетика.

Общая фармакокинетика

Фармакокинетика не отличается после однократного или повторного введения. В диапазоне доз 10–80 мг кинетика пантопразола в плазме является линейной как после перорального, так и после внутривенного применения.

Распределение

Связывание пантопразола с белками плазмы составляет около 98 %. Объём распределения составляет около 0,15 л/кг.

Биотрансформация.

Вещество метаболизируется почти исключительно в печени. Основным метаболическим путём является деметилирование с участием CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с участием CYP3A4.

Выведение

Период полувыведения составляет приблизительно 1 час, клиренс — около 0,1 л/ч/кг. Было несколько случаев, когда у пациентов наблюдалась задержка выведения. Благодаря специфическому связыванию пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не соответствует значительно более продолжительной продолжительности действия (подавлению секреции кислоты).

Выведение почками — основной путь выведения (около 80 %) метаболитов пантопразола, остальное выводится с калом. Основным метаболитом как в плазме, так и в моче является дезметилпантопразол, который конъюгируется с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1,5 часа) не является значительно более длительным, чем период полувыведения пантопразола.

Характеристики у пациентов/особых групп пациентов:

Приблизительно 3 % европейцев имеют недостаточность функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм пантопразола, возможно, катализируется преимущественно CYP3A4. После однократного введения дозы 40 мг пантопразола среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) было приблизительно в 6 раз выше у медленных метаболизаторов, чем у пациентов с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя максимальная концентрация в плазме увеличилась приблизительно на 60 %. Эти наблюдения не имеют никакого значения для дозирования пантопразола.

Для пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов, находящихся на гемодиализе) снижение дозы не требуется. Как и у здоровых людей, период полувыведения пантопразола является коротким. Только очень небольшое количество пантопразола может быть диализовано. Несмотря на то, что период полувыведения основного метаболита несколько увеличивается (2–3 часа), он быстро выводится и, следовательно, не накапливается.

Хотя у пациентов с циррозом печени (классы A и B по классификации Чайлда–Пью) период полувыведения увеличивается до 7–9 часов и соответствующее значение AUC возрастает в 5–7 раз, максимальная концентрация пантопразола в плазме увеличивается лишь в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Незначительное увеличение AUC и максимальной концентрации пантопразола в плазме у добровольцев пожилого возраста по сравнению с молодыми также не является клинически значимым.

После однократного внутривенного введения пантопразола в дозах 0,8 или 1,6 мг/кг детям в возрасте от 2 до 16 лет не было отмечено значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. Значения AUC и объём распределения соответствовали данным, полученным в исследованиях с участием взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство предназначено для лечения взрослых.

• Рефлюкс-эзофагит.
• Язва двенадцатиперстной кишки.
• Язва желудка.
• Синдром Золлингера–Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным бензимидазола или любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пантопразола на всасывание других лекарственных средств. Вследствие полного и продолжительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может снижать всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока (например, некоторых противогрибковых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, или других препаратов, таких как эрлотиниб).

Препараты против ВИЧ (атазанавир). Совместное применение ингибиторов протонной помпы с атазанавиром и другими препаратами против ВИЧ, всасывание которых зависит от рН желудочного сока, может приводить к существенному снижению биодоступности последних и влиять на их эффективность. Поэтому совместное применение ингибиторов протонной помпы с атазанавиром не рекомендуется.

Если избежать совместного применения ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами протонной помпы невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например, вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.

Кумарины-антикоагулянты (фенпрокумон и варфарин). Совместное применение пантопразола с варфарином или фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или МНО (международный нормализованный индекс). Однако сообщалось о повышении МНО и удлинении протромбинового времени у пациентов, одновременно принимавших ИПП и варфарин или фенпрокумон. Повышение МНО и удлинение протромбинового времени могут привести к развитию патологического кровотечения и даже смерти. При таком совместном применении необходимо проводить мониторинг МНО и протромбинового времени.

Метотрексат. Сообщалось, что одновременное применение высоких доз метотрексата (например, 300 мг) и ингибиторов протонной помпы увеличивает уровни метотрексата в крови у некоторых пациентов. Пациентам, получающим высокие дозы метотрексата, например, при лечении рака или псориаза, рекомендуется временно прекратить лечение пантопразолом.

Другие взаимодействия. Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени через систему ферментов цитохрома Р450. Основной путь метаболизма — деметилирование с помощью CYP2C19 и другие метаболические пути, включая окисление ферментом CYP3A4. Исследования с лекарственными средствами, которые также метаболизируются с помощью этих путей, такими как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин и пероральные контрацептивы, содержащие левонорэстрен и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий.

Нельзя исключить взаимодействие пантопразола с другими препаратами, которые метаболизируются через ту же ферментную систему.

Результаты целого ряда исследований возможных взаимодействий указывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, метаболизирующихся с помощью CYP1A2 (например, кофеин, теофиллин), CYP2C9 (например, пиросикам, диклофенак, напроксен), CYP2D6 (например, метопролол), CYP2E1 (например, этанол), не влияет на Р-гликопротеин, ассоциированный с всасыванием дигоксина.

Взаимодействие с одновременно назначаемыми антацидами не выявлено.

Проводились исследования взаимодействия пантопразола с одновременно назначаемыми некоторыми антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий между этими препаратами не выявлено.

Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие CYP2C19. Ингибиторы CYP2C19, такие как флувоксамин, могут увеличивать системное действие пантопразола. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата для пациентов, получающих длительную терапию пантопразолом в высоких дозах, и для пациентов с нарушением функции печени. Индукторы ферментов, влияющих на CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ИПП, метаболизирующихся через эти ферментные системы.

Влияние лекарственного средства на лабораторные показатели. Сообщалось о получении ложноположительных результатов некоторых скрининговых исследований мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, принимавших пантопразол. Для подтверждения результатов следует рассмотреть применение альтернативного метода исследования.

Особенности применения.

Злокачественные новообразования желудка. Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и отсрочивать их диагностику. При наличии тревожных симптомов (например, при значительной потере массы тела, периодической рвоте, дисфагии, рвоте с кровью, анемии, мелене), а также при подозрении на язву желудка или её наличии необходимо исключить наличие злокачественного процесса.

Если симптомы сохраняются при адекватной терапии, необходимо провести дополнительное обследование.

Наличие тревожных симптомов. При наличии тревожных симптомов (например, при значительной непреднамеренной потере массы тела, периодической рвоте, дисфагии, рвоте с кровью, анемии, мелене), а также при наличии или подозрении на язву желудка необходимо исключить наличие злокачественного процесса, поскольку лечение пантопразолом может маскировать симптомы и отсрочивать постановку диагноза. Если симптомы сохраняются при адекватной терапии, необходимо провести дополнительное обследование.

Нарушения функции печени. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов. При повышении уровня печеночных ферментов лечение препаратом следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Не рекомендуется совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), всасывание которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за значительного снижения их биодоступности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфекции желудочно-кишечного тракта, вызванные бактериями. Пантопразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, может увеличивать количество бактерий, обычно присутствующих в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Лечение препаратом может незначительно повышать риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C. difficile.

Натрий. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в ампуле, то есть по существу является безнатриевым.

Гипомагниемия. Сообщалось о редких случаях тяжёлой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, таких как пантопразол, в течение не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Могут возникать и незаметно прогрессировать следующие серьёзные клинические проявления гипомагниемии: утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. Гипомагниемия может привести к гипокальциемии и/или гипокалиемии (см. раздел «Особенности применения»). При гипомагниемии (и гипокальциемии и/или гипокалиемии, связанной с гипомагниемией) в большинстве случаев состояние пациентов улучшалось после заместительной корригирующей терапии препаратами магния и прекращения приёма ИПП.

Пациентам, которым требуется длительная терапия, или пациентам, принимающим ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо определять уровень магния до начала лечения ИПП и периодически во время лечения.

Переломы костей. Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ингибиторов протонной помпы может незначительно повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или при наличии других факторов риска. Результаты исследований указывают на то, что применение ингибиторов протонной помпы может увеличивать общий риск переломов на 10–40%. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и потреблять достаточное количество витамина D и кальция.

Тяжёлые кожные побочные реакции (ТКПР). При применении пантопразола были зарегистрированы тяжёлые кожные побочные реакции, в частности многоформная эритема, синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальные последствия. Частота возникновения этих реакций неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Назначая пантопразол, следует проинформировать пациента о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении симптомов, указывающих на эти тяжёлые кожные реакции, применение пантопразола необходимо немедленно прекратить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Подострый кожный красный волчанок. Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. Если возникают поражения, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения препарата Нольпаза®. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ингибиторами протонной помпы может повысить риск его развития при применении других ингибиторов протонной помпы.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Повышенный уровень хромогранина А (CgA) может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, лечение препаратом Нольпаза® следует временно прекратить не менее чем за 5 дней до проведения оценки уровня CgA (см. раздел «Фармакодинамика»). Если уровни CgA и гастрина не вернулись в диапазон нормальных значений после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ингибиторами протонной помпы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Имеющиеся данные о применении препарата Нольпаза® у беременных женщин (около 300–1000 сообщений о результатах беременности) указывают на отсутствие эмбриональной или фето/неонатальной токсичности препарата. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата Нольпаза® у беременных женщин.

Кормление грудью. Исследования на животных показали выделение пантопразола с грудным молоком. Имеются данные о выделении пантопразола с грудным молоком человека. Решение о прекращении/продолжении кормления грудью или прекращении/продолжении лечения препаратом Нольпаза® следует принимать с учётом пользы кормления грудью для ребёнка и пользы от лечения препаратом Нольпаза® для женщины.

Фертильность. Пантопразол не нарушал фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пантопразол не влияет или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Необходимо учитывать возможное развитие побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения. В таких случаях не следует управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют взрослым по назначению и под непосредственным наблюдением врача.

Внутривенное применение препарата рекомендуется только в случае невозможности перорального применения. Имеются данные о продолжительности внутривенного лечения до 7 дней. Поэтому при клинической возможности осуществляется переход от внутривенного введения Нольпазы® к пероральному.

Рефлюкс-эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка.

Рекомендуемая доза составляет 40 мг пантопразола (1 флакон) в сутки внутривенно.

Лечение синдрома Золлингера–Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояний.

Для длительного лечения синдрома Золлингера–Эллисона и других гиперсекреторных патологических состояний рекомендуемая начальная доза препарата Нольпаза® составляет 80 мг в сутки. При необходимости дозу можно титровать, увеличивая или уменьшая, в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. Дозы, превышающие 80 мг в сутки, необходимо разделить на два введения. Возможное временное увеличение дозы пантопразола до более чем 160 мг, однако продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, необходимым для адекватного контроля секреции кислоты.

В случае, если необходимо быстрое снижение кислотности, для большинства пациентов достаточно начальной дозы 2 × 80 мг для достижения желаемого уровня (< 10 мэкв/ч) в течение 1 часа.

Подготовка к применению.

Порошок растворяют в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия, прилагаемого во флаконе. Раствор можно вводить непосредственно или после смешивания с 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы в пластиковых или стеклянных флаконах.

После разведения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения разведённый препарат необходимо использовать немедленно.

Нольпазу® нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.

Внутривенное введение препарата необходимо проводить в течение 2–15 минут.

Флакон предназначен только для однократного использования. Перед применением необходимо визуально проверить препарат во флаконе (в частности, на изменение цвета, наличие осадка).

Разведённый раствор должен иметь прозрачный желтоватый цвет.

Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона препарата Нольпаза®, лиофилизата для раствора для инъекций, по 40 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Пациенты с нарушениями функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

Препарат Нольпаза®, лиофилизат для раствора для инъекций, по 40 мг, не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку данные о безопасности и эффективности препарата для этой возрастной категории ограничены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделе «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены.

Передозировка.

Симптомы передозировки неизвестны.

Дозы до 240 мг, введённые внутривенно в течение 2 минут, хорошо переносились. Поскольку пантопразол обширно связывается с белками, он не относится к препаратам, которые могут быть легко выведены с помощью диализа.

В случае передозировки с появлением клинических признаков интоксикации применяют симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендаций по специфической терапии нет.

Побочные реакции.

Появление побочных реакций можно ожидать у около 5 % пациентов. Наиболее частая побочная реакция — тромбофлебит в месте введения.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: агранулоцитоз.

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).

Метаболизм и нарушения обмена веществ.

Редко: гиперлипидемия и повышение уровня липидов (триглицериды, холестерин), изменения массы тела.

Неизвестно: гипонатриемия, гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»), гипокальциемия¹, гипокалиемия¹.

Психические расстройства.

Нечасто: нарушения сна.

Редко: депрессия (в том числе обострение).

Очень редко: дезориентация (в том числе обострение).

Неизвестно: галлюцинации, спутанность сознания (особенно у пациентов, склонных к таким расстройствам, а также обострение этих симптомов при их наличии в анамнезе).

Со стороны нервной системы.

Нечасто: головная боль, головокружение.

Редко: нарушения вкуса.

Неизвестно: парестезия.

Со стороны органов зрения.

Редко: нарушение зрения/затуманенность зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: железистые полипы дна желудка.

Нечасто: диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, запор, сухость во рту, боли в животе и дискомфорт.

Неизвестно: микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-ГТ).

Редко: повышение уровня билирубина.

Неизвестно: поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные высыпания, экзантема, зуд.

Редко: крапивница, ангионевротический отек.

Неизвестно: синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема, ТЭН, фоточувствительность, подострый кожный красный волчанок (см. раздел «Особенности применения»), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: переломы бедра, запястья, позвоночника (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: артралгия, миалгия.

Неизвестно: спазм мышц².

Со стороны почек и мочевыводящей системы.

Неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) (с возможным развитием почечной недостаточности).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Часто: тромбофлебит в месте введения.

Нечасто: астения, утомление, недомогание.

Редко: повышение температуры тела, периферические отеки.

¹Гипокальциемия и/или гипокалиемия могут быть связаны с развитием гипомагниемии (см. раздел «Особенности применения»).

²Спазм мышц как следствие нарушения баланса электролитов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

После восстановления или восстановления и разведения химическая и физическая стабильность для применения сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

Если препарат не был использован немедленно, за период и условия хранения для применения несет ответственность лицо, которое применяет препарат.

Упаковка.

Лиофилизат во флаконах объемом 15 мл; по 1, 5, 10 или 20 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.