Ноксафил®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НОКСАФИЛ® (NOXAFIL®)

Состав:

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазола (микронизованного) 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80; симетикон; натрия бензоат (Е 211); натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная, моногидрат; глицерин; камедь ксантановая; раствор глюкозы; диоксид титана (Е 171); ароматизатор вишневый искусственный, содержащий бензиловый спирт и пропиленгликоль (Е 1520); вода очищенная.

Лекарственная форма. Суспензия для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут присутствовать полутвердые частицы от полупрозрачных до белых.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Позаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерол-14α-деметилазы (CYP51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола.

Микробиология

In vitro показано, что позаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что позаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данный момент клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность позаконазола против этих возбудителей заболеваний.

Доступны следующие in vitro данные, однако их клиническая значимость неизвестна. В обсервационном исследовании, в котором использовали > 3000 клинических изолятов плесневых грибов в период с 2010 по 2018 год, для 90 % грибов, не относящихся к Aspergillus, in vitro были определены следующие значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК): Mucorales spp. (n = 81) — 2 мг/л; Scedosporium apiospermum / S. boydii (n = 65) — 2 мг/л; Exophiala dermatitidis (n = 15) — 0,5 мг/л и Purpureocillium lilacinum (n = 21) — 1 мг/л.

Резистентность

Выявлены штаммы-доноры со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом резистентности является наличие замен в целевом белке CYP51.

Значения эпидемиологических точек отсечения для Aspergillus spp.

Значения эпидемиологических точек отсечения для позаконазола, позволяющие отличить популяцию дикого типа от изолятов с приобретённой резистентностью, были определены в соответствии с методологией Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Значения эпидемиологических точек отсечения, установленные EUCAST:

Aspergillus flavus — 0,5 мг/л;
Aspergillus fumigatus — 0,5 мг/л;
Aspergillus nidulans — 0,5 мг/л;
Aspergillus niger — 0,5 мг/л;
Aspergillus terreus — 0,25 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических граничных значений для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических точек отсечения не эквивалентны клиническим граничным значениям.

Граничные значения

Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) позаконазола по данным EUCAST (чувствительный — S; резистентный — R):

Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодняшний день недостаточно данных для установления клинических граничных значений для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни позаконазола, ни других терапий; однако на сегодняшний день отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечивает дополнительную пользу.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой препарата, делённой на МИК (AUC/МИК), и клиническим результатом. Граничным соотношением AUC/МИК для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~200. Особенно важно стремиться обеспечить максимальную концентрацию препарата в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергиллез

Оценивалось применение пероральной суспензии позаконазола по 800 мг/сут в несколько приёмов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с заболеванием, устойчивым к амфотерицину В (включая липосомальные формы) или итраконазолу, либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе нерандомизированного исследования спасательной терапии (Исследование 0041). Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, которые получали доступную терапию (как описано выше), преимущественно в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие позаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей позаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %).

Как показано в таблице 1, эффективный ответ (полное или частичное выздоровление) к концу лечения был достигнут у 42 % пациентов, получавших позаконазол, против 26 % во внешней контрольной группе. Однако это исследование не было проспективным рандомизированным контролируемым, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность пероральной суспензии позаконазола к концу лечения при инвазивном аспергиллезе по сравнению с внешней контрольной группой

Суммарный ответ	Посаконазол в форме оральной суспензии		Внешняя контрольная группа
Суммарный ответ	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Успех по видам Все подтверждено микологически
Aspergillus spp.1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Fusarium spp.

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или подозреваемый фузариоз, успешно прошли лечение позаконазолом в форме оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимум — 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, у которых была непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину В или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение позаконазолом в форме оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимум — 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо — мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella.

Кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (на конец лечения — полное или частичное исчезновение признаков и симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) позаконазолом в форме оральной суспензии в дозе 800 мг/сут в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимум — 460 дней.

Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза

Было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, у которых был чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов на исходном этапе был выделен C. albicans). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (выздоровление или улучшение) через 14 дней лечения. Пациентов лечили позаконазолом или флуконазолом в форме оральной суспензии (и позаконазол, и флуконазол применяли по следующей схеме: 100 мг дважды в день — 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Показатели клинического ответа из вышеуказанного исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что позаконазол не уступает флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14-й день, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* при орофарингеальном кандидозе

Конечная точка	Посаконазол	Флуконазол
Показатель клинической эффективности на день 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определенных как случаи с клиническим ответом (выздоровление или улучшение), деленное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899)

Были проведены два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование суспензии посаконазола для приема внутрь (200 мг три раза в день) в сравнении с капсулами флуконазола (400 мг один раз в день) у реципиентов, которым была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток крови, у которых наблюдалась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество подтвержденных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации, установленное независимой внешней экспертной группой, работавшей вслепую. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество подтвержденных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (от приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была во 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5 %]). Средняя продолжительность лечения составляла 80 дней для посаконазола и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием оральной суспензии посаконазола (200 мг три раза в день) в сравнении с суспензией флуконазола (400 мг один раз в день) или оральным раствором итраконазола (200 мг дважды в день) у пациентов с нейтропенией, получавших цитотоксическую химиотерапию по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество подтвержденных/возможных случаев ИГИ, установленное независимой внешней экспертной группой, работавшей вслепую, в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество подтвержденных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Острый миелогенный лейкоз впервые диагностированный был наиболее распространенным основным заболеванием (435/602, [72 %]). Средняя продолжительность лечения составляла 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола.

В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллез был наиболее распространенным инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, в которых представлены результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, наблюдалось меньшее количество случаев инфицирования Aspergillus, по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование	Посаконазол в форме оральной суспензии	Контрольная группаa	р-величина
Доля (%) пациентов с подтвержденной/возможной ИГИ
Период леченияb
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Установленный периодc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – позаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с момента рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 — период с момента приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c Для исследования 1899 это был 100-дневный период после рандомизации; для исследования 316 — 111-дневный период после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

Исследование	Посаконазол в форме оральной суспензии	Контрольная группаa
Доля (%) пациентов с подтвержденным/возможным аспергиллезом
Период леченияb
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Установленный периодc
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – позаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу позаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048). По данным оценки выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность выживания до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших позаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p = 0,0354), а также смертей, связанных с ИГИ (p = 0,0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была сопоставимой (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно ниже в группе POS (4/301) по сравнению с группой FLU (12/299; p = 0,0413).

Дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу пероральной суспензии позаконазола 800 мг/сут. На основании имеющихся данных по этим 16 пациентам можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям у пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу пероральной суспензии позаконазола 600 мг/сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 лет оказались сопоставимы с показателями безопасности, наблюдавшимися у взрослых. На основании фармакокинетических данных по 10 из этих пациентов можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям у пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (Исследование 03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, получавших позаконазол в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали заранее определенным концентрациям (на 7-е сутки приема средние равновесные концентрации позаконазола находились в диапазоне 500 нг/мл – 2500 нг/мл).

Эффективность и безопасность применения пероральной суспензии позаконазола детям в возрасте до 13 лет не установлены.

Оценка электрокардиограммы

Множественные контролируемые ЭКГ, записанные в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема пероральной суспензии позаконазола (400 мг дважды в день с едой с высоким содержанием жира). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Всасывание

Средняя продолжительность всасывания позаконазола (tmax) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика позаконазола является линейной после приема однократных и многократных доз до 800 мг при условии приема с едой с высоким содержанием жира. Дальнейшего увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза превышала 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя общую суточную дозу (800 мг) на четыре дозы по 200 мг в день, концентрация позаконазола увеличивалась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме по 400 мг дважды в день.

Влияние пищи на всасывание при пероральном приеме у здоровых добровольцев

Всасывание позаконазола значительно увеличивалось, когда позаконазол 400 мг (1 раз в день) принимали во время и сразу после приема пищи с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), по сравнению с приемом препарата до еды, причем Cmax и AUC возрастали примерно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC позаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приемом натощак (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение

Позаконазол медленно всасывается и медленно выводится при большом кажущемся объеме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белками (> 98 %), преимущественно с альбумином плазмы крови.

Биотрансформация

Позаконазол не имеет каких-либо значительных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации изменяются под действием ингибиторов фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство представляют собой глюкуронидные конъюгаты позаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредствованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и калом, составляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение

Позаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-позаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в кале (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7–10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (< 18 лет)

После применения 800 мг/сут позаконазола в несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были сопоставимы с концентрациями у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). Аналогичным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации позаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет).

В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, получавших позаконазол в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали заранее определенным концентрациям (на 7-й день приема значения средней равновесной концентрации позаконазола находились в диапазоне 500 нг/мл – 2500 нг/мл). В целом концентрации позаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет).

Пол

Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26 %) и AUC (29 %) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18–45 лет). Однако в ходе клинических исследований эффективности показатели безопасности позаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение (16 %) AUC и Cmax позаконазола в форме пероральной суспензии у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности позаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела

Фармакокинетическое моделирование с использованием пероральной таблетированной формы позволяет предположить, что у пациентов с массой тела более 120 кг экспозиция позаконазола может быть ниже. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг в отношении активации грибковых инфекций у пациентов с массой тела более 120 кг. Пациенты с низкой массой тела (˂ 60 кг) с большей вероятностью будут иметь более высокие концентрации позаконазола в плазме, поэтому за их состоянием следует внимательно наблюдать в отношении возникновения побочных реакций.

Нарушения функции почек

После однократного приема пероральной суспензии позаконазола не было замечено влияния легких и умеренных нарушений функции почек (n = 18, Clcr ≥ 20 мл/мин/1,73 м²) на фармакокинетику позаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 6, Clcr < 20 мл/мин/1,73 м²) показатель AUC позаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ < 40 %). Однако, поскольку незначительная часть позаконазола выводится почками, влияние тяжелых нарушений функции почек на фармакокинетику позаконазола не ожидается, и коррекция дозы не требуется. Позаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Нарушения функции печени

После однократной дозы 400 мг пероральной суспензии позаконазола у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлду – Пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжелой (класс С по Чайлду – Пью) степени (по 6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функции печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятность большего роста концентрации несвязанного позаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t½) увеличился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени не требуется, однако следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Ноксафил**®** назначают для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых:

инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В или итраконазолу либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В или у пациентов с непереносимостью амфотерицина В;
хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу либо у пациентов с непереносимостью итраконазола;
кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
орофарингеального кандидоза: как терапию первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, у которых возможно низкая эффективность местных противогрибковых препаратов.

Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предшествующей адекватной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафил**®** назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов:

пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительному развитию нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;
реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммуносупрессантов для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат Ноксафил**®** назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, у которых повышен риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к посаконазолу или любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав».
Одновременное применение с:
- субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и крайне редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение в начале лечения и в фазе титрации дозы венетоклакса у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на посаконазол

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, некоторые противосудорожные средства и др.) этих метаболических путей могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax (максимальную концентрацию в плазме крови) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или аналогичных индукторов (например, рифампицина), если только польза от их применения не превышает риска для пациента. См. также информацию ниже о влиянии посаконазола на уровни рифабутина в плазме.

Флуклоксациллин. Флуклоксациллин (индуктор CYP450) может снижать концентрации посаконазола в плазме. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксациллина, если только польза от их применения не превышает риска для пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только польза от их применения не превышает риска для пациента.

Фосампренавир. Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активации грибковых инфекций. Повторный прием доз фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижал Cmax и AUC посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 1 раз в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровни фосампренавира при одновременном приеме с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или аналогичных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только польза от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Концентрации посаконазола в плазме (Cmax и AUC) снижались на 39 % при применении посаконазола с циметидином (400 мг 2 раза в сутки) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет снижения секреции желудочной кислоты. По возможности следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов Н2-рецепторов.

Аналогично прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в сутки) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременный прием посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, о чем свидетельствуют данные по такролимусу, сиролимусу, атазанавиру и мидазоламу, описанные ниже. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно, и, возможно, следует снизить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, у которых увеличение концентрации в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводилось с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с таковым у больных, принимающих те же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем наблюдавшееся у здоровых добровольцев, и ожидается, что оно может варьироваться у пациентов вследствие изменений экспозиции посаконазола у них. Влияние одновременного приема посаконазола на уровни в плазме субстратов CYP3A4 также может варьироваться у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4).

Одновременный прием посаконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что вызовет удлинение интервала QT и в отдельных случаях — желудочковую тахикардию torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к развитию рабдомиолиза (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристину и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, получающим алкалоиды барвинка, включая винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только в том случае, если нет других вариантов противогрибковой терапии.

Рифабутин. Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только польза от их применения не превышает риска для пациента (см. также информацию выше о влиянии рифабутина на уровни посаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение повторных доз оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (однократная доза — 2 мг) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется вследствие изменений экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется и его следует по возможности избегать. Если одновременный прием избежать невозможно, рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время и после окончания совместного приема, а дозу сиролимуса необходимо соответствующим образом скорректировать. Следует отметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется во время одновременного приема с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и принимавших стабильную дозу циклоспорина, оральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывающего серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 от текущей дозы). Поэтому во время лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (однократная доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 от текущей дозы). Поэтому во время лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты — субстраты CYP3A4, вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторный прием внутрь доз посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг дважды в сутки в течение 7 дней) увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз) соответственно; посаконазол в форме оральной суспензии 400 мг дважды в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг однократная доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг или 400 мг) удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама с приблизительно 3–4 часов до 8–10 часов во время одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходима.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождалось повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Полная транс-ретиноевая кислота (ATRA), или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4, может привести к усилению действия третиноина, что вызывает повышение токсичности (особенно гиперкальциемии). Во время лечения посаконазолом и в течение последующих дней после лечения следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и при необходимости рассмотреть возможность соответствующей корректировки дозы третиноина.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в виде монотерапии увеличивало Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Отсутствует информация о перекрёстной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Гепатотоксичность. Во время терапии позаконазолом наблюдались реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было, как правило, обратимым после прекращения терапии; в некоторых случаях отмечалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Редко сообщалось о более тяжёлых нарушениях со стороны печени (с летальным исходом). Позаконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни позаконазола в плазме могут быть выше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Мониторинг функции печени. Уровни функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии позаконазолом. Пациенты, у которых выявляются отклонения функциональных печеночных проб во время лечения позаконазолом, нуждаются в регулярном мониторинге для предупреждения развития более тяжёлого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в частности, функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения позаконазолом следует принимать, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QTc. Некоторые азольные соединения могут вызывать удлинение интервала QTc. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и известными как удлиняющие интервал QTc (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

при врождённом или приобретённом удлинении интервала QT;
при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
при синусовой брадикардии;
при диагностированной симптоматической аритмии;
при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию до начала и во время терапии позаконазолом.

Взаимодействие лекарственных средств

Позаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только в особых условиях при одновременном приёме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

В связи с риском длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только при крайней необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая позаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьёзных побочных реакций, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Если пациенты принимают алкалоиды барвинка, в т.ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая позаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибковой терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, определённые антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин

Концентрации позаконазола могут значительно снижаться при одновременном приёме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с позаконазолом, если польза для пациента не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта

Имеется мало данных о фармакокинетике у пациентов с серьёзными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжёлая диарея). Пациентов с тяжёлой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать в связи с возможной активизацией грибковых инфекций.

Токсичность венетоклакса

Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая позаконазол, может увеличивать токсичность венетоклакса, в том числе риск развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс.

Реакция фоточувствительности

Позаконазол может вызывать повышенный риск развития реакции фоточувствительности. Пациентам следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света во время лечения без надлежащей защиты, такой как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от солнца (SPF).

Вспомогательные вещества.

Глюкоза. Этот лекарственный препарат содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот лекарственный препарат.

При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Может быть вредным для зубов.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Натрия бензоат. Этот лекарственный препарат содержит 10 мг натрия бензоата (Е 211) на 5 мл суспензии.

Бензиловый спирт. Этот лекарственный препарат содержит до 1,25 мг бензилового спирта на 5 мл суспензии. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.

Пропиленгликоль. Этот лекарственный препарат содержит до 24,75 мг пропиленгликоля (Е 1520) на 5 мл суспензии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно информации о применении позаконазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Позаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Кормление грудью

Позаконазол экскретируется в молоко кормящих крыс. Экскреция позаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения позаконазолом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружение, сонливость и др.), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом/другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должно начинать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций или поддерживающей терапии у пациентов из группы высокого риска, которым посаконазол показан в качестве профилактики.

Применять лекарственное средство Нофунгил® взрослым и детям в возрасте от 13 лет внутрь во время еды или вместе с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо тщательно взболтать.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы в соответствии с показаниями

Показания	Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с ИГИ и непереносимостью терапии первого ряда	200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приема нутрицевиков или непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Орофарингеальный кандидоз	Начальная доза — 200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Каждую дозу лекарственного средства Ноксафил® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема нутрицевиков для пациентов, которые не переносят пищу, с целью повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного эффекта.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Каждую дозу лекарственного средства Ноксафил® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема нутрицевиков (для пациентов, которые не переносят пищу) с целью повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного эффекта. Продолжительность терапии определяют с учетом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. У пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение лекарственным средством Ноксафил® следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм³.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек.

Нарушения функции почек не приводят к изменениям фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушения функции печени.

Имеется небольшое количество данных о влиянии нарушения функции печени (включая хроническое заболевание печени класса С по шкале Чайлда – Пью) на фармакокинетику позаконазола, которые демонстрируют увеличение концентрации последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако эти данные не являются основанием для необходимости коррекции дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения позаконазола в форме оральной суспензии у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов данной возрастной категории. Данные по дозировке у детей ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших позаконазол в форме оральной суспензии в дозах до 1600 мг/сут, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случай передозировки был зарегистрирован у одного пациента, который принимал оральную суспензию позаконазола по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. У этого пациента нежелательных явлений не наблюдалось.

Позаконазол не выводится при гемодиализе. Специфических указаний по лечению при передозировке позаконазолом не существует. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность позаконазола в форме оральной суспензии оценивалась у более чем 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований, а также на основании опыта после регистрации. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций приведен в таблице 6.

В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте возникновения в следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в период после регистрации, распределены по классам систем органов и частоте проявлений*

Классы систем органов	Побочные реакции и их частота
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто: нейтропения Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, кровотечения
Со стороны иммунной системы	Нечасто: аллергические реакции Редко: реакции гиперчувствительности
Со стороны эндокринной системы	Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина, псевдоальдостеронизм
Со стороны метаболизма и питания	Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия Нечасто: гипергликемия, гипогликемия
Со стороны психики	Нечасто: необычные сновидения, спутанность сознания, нарушения сна Редко: психические расстройства, депрессия
Со стороны нервной системы	Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания
Со стороны органов зрения	Нечасто: помутнение зрения, фотофобия, снижение остроты зрения Редко: диплопия, скотома
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко: нарушение слуха
Со стороны сердца	Нечасто: синдром удлинения интервала QT§, отклонения показателей ЭКГ§, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда
Со стороны сосудов	Часто: артериальная гипертензия Нечасто: гипотензия, васкулит Редко: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто: кашель, носовое кровотечение, икота, заложенность носа, плевральная боль, тахипноэ Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: тошнота Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, дискомфорт в эпигастрии, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отёк рта Редко: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ) Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функции печени Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь, зуд Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии Редко: синдром Стивенса – Джонсона, везикулярная сыпь Неизвестно: реакция фоточувствительности§
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нечасто: нарушение менструального цикла Редко: боль в молочных железах
Общие нарушения и состояния в месте применения	Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, утомление Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки Редко: отёк языка, отёк лица
Лабораторные показатели	Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки

* На основании побочных реакций, наблюдавшихся при применении оральной суспензии, кишечнорастворимых таблеток, концентрата для приготовления раствора для инфузий и гастрорезистентного порошка с растворителем для приготовления оральной суспензии.

§ См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

Во время пострегистрационного наблюдения за применением позаконазола в форме оральной суспензии поступали сообщения о тяжелом поражении печени с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

После первого открытия флакона — 4 недели.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка.

По 105 мл суспензии в флаконе из темного стекла емкостью 123 мл с крышкой, защищенной от открытия детьми, и мерной ложкой. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Органон Хейст бв, Бельгия/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индустрьепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.