Noksafil®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku leczniczego NOKSAFIL® (NOXAFIL®)

SkÅ ad:

substancja czynna: posakonazol;

1 ml zawiesiny zawiera 40 mg posakonazolu (mikronizowanego);

substancje pomocnicze: polisorbat 80; symetykon; benzoesan sodu (E 211); cytrynian sodu dwuwodny; kwas cytrynowy jednowodny; glikol propylenowy (E 1520); gliceryna; ksantan; roztwór glukozy; dwutlenek tytanu (E 171); sztuczny aromat wiÅ niowy zawierajÄ cy alkohol benzylowy i glikol propylenowy (E 1520); woda oczyszczona.

PostaÄ leku. Zawiesina doustna.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: zawiesina biaÅ a lub prawie biaÅ a, mogÄ wystÄ powaÄ czÄ stki póŠtwardzielowe od póŠprzeszklonych do biaÅ ych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Posakonazol to silny inhibitor enzymu lanosterolu 14α-demetylazy (CYP51), który katalizuje istotny etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

In vitro wykazano aktywność posakonazolu wobec następujących mikroorganizmów: grzyby rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), grzyby rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, a także wobec Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują na aktywność posakonazolu wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak obecnie dane kliniczne są bardzo ograniczone i nie pozwalają ocenić skuteczności posakonazolu wobec tych patogenów.

Dostępne są poniższe dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne jest nieznane. W badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano > 3000 klinicznych izolatów pleśni w latach 2010–2018, in vitro określono wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla 90 % grzybów niezwiązanych z Aspergillus: Mucorales spp (n = 81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) – 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n = 21) – 1 mg/l.

Odporność

Wyizolowano szczepy z obniżoną wrażliwością na posakonazol. Głównym mechanizmem oporności są mutacje w białku docelowym – CYP51.

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla Aspergillus spp

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia dla posakonazolu, służące do odróżnienia populacji typu dzikiego od izolatów z nabytą opornością, określono zgodnie z metodologią Europejskiego Komitetu ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST).

Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia ustalone przez EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne wartości odcięcia dla Aspergillus spp. Wartości epidemiologicznych punktów odcięcia nie są tożsame z wartościami klinicznymi.

Granice wartości

Granice wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) posakonazolu według danych EUCAST (wrażliwy – S; oporny – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Obecnie brakuje wystarczających danych, aby ustalić kliniczne granice wartości dla innych gatunków rodzaju Candida.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwdrożdżycowymi

Zastosowanie kombinowanej terapii przeciwdrożdżycowej nie powinno obniżać skuteczności ani posakonazolu, ani innych leków; jednak obecnie brakuje dowodów klinicznych potwierdzających dodatkową korzyść wynikającą z terapii kombinowanej.

Zależność farmakokinetyki i farmakodynamiki

Obserwowano korelację między całkowitą powierzchnią pod krzywą farmakokinetyczną leku podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a wynikiem klinicznym. Granicznym stosunkiem AUC/MIC dla pacjentów zakażonych Aspergillus było ~200. Szczególnie ważne jest dążenie do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych Aspergillus (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do zalecanych schematów dawkowania oraz wpływu pokarmu na wchłanianie).

Doświadczenie kliniczne

Zakażenie inwazyjne Aspergillus

Oceniano stosowanie doustnej zawiesiny posakonazolu w dawce 800 mg/dzień podzielonej na kilka dawek w leczeniu inwazyjnego aspergilozy u pacjentów z chorobą oporną na amfoterycynę B (w tym na formy liposomalne) lub itrakonazol, albo u pacjentów z nietolerancją tych leków w ramach nieporównawczego badania terapii ratunkowej (Badanie 0041). Wyniki kliniczne porównywano z danymi zewnętrznej grupy kontrolnej uzyskanymi z retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Do zewnętrznej grupy kontrolnej zakwalifikowano 86 pacjentów, którzy otrzymywali dostępną terapię (jak opisano powyżej), zazwyczaj w tym samym czasie i w tej samej placówce, co pacjenci leczeni posakonazolem. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporną na wcześniejszą terapię zarówno w grupie otrzymującej posakonazol (88 %), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79 %).

Jak pokazano w tabeli 1, skuteczną odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) na końcu leczenia osiągnięto u 42 % pacjentów leczonych posakonazolem, w porównaniu do 26 % w zewnętrznej grupie kontrolnej. Jednakże badanie to nie było badaniem prospektywnym, randomizowanym i kontrolowanym, dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy traktować z ostrożnością.

Tabela 1

Ogólna skuteczność doustnej zawiesiny posakonazolu na końcu leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

1 W tym inne, mniej powszechne lub nieznane gatunki.

Fusariumspp.

11 z 24 pacjentów z potwierdzonym lub podejrzanym fuzariozą odpowiedziało pozytywnie na leczenie posakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dzień podzielonej na kilka dawek, średnio przez 124 dni, maksymalnie przez 212 dni. Spośród 18 pacjentów z nietolerancją lub infekcją oporną na amfoterycynę B lub itrakonazol, u 7 stwierdzono skuteczność terapeutyczną.

Chromoblastomikoza/mięczakowica

9 z 11 pacjentów odpowiedziało pozytywnie na leczenie posakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dzień podzielonej na kilka dawek, średnio przez 268 dni, maksymalnie przez 377 dni. Pięć z tych pacjentów cierpiało na chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, a czterech miało mięczakowicę, najczęściej wywołaną przez grzyby z rodzaju Madurella.

Kokcydioidalne zapalenie płuc

11 z 16 pacjentów odpowiedziało pozytywnie na leczenie (pełne lub częściowe ustąpienie objawów obserwowanych na początku badania) posakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg/dzień podzielonej na kilka dawek, średnio przez 296 dni, maksymalnie przez 460 dni.

Leczenie wrażliwego na azole kandydozy gardła i jamy ustnej

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów zakażonych HIV, u których stwierdzono wrażliwą na azole kandydozę gardła i jamy ustnej (u większości z nich na początku badania wyizolowano C. albicans). Głównym wskaźnikiem skuteczności była odpowiedź kliniczna (wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentów leczono posakonazolem lub flukenazolem w postaci zawiesiny doustnej (zarówno posakonazol, jak i flukenazol podawano według następującego schematu: 100 mg dwa razy dziennie w dniu 1, następnie 100 mg raz dziennie przez 13 dni).

Wyniki odpowiedzi klinicznej z powyższego badania przedstawiono w tabeli 2.

Wykazano, że posakonazol był nie gorszy niż flukenazol pod względem skuteczności klinicznej w dniu 14 oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Tabela 2

Wskaźniki skuteczności klinicznej* w kandydozie gardła i jamy ustnej

* Wskaźnik skuteczności klinicznej to liczba przypadków uznanych za odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) podzielona przez całkowitą liczbę przypadków możliwych do analizy.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych (IIG) (badania 316 i 1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące profilaktyki IIG u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Badanie 316 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy dziennie) w porównaniu z flukenazolem w postaci kapsułek (400 mg jeden raz dziennie) u biorców przeszczepu allogenetycznych komórek macierzystych krwi, u których wystąpiła choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD). Głównym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG po 16 tygodniach od randomizacji, zgodnie z oceną niezależnej, ślepej, zewnętrznej grupy ekspertów. Kluczowym wtórnym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG w okresie leczenia (od pierwszej dawki do ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni). Na początku badania większość (377/600, [63%]) pacjentów miała GvHD w stopniu nasilenia 2 lub 3 albo przewlekły, rozszerzony charakter choroby (195/600, [32,5%]). Średnia długość trwania leczenia wynosiła 80 dni dla posakonazolu i 77 dni dla flukenazolu.

Badanie 1899 było randomizowanym, ślepym badaniem posakonazolu w postaci doustnej zawiesiny (200 mg trzy razy dziennie) w porównaniu z flukenazolem w postaci zawiesiny doustnej (400 mg jeden raz dziennie) lub itraconazolem w postaci doustnego roztworu (200 mg dwa razy dziennie) u pacjentów z neutropenią leczonych chemioterapią cytostatyczną z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG w okresie leczenia, zgodnie z oceną niezależnej, ślepej, zewnętrznej grupy ekspertów. Kluczowym wtórnym kryterium skuteczności była liczba potwierdzonych/możliwych przypadków IIG po 100 dniach od randomizacji. Najczęstszym podstawowym schorzeniem była nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602, [72%]). Średnia długość trwania leczenia wynosiła 29 dni dla posakonazolu i 25 dni dla flukenazolu/itraconazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki IIG aspergiloza była najczęstszym schorzeniem infekcyjnym (zobacz tabele 3 i 4, przedstawiające wyniki obu badań). U pacjentów przyjmujących posakonazol zaobserwowano mniejszą liczbę zakażeń Aspergillus w porównaniu z grupą kontrolną.

Tabela 3

Wyniki klinicznych badań profilaktyki inwazyjnych infekcji grzybiczych

FLU – fluconazol; ITZ – itrakonazol; POS – posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Dla badania 1899 był to okres od randomizacji do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; dla badania 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c Dla badania 1899 był to okres 100 dni po randomizacji; dla badania 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

Tabela 4

Wyniki badań klinicznych profilaktyki inwazyjnych infekcji grzybiczych

FLU – fluconazol; ITZ – itrakonazol; POS – posakonazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Dla badania 1899 był to okres od losowania do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni; dla badania 316 był to okres od przyjęcia pierwszej dawki do przyjęcia ostatniej dawki badanego leku plus 7 dni.

c Dla badania 1899 był to okres 100 dni po losowaniu; dla badania 316 był to okres 111 dni po etapie wyjściowym.

d Wszyscy zrandomizowani.

e Wszyscy otrzymali leczenie.

W trakcie badania 1899 zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności z wszelkich przyczyn na korzyść posakonazolu (POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048). Zgodnie z oceną przeżycia metodą Kaplana-Meiera, prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dnia po losowaniu było istotnie wyższe u pacjentów otrzymujących posakonazol. Ta przewaga w przeżyciu została wykazana przy analizie wszystkich przyczyn zgonów (p = 0,0354), a także zgonów związanych z IGZ (p = 0,0209).

W trakcie badania 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS – 25 %; FLU – 28 %). Jednakże frakcja zgonów związanych z IGZ była istotnie mniejsza w grupie POS (4/301) w porównaniu z grupą FLU (12/299; p = 0,0413).

Dzieci

W trakcie badania (0041) dotyczących inwazyjnych infekcji grzybiczych, 16 pacjentów w wieku 8–17 lat otrzymywało dawkę zawiesiny doustnej posakonazolu 800 mg/dzień. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów, można stwierdzić, że parametry bezpieczeństwa są podobne do tych u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

Dodatkowo, 12 pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało dawkę zawiesiny doustnej posakonazolu 600 mg/dzień w celu zapobiegania inwazyjnym infekcjom grzybiczym (badania 316 i 1899). Parametry bezpieczeństwa u tych pacjentów poniżej 18 roku życia okazały się podobne do tych obserwowanych u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących 10 z tych pacjentów, można stwierdzić, że profil farmakokinetyczny jest podobny do tych u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

W badaniu (Badanie 03579) z udziałem 136 dzieci z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, przyjmujących posakonazol w formie zawiesiny doustnej w dawce do 18 mg/kg/dzień, podzielonej na 3 dawki, parametry około 50 % odpowiadały wstępnie ustalonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania średnie stężenie równowagowe posakonazolu w zakresie 500 ng/ml – 2500 ng/ml).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zawiesiny doustnej posakonazolu u dzieci poniżej 13 roku życia nie zostały ustalone.

Ocena elektrokardiogramu

Liczne kontrolne EKG, rejestrowane przez 12 godzin, uzyskano od 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat przed rozpoczęciem oraz podczas przyjmowania zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg dwa razy dziennie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu). Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian średnich wartości przedziału QT w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Średni czas absorpcji posakonazolu (tmax) wynosi 3 godziny (po posiłku). Farmakokinetyka posakonazolu jest liniowa po podaniu dawki pojedynczej oraz wielokrotnych dawek do 800 mg przy założeniu przyjmowania z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Nie zaobserwowano dalszego wzrostu stężenia, gdy pacjenci oraz zdrowi ochotnicy otrzymywali dawki powyżej 800 mg dziennie. Przy przyjmowaniu na czczo AUC wzrastało mniej niż proporcjonalnie do dawki, gdy dawka była wyższa niż 200 mg. Gdy zdrowi ochotnicy przyjmowali lek na czczo, dzieląc całkowitą dawkę dzienną (800 mg) na cztery dawki po 200 mg dziennie, stężenie posakonazolu wzrosło 2,6-krotnie w porównaniu z takim przyjmowanym w dawkach 400 mg dwa razy dziennie.

Wpływ pokarmu na absorpcję przy doustnym przyjmowaniu środka u zdrowych ochotników

Absorpcja posakonazolu istotnie wzrastała, gdy posakonazol 400 mg (raz dziennie) przyjmowano podczas i bezpośrednio po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (~50 gramów tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem środka przed posiłkiem, przy czym Cmax i AUC wzrastały odpowiednio o około 330 % i 360 %. Wskaźnik AUC posakonazolu wzrastał 4-krotnie, gdy lek przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (~50 gramów tłuszczu), oraz około 2,6-krotnie, gdy przyjmowano podczas spożycia posiłku o niskiej zawartości tłuszczu lub suplementów żywieniowych (14 gramów tłuszczu), w porównaniu z przyjmowaniem na czczo (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Rozkład

Posakonazol jest powoli absorbowany i powoli wydalany przy dużym pozornym objętościowym rozkładzie (1774 litry) oraz charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami (> 98 %), głównie z albuminą osocza krwi.

Biotransformacja

Posakonazol nie ma żadnych istotnych krążących metabolitów i mało prawdopodobne, aby jego stężenia zmieniały inhibitory enzymu CYP450. Spośród krążących metabolitów większość stanowią glukuronidowe koniugaty posakonazolu z niewielką ilością produktów metabolizmu oksydacyjnego (mediowanego przez CYP450). Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17 % podanej dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi.

Wydalanie

Posakonazol jest powoli wydawany, mając średni czas półtrwania (t½) 35 godzin (w zakresie od 20 do 66 godzin). Po podaniu 14C-posakonazolu radioaktywność była wykrywana głównie w kale (77 % znaczonej izotopami radioaktywnymi dawki), przy czym głównym składnikiem była związek w niezmienionej formie (66 % znaczonej izotopami radioaktywnymi dawki). Klirens nerkowy jest drogą wydalania drugorzędną, z moczem wydano 14 % znaczonej izotopami radioaktywnymi dawki (< 0,2 % znaczonej izotopami radioaktywnymi dawki stanowiła związek w niezmienionej formie). Stężenie równowagowe osiągnięto po 7–10 dniach podawania dawek wielokrotnych.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Dzieci (< 18 lat)

Po zastosowaniu 800 mg dziennie posakonazolu w kilku dawkach w celu leczenia inwazyjnych infekcji grzybiczych, średnie stężenia rezydualne w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń u 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w trakcie badań profilaktycznych przeciwko infekcjom grzybiczym, wartość średniego stężenia równowagowego posakonazolu (Cav) u 10 dzieci (13–17 lat) była porównywalna z Cav u dorosłych (≥ 18 lat).

W badaniu z udziałem 136 pacjentów z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat, przyjmujących posakonazol w formie zawiesiny doustnej w dawce do 18 mg/kg/dzień, podzielonej na 3 dawki, parametry około 50 % odpowiadały wstępnie ustalonym stężeniom (w 7. dobie przyjmowania średnie stężenie równowagowe posakonazolu w zakresie 500 ng/ml – 2500 ng/ml). Ogólnie rzecz biorąc, stężenia posakonazolu są zazwyczaj wyższe u dzieci starszych (od 7 do < 18 lat) niż u dzieci młodszych (od 2 do < 7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka posakonazolu u mężczyzn i kobiet nie różni się.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych zaobserwowano wzrost Cmax (26 %) i AUC (29 %) (24 pacjentów w wieku ≥ 65 lat) w porównaniu z młodszych osobami (24 pacjentów w wieku 18–45 lat). Jednakże w trakcie badań klinicznych skuteczności parametry bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów młodszych i starszych były podobne.

Rasa

Zaobserwowano niewielki spadek (16 %) AUC i Cmax posakonazolu w formie zawiesiny doustnej u pacjentów rasy negroidalnej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Jednakże parametry bezpieczeństwa posakonazolu u pacjentów rasy negroidalnej i europejskiej były podobne.

Masa ciała

Modelowanie farmakokinetyczne z zastosowaniem doustnej formy tabletowanej daje podstawy do stwierdzenia, że u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja na posakonazol może być niższa. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie aktywacji infekcji grzybiczych u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg. Pacjenci o niskiej masie ciała (˂ 60 kg) z większym prawdopodobieństwem będą mieli wyższe stężenia posakonazolu w osoczu, dlatego należy ich dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych.

Zaburzenia funkcji nerek

Po jednorazowym przyjęciu doustnej zawiesiny posakonazolu nie zaobserwowano wpływu lekkich i umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetykę posakonazolu, dlatego nie ma potrzeby korygowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²) wskaźnik AUC posakonazolu istotnie się wahał (współczynnik zmienności (CV) > 96 %) w porównaniu z innymi grupami pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CV < 40 %). Jednakże ponieważ niewielka ilość posakonazolu jest wydalana z moczem, nie przewiduje się wpływu ciężkich zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę posakonazolu i nie jest wymagana korekta dawki. Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po pojedynczej dawce 400 mg doustnej zawiesiny posakonazolu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w stopniu lekkim (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugh) lub ciężkim (klasa C wg Childa-Pugh) (6 pacjentów w grupie) średnia wartość AUC była 1,3–1,6-krotnie wyższa w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z grupy kontrolnej, którzy nie mieli zaburzeń funkcji wątroby. Stężenia substancji niezwiązanej nie były określone, i nie można wykluczyć prawdopodobieństwa większego wzrostu stężenia niezwiązanego posakonazolu niż zarejestrowany 60 % wzrost ogólnego AUC. Średni czas półtrwania (t½) wydłużał się z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Korekta dawki dla pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby od lekkiego do ciężkiego stopnia nie jest wymagana, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wzrostu stężenia w osoczu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Noksafil® stosuje się w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych:

• inwazyjnego aspergilozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B lub itrakonazol albo u pacjentów z nietolerancją tych leków;
• fuzariozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B lub u pacjentów z nietolerancją amfoterycyny B;
• chromoblastomikozy i mycetomu u pacjentów z opornością na itrakonazol albo u pacjentów z nietolerancją itrakonazolu;
• koksydioidozy u pacjentów z opornością na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukenazol albo u pacjentów z nietolerancją tych leków;
• kandydozy jamy ustnej i gardła: jako terapię pierwszego rzutu u pacjentów z obniżoną odpornością, u których leki miejscowe mogą mieć ograniczoną skuteczność.

Oporność definiuje się jako postępowanie infekcji lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach skutecznego leczenia przeciwdrgaczowego.

Lek Noksafil® stosuje się w profilaktyce inwazyjnych infekcji grzybiczych u następujących pacjentów:

• pacjentów otrzymujących chemioterapię w celu osiągnięcia remisji w leczeniu ostrzej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego, co może prowadzić do długotrwałej neutropenii i u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych;
• biorców przeszczepów komórek macierzystych krwi, którzy otrzymują wysokie dawki leków immunosupresyjnych w celu zapobiegania reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju inwazyjnych infekcji grzybiczych.

Lek Noksafil® stosuje się w profilaktyce inwazyjnych infekcji grzybiczych wywołanych przez drożdżaki lub pleśnie u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat, u których istnieje zwiększony ryzyko rozwoju takich infekcji (np. pacjenci z długotrwałą neutropenią lub biorcy przeszczepów komórek macierzystych krwi).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na posakonazol lub którykolwiek inny składnik leku wymieniony w sekcji „Skład”.

• Jednoczesne stosowanie z:

  • substratami CYP3A4: terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną, ponieważ zwiększone stężenia tych leków we krwi mogą prowadzić do wydłużenia odcinka QT i bardzo rzadko do rozwoju komorowej tachyarytmii typu torsades de pointes (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”);
  • alkaloidami jagodnika (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”);
  • inhibitorami HMG-CoA-reduktazy: symwataryną, lowastatyną i atorwataryną (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

• Jednoczesne stosowanie na początku leczenia i w fazie dobowania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na posakonazol

Posakonazol metabolizuje się drogą glukuronidacji przez UDP (reakcja enzymatyczna II fazy) i jest substratem dla wydzielania przez białko P-glikoproteinę (P-gp) in vitro. W związku z tym inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klaritromycyna, erytromycyna itp.) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwpadaczkowe itp.) tej drogi metabolicznej mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie posakonazolu we krwi.

Ryfabutyna (300 mg 1 raz dziennie) zmniejszała Cmax (maksymalne stężenie we krwi) i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) posakonazolu odpowiednio o 57 % i 51 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny lub podobnych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta. Zobacz również informacje poniżej dotyczące wpływu posakonazolu na stężenia ryfabutyny we krwi.

Flokloksacylina. Flokloksacylina (induktor CYP450) może obniżać stężenia posakonazolu we krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i flokloksacyliny, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efawirenz (400 mg 1 raz dziennie) zmniejszał Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 45 % i 50 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i efawirenzu, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Fozamprinawir. Połączenie fozamprinawiru z posakonazolem może prowadzić do obniżenia stężenia posakonazolu we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie możliwego nasilenia infekcji grzybiczych. Powtarzane dawki fozamprinawiru (700 mg 2 razy dziennie przez 10 dni) zmniejszają Cmax i AUC posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 1 raz dziennie w 1. dniu, 200 mg 2 razy dziennie w 2. dniu, następnie 400 mg 2 razy dziennie przez 8 dni) odpowiednio o 21 % i 23 %. Wpływ posakonazolu na stężenia fozamprinawiru, gdy fozamprinawir przyjmuje się razem z rytonawirem, jest nieznany.

Fenytoina (200 mg 1 raz dziennie) zmniejszała Cmax i AUC posakonazolu odpowiednio o 41 % i 50 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i fenytoiny lub podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenylobarbitalu, primidona), chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej. Stężenia posakonazolu we krwi (Cmax i AUC) zmniejszały się o 39 % przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu z cyklotydyną (400 mg 2 razy dziennie) z powodu zmniejszenia wchłaniania, prawdopodobnie z powodu zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i antagonistów receptora H2.

Podobnie, przyjmowanie 400 mg posakonazolu z ezomeprazolem (40 mg dziennie) zmniejsza średnie wartości Cmax i AUC odpowiednio o 46 % i 32 % w porównaniu z przyjmowaniem tylko 400 mg posakonazolu. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego przyjmowania posakonazolu i inhibitorów pompy protonowej.

Żywność. Wchłanianie posakonazolu znacząco wzrasta przy przyjmowaniu z posiłkiem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Wpływ posakonazolu na inne leki

Posakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu i substratów CYP3A4 może prowadzić do istotnego zwiększenia działania substratów CYP3A4, co potwierdzają efekty obserwowane w przypadku takrolimusu, syrolimusu, atazanawiru i midazolamu, opisane poniżej. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie oraz ewentualne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli posakonazol stosuje się jednoczesnie z substratami CYP3A4 podawanymi doustnie, u których zwiększenie stężenia we krwi może być związane z nieakceptowalnymi reakcjami niepożadanymi, należy dokładnie monitorować stężenia substratu CYP3A4 we krwi i/lub reakcje niepożądane oraz w razie potrzeby dostosować dawkę. Kilka badań interakcji prowadzono u zdrowych ochotników, u których stwierdzono wyższe stężenie posakonazolu w porównaniu z chorymi przyjmującymi te same dawki. Wpływ posakonazolu na substraty CYP3A4 u chorych może być nieco mniejszy niż obserwowany u zdrowych ochotników i może się różnić u poszczególnych pacjentów z powodu zmian ekspozycji na posakonazol. Wpływ jednoczesnego przyjmowania posakonazolu na stężenia w osoczu substratów CYP3A4 może również się różnić u jednego pacjenta, chyba że posakonazol przyjmuje się w ściśle standaryzowanej formie z posiłkiem, ponieważ żywność znacząco wpływa na wchłanianie posakonazolu.

Terfenadyna, astemizol, cyzapyryda, pimozyd, halofantryna lub chinidyna (substraty CYP3A4).

Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cyzapyrydą, pimozydem, halofantryną lub chinidyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne przyjmowanie może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków we krwi, co może spowodować wydłużenie odcinka QTc i w pojedynczych przypadkach – komorową tachyarytmię typu torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy jagodnika. Posakonazol może zwiększać stężenia alkaloidów jagodnika (ergotamina i dihydroergotamina) we krwi, co może prowadzić do ergotyzmu. Jednoczesne stosowanie alkaloidów jagodnika i posakonazolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwataryna, lowastatyna i atorwataryna). Posakonazol może istotnie zwiększać stężenia w osoczu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4. Leczenie tymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy należy przerwać w trakcie terapii posakonazolem, ponieważ ich zwiększone stężenia mogą prowadzić do rabdomiolizy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy z barwienia. Większość alkaloidów z barwienia (np. winchrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie winchrystyny i przeciwgrzybiczych leków z grupy azoli, w tym posakonazolu, wiązało się z rozwojem poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Posakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów z barwienia we krwi, co może prowadzić do objawów neurotoksyczności i rozwoju innych poważnych działań niepożądanych. Dlatego pacjentom stosującym alkaloidy z barwienia, w tym winchrystynę, leczenie przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczych.

Ryfabutyna. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31 % i 72 %. Należy unikać jednoczesnego stosowania posakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści z ich stosowania przewyższają ryzyko dla pacjenta (patrz również informacje powyżej dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenia posakonazolu we krwi). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się dokładne monitorowanie morfologii krwi i rozwój działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia tuniczki naczyniowej).

Syrolimus. U zdrowych ochotników stosowanie powtarzanych dawek zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (dawka pojedyncza – 2 mg) średnio odpowiednio 6,7 i 8,9 raza (zakres od 3,1 do 17,5 raza). Wpływ posakonazolu na syrolimus u pacjentów jest nieznany, ale jak się oczekuje, różni się z powodu zmian ekspozycji na posakonazol u pacjentów. Jednoczesne przyjmowanie posakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go, jeśli to możliwe, unikać. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przyjmowania, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu na początku leczenia posakonazolem, a następnie konieczne jest częste monitorowanie stężenia resztkowego syrolimusu we krwi pełnej. Stężenia syrolimusu należy mierzyć na początku, w trakcie jednoczesnego przyjmowania i po zakończeniu leczenia posakonazolem, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio dostosować. Należy zauważyć, że stosunek między stężeniem resztkowym a AUC syrolimusu zmienia się w trakcie jednoczesnego przyjmowania z posakonazolem. W rezultacie stężenia resztkowe syrolimusu odpowiadające normalnym zakresom terapeutycznym mogą prowadzić do poziomów subterapeutycznych. Dlatego należy dążyć do stężeń resztkowych osiągających górne wartości normalnego zakresu terapeutycznego i dokładnie monitorować objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i wyniki biopsji tkanek.

Cyklosporyna. U pacjentów po przeszczepie serca, którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, zawiesina doustna posakonazolu w dawce 200 mg 1 raz dziennie zwiększała stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W badaniach klinicznych skuteczności zaobserwowano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny, które powodowały poważne działania niepożądane, w tym nefrotoksyczność, oraz jeden przypadek śmiertelny z powodu leukoencefalopatii. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już przyjmują cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do 3/4 rzeczywistej dawki). Dlatego w trakcie leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenia cyklosporyny we krwi, dostosowując w razie potrzeby dawkę cyklosporyny.

Takrolimus. Posakonazol zwiększał Cmax i AUC takrolimusu (dawka pojedyncza – 0,05 mg/kg masy ciała) odpowiednio o 121 % i 358 %. W trakcie badań klinicznych skuteczności zarejestrowano przypadki rozwoju klinicznie istotnej interakcji lekowej, która wymagała hospitalizacji i/lub przerwania stosowania posakonazolu. Przed rozpoczęciem stosowania posakonazolu u pacjentów, którzy już przyjmują takrolimus, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do 1/3 rzeczywistej dawki). Dlatego w trakcie leczenia posakonazolem i po jego zakończeniu należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi, dostosowując w razie potrzeby dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, istnieje prawdopodobieństwo, że posakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwwirusowych we krwi. U zdrowych ochotników stosowanie zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie) i atazanawiru (300 mg 1 raz dziennie) przez 7 dni zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6 i 3,7 raza (zakres od 1,2 do 26 razy). Jednoczesne stosowanie zawiesiny doustnej posakonazolu (400 mg 2 razy dziennie) razem z atazanawirem i rytonawirem (300 mg/100 mg 1 raz dziennie) przez 7 dni u zdrowych ochotników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 1,5 i 2,5 raza (zakres od 0,9 do 4,1 raza). Dodanie posakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny we krwi. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących przeciwwirusowe leki będące substratami CYP3A4 razem z posakonazolem w celu wczesnego wykrycia możliwych działań niepożądanych i toksycznych.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zawiesina doustna posakonazolu (200 mg 1 raz dziennie przez 10 dni) zwiększała działanie (AUC) midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83 %. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników powtarzane doustne dawki posakonazolu w formie zawiesiny doustnej (200 mg 2 razy dziennie przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,4 mg dawka pojedyncza) średnio odpowiednio 1,3 i 4,6 raza (w zakresie od 1,7 do 6,4 raza); posakonazol w formie zawiesiny doustnej 400 mg 2 razy dziennie przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6 i 6,2 raza (w zakresie od 1,6 do 7,6 raza). Obie dawki posakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (2 mg dawka pojedyncza, podana doustnie) odpowiednio 2,2 i 4,5 raza. Ponadto, posakonazol w formie zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu z około 3–4 godziny do 8–10 godzin podczas jednoczesnego przyjmowania.

Z uwagi na ryzyko długotrwałego efektu uspokajającego zaleca się dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu posakonazolu z którąkolwiek z benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery kanałów wapniowych metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 (np. dyltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina). Przy jednoczesnym stosowaniu z posakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksycznych związanych ze stosowaniem blokerów kanałów wapniowych. Może być konieczne dostosowanie dawki blokerów kanałów wapniowych.

Digoksyna. Stosowanie innych azoli wiązało się ze zwiększeniem stężenia digoksyny we krwi. Dlatego posakonazol może zwiększać stężenie digoksyny we krwi, w związku z czym na początku terapii posakonazolem i po zakończeniu leczenia należy monitorować stężenie digoksyny we krwi.

Sulfonamidy. U niektórych zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu glipezydu i posakonazolu zaobserwowano obniżenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę, którzy przyjmują leki z grupy sulfonamidów i posakonazol.

Kwas transretinowy (ATRA) lub tretynoina. Ponieważ ATRA metabolizuje się przez wątrobowe enzymy układu cytochromu CYP450, w szczególności CYP3A4, jednoczesne stosowanie z posakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do wzmocnienia działania tretynoiny, co prowadzi do zwiększenia toksyczności (szczególnie hiperkalcemii). W trakcie leczenia posakonazolem i w kolejnych dniach po leczeniu należy monitorować poziom wapnia w osoczu krwi i w razie potrzeby rozważyć możliwość odpowiedniego dostosowania dawki tretynoiny.

Wenetoklaks. Jednoczesne stosowanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, w porównaniu z monoterapią wenetoklaksem 400 mg, zwiększyło Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6 i 1,9 raza oraz AUC wenetoklaksu odpowiednio 1,9 i 2,4 raza (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zobacz krótki opis leku wenetoklaks.

Dzieci.

Badania prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Wrażliwość. Nie ma informacji na temat krzyżowej wrażliwości między posakonazolem a innymi przeciwgrzybiczymi związkami azolowymi. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu posakonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Hepatotoksyczność. Podczas terapii posakonazolem obserwowano reakcje ze strony wątroby (np. łagodne lub umiarkowane podwyższenie aktywności ALP, AST, fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny ogólnej i/lub klinicznie wyrażony zapalenie wątroby). Podwyższenie wskaźników funkcji wątroby było zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia; w niektórych przypadkach obserwowano normalizację wskaźników bez przerywania terapii. Rzadko zgłaszano cięższe zaburzenia ze strony wątroby (zakończone śmiertelnie). Posakonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość wystąpienia wyższych stężeń posakonazolu we krwi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Wskaźniki funkcji wątroby należy ocenić na początku i w trakcie leczenia posakonazolem. Pacjenci, u których podczas terapii posakonazolem stwierdza się odchylenia wskaźników funkcji wątroby, powinni być regularnie monitorowani w celu zapobiegania rozwojowi cięższego uszkodzenia wątroby. Opieka nad pacjentem powinna obejmować ocenę funkcji wątroby (w tym badań funkcji wątroby oraz poziomu bilirubiny). Decyzję o przerwaniu leczenia posakonazolem należy podjąć, gdy objawy kliniczne i objawy wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydluzenie interwału QTc. Niektóre związki azolowe mogą powodować wydłużenie interwału QTc. Nie należy stosować posakonazolu jednocześnie z lekami, które są substratami CYP3A4 i znane są z wydłużania interwału QTc (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu posakonazolu u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca, a mianowicie:

• przy wrodzonym lub nabytym wydłużeniu interwału QT;
• przy kardiomiopatii, szczególnie z niewydolnością serca;
• przy zatężeniu zatokowym;
• przy rozpoznanej arytmi przetężonej;
• przy jednoczesnym stosowaniu leków wydłużających interwał QT (z wyjątkiem wymienionych w sekcji „Przeciwwskazania”).

Należy kontrolować równowagę elektrolitową, szczególnie stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy krwi, i w razie potrzeby przeprowadzić odpowiednią korektę przed rozpoczęciem i w trakcie terapii posakonazolem.

Interakcje leków

Posakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i należy go stosować tylko w szczególnych warunkach przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków, które metabolizują się za pomocą CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez izoenzym CYP3A4

Z uwagi na ryzyko długotrwałego działania uspokajającego i możliwej depresji oddechowej, stosowanie posakonazolu z dowolnymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) należy rozważyć tylko w razie konieczności. Należy dostosować dawkę benzodiazepin metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Toksykność winkrystyne

Jednoczesne stosowanie winkrystyne i przeciwgrzybiczych środków azolowych, w tym posakonazolu, wiązało się z wystąpieniem objawów neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów, neuropatii obwodowej, zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego i niedrożności jelit paralitycznej. Jeśli pacjenci stosują alkaloidy z barwinka, w tym winkrystinę, leczenie środkami przeciwgrzybiczymi azolowymi, w tym posakonazolem, zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia przeciwgrzybiczego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki przeciwbakteryjne z grupy ryfamycyn (ryfampicyna, ryfabutyna), flooksalicylina, niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital, primidon), efawiorenc i cyklosporyna

Stężenia posakonazolu mogą znacząco obniżać się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z posakonazolem, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego

Dostępnych jest niewiele danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego nasilenia infekcji grzybiczych.

Toksykność wenetoklaksu

Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu (substrat CYP3A4) i silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (ZLG) i neutropenii (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Aby uzyskać szczegółowe informacje, należy zapoznać się z krótkim opisem produktu leczniczego wenetoklaks.

Reakcja fotosensybilizacji

Posakonazol może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji fotosensybilizacji. Pacjentom należy zalecić unikanie oddziaływania światła słonecznego podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przed promieniowaniem UV (SPF).

Składniki pomocnicze.

Glukoza. Ten lek zawiera około 1,75 g glukozy na 5 ml zawiesiny. Pacjenci z zespołem niedoboru wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed zażyciem tego leku. Może być szkodliwy dla zębów.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Benzoan sodu. Ten lek zawiera 10 mg benzoanu sodu (E 211) na 5 ml zawiesiny.

Alkohol benzylowy. Ten lek zawiera do 1,25 mg alkoholu benzylowego na 5 ml zawiesiny. Alkohol benzylowy może powodować reakcje anafilaktyczne.

Glikol propylenowy. Ten lek zawiera do 24,75 mg glikolu propylenowego (E 1520) na 5 ml zawiesiny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających informacji dotyczących stosowania posakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia. Posakonazol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Posakonazol wydzielany jest z mlekiem karmiących szczurów. Wydzielanie posakonazolu z mlekiem matki nie zostało zbadane. Od rozpoczęcia leczenia posakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Brak doświadczenia klinicznego w zakresie badania wpływu posakonazolu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Należy zachować ostrożność, ponieważ zgłaszano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność itp.), które mogą potencjalnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów/innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu grzybiczych infekcji lub w leczeniu wspierającym pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest wskazany jako profilaktyka.

Lek Noksafil® stosuje się dorosłym i dzieciom w wieku od 13 lat doustnie podczas jedzenia lub z 240 ml płynnych nutrytewików (pożywienie enteralne). Przed zastosowaniem butelkę z zawiesiną należy dobrze wstrząsnąć.

Tabela 5

Zalecane dawki zgodnie z wskazaniami

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie powodują zmian parametrów farmakokinetycznych posakonazolu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących wpływu zaburzeń funkcji wątroby (w tym przewlekłego schorzenia wątroby klasy C według skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę posakonazolu, które wykazują zwiększenie stężenia tego ostatniego w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby, jednak nie stanowi to podstawy do uznania za konieczną korekty dawki (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość podwyższenia stężenia w osoczu krwi.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u dzieci poniżej 13. roku życia nie zostały ustalone, dlatego lek nie jest stosowany u pacjentów z tej grupy wiekowej. Dane dotyczące dawkowania u dzieci są ograniczone (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących posakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 1600 mg na dobę nie zaobserwowano działań niepożądanych innych niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Zanotowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania u pacjenta, który przyjmował doustną zawiesinę posakonazolu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie przez 3 dni. U tego pacjenta nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

Posakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy. Nie istnieją specjalne wskazówki dotyczące leczenia przedawkowania posakonazolu. Terapia wspomagająca.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u ponad 2400 pacjentów i zdrowych ochotników w trakcie badań klinicznych oraz na podstawie doświadczeń z okresu stosowania po rejestracji. Najczęstszymi poważnymi efektami ubocznymi, o których zgłaszano, były nudności, wymioty, biegunka, gorączka oraz podwyższenie poziomu bilirubiny.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.

W każdej klasie narządów i układów organizmu działania niepożądane zostały uporządkowane według częstości występowania i podzielone na następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji, sklasyfikowane według klas narządów i układów organizmu oraz częstości występowania*

* Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania zawiesiny doustnej, tabletów o powłokowej opóźnionej uwalnianiu substancji czynnej, stężonego roztworu do przygotowania roztworu do wlewu oraz proszku gastrorezystentnego z rozpuszczalnikiem do sporządzenia zawiesiny doustnej.

§ Zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Podczas obserwacji po rejestracji stosowania posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończone śmiercią (zobacz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Po pierwszym otwarciu fiolki – 4 tygodnie.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Opakowanie.

105 ml zawiesiny w fiolce z szkła brunatnego o pojemności 123 ml, z kapslem zabezpieczonym przed otwarciem przez dzieci oraz łyżeczką do dawkowania. 1 fiolka w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Organon Heist bv, Belgia /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.