Noksafil®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NOXAFIL® (NOXAFIL®)

Composición:

Principio activo: posaconazol;

1 ml de suspensión contiene 40 mg de posaconazol (micronizado);

Excipientes: polisorbato 80; simeticona; benzoato de sodio (E 211); citrato de sodio dihidrato; ácido cítrico monohidrato; glicerina; goma xantana; solución de glucosa; dióxido de titanio (E 171); aromatizante artificial de cereza que contiene alcohol bencílico y propilenglicol (E 1520); agua purificada.

Forma farmacéutica. Suspensión oral.

Propiedades físicas y químicas principales: suspensión de color blanco o casi blanco; pueden observarse partículas semisólidas de aspecto semitransparente a blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Posaconazol es un potente inhibidor de la enzima lanosterol 14α-demetilasa (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis del ergosterol.

Microbiología

Se ha demostrado in vitro que posaconazol es activo frente a los siguientes microorganismos: hongos del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), hongos del género Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, así como frente a Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos indican que posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus, sin embargo, actualmente los datos clínicos son muy limitados y no permiten evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos agentes causales de enfermedad.

A continuación se presentan datos in vitro disponibles, cuya relevancia clínica es desconocida. En un estudio observacional que incluyó > 3000 aislamientos clínicos de mohos entre 2010 y 2018, se determinaron los siguientes valores de concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro para el 90 % de los hongos no relacionados con Aspergillus: Mucorales spp (n = 81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) – 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) – 0,5 mg/l y Purpureocillium lilacinum (n = 21) – 1 mg/l.

Resistencia

Se han identificado cepas donadoras con sensibilidad reducida a posaconazol. El mecanismo fundamental de resistencia es la presencia de sustituciones en la proteína diana, CYP51.

Valores epidemiológicos de corte para Aspergillus spp

Los valores epidemiológicos de corte para posaconazol, que permiten diferenciar la población de tipo salvaje de los aislamientos con resistencia adquirida, han sido definidos según la metodología del Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Valores epidemiológicos de corte establecidos por EUCAST:

• Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus fumigatus – 0,5 mg/l;
• Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
• Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
• Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores de corte clínicos para Aspergillus spp. Los valores epidemiológicos de corte no deben equipararse a los valores de corte clínicos.

Valores de corte

Valores de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de posaconazol según EUCAST (sensible – S; resistente – R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Actualmente no hay suficientes datos para establecer valores de corte clínicos para otras especies del género Candida.

Combinación con otros agentes antifúngicos

La terapia antifúngica combinada no debería reducir la eficacia ni de posaconazol ni de otros tratamientos; sin embargo, actualmente no existen evidencias clínicas que demuestren que la terapia combinada proporcione un beneficio adicional.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

Se observó una correlación entre el área total bajo la curva farmacocinética del fármaco dividida por la CIM (AUC/CIM) y el resultado clínico. La relación umbral de AUC/CIM en pacientes infectados por Aspergillus fue de aproximadamente 200. Es especialmente importante intentar asegurar una concentración máxima del fármaco en plasma sanguíneo en pacientes infectados por Aspergillus (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» sobre los regímenes posológicos recomendados y el efecto de los alimentos sobre la absorción).

Experiencia clínica

Aspergilosis invasiva

Se evaluó el uso de la suspensión oral de posaconazol a 800 mg/día en varias dosis para el tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B (incluidas formulaciones liposomales) o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos, en un estudio no comparativo de terapia de rescate (Estudio 0041). Los resultados clínicos se compararon con datos de un grupo control externo obtenidos mediante revisión retrospectiva de historias clínicas. El grupo control externo incluyó 86 pacientes que recibieron tratamiento disponible (como se describió anteriormente), principalmente en el mismo período y centro que los pacientes que recibieron posaconazol. La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron resistentes al tratamiento previo tanto en el grupo que recibió posaconazol (88 %) como en el grupo control externo (79 %).

Como se muestra en la tabla 1, se logró una respuesta eficaz (curación completa o parcial) al final del tratamiento en el 42 % de los pacientes que recibieron posaconazol, frente al 26 % en el grupo control externo. Sin embargo, este no fue un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, por lo que todas las comparaciones con el grupo control externo deben interpretarse con precaución.

Tabla 1

Eficacia general de la suspensión oral de posaconazol al final del tratamiento por aspergilosis invasiva en comparación con el grupo control externo

1 Incluye otros tipos menos frecuentes o desconocidos.

Fusariumspp.

11 de 24 pacientes con fusariosis confirmada o sospechada fueron tratados con éxito con posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas durante un período medio de 124 días, con un máximo de 212 días. De los dieciocho pacientes que presentaban intolerancia o enfermedad infecciosa resistente a anfotericina B o itraconazol, siete pacientes fueron clasificados como pacientes con respuesta terapéutica.

Cromoblastomicosis/micetoma

9 de 11 pacientes fueron tratados con éxito con posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas durante un período medio de 268 días, con un máximo de 377 días. Cinco de estos pacientes tenían cromoblastomicosis causada por Fonsecaea pedrosoi, y cuatro tenían micetoma, principalmente causado por hongos del género Madurella.

Coccidioidomicosis

11 de 16 pacientes fueron tratados con éxito (al final del tratamiento, curación completa o parcial de los signos y síntomas observados al inicio) con posaconazol en forma de suspensión oral a una dosis de 800 mg/día en varias tomas durante un período medio de 296 días, con un máximo de 460 días.

Tratamiento de candidiasis orofaríngea sensible a azoles

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes infectados por VIH que presentaban candidiasis orofaríngea sensible a azoles (en la mayoría de estos pacientes se aisló C. albicans al inicio del estudio). La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta clínica (cura o mejoría) tras 14 días de tratamiento. Los pacientes fueron tratados con posaconazol o fluconazol en forma de suspensión oral (tanto posaconazol como fluconazol se administraron según el siguiente esquema: 100 mg dos veces al día el primer día, seguido de 100 mg una vez al día durante 13 días).

Las tasas de respuesta clínica del estudio descrito anteriormente se muestran en la Tabla 2.

Se demostró que posaconazol no era inferior a fluconazol en cuanto a las tasas de eficacia clínica al día 14, así como a las 4 semanas tras finalizar el tratamiento.

Tabla 2

Tasas de eficacia clínica* en relación con la candidiasis orofaríngea

* El índice de eficacia clínica es el número de casos considerados como respuesta clínica (cura o mejoría), dividido por el número total de casos que pueden incluirse en el análisis.

Prevención de infecciones fúngicas invasivas (IFI) (estudios 316 y 1899)

Se realizaron dos estudios aleatorizados y controlados para evaluar la prevención de IFI en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

El estudio 316 fue un ensayo aleatorizado y doble ciego que comparó posaconazol en suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol en cápsulas (400 mg una vez al día) en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas que presentaban enfermedad de injerto contra huésped (EICH). El índice principal de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI a las 16 semanas tras la aleatorización, según determinación de un comité externo de expertos independiente y enmascarado. Un índice secundario clave de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI durante el periodo de tratamiento (desde la primera dosis hasta la última dosis del medicamento en estudio más 7 días). Al inicio del estudio, la mayoría (377/600 [63 %]) de los pacientes presentaban EICH en estadio 2 o 3 de exacerbación o bien una forma crónica extensiva (195/600 [32,5 %]). La duración media del tratamiento fue de 80 días para posaconazol y 77 días para fluconazol.

El estudio 1899 fue un ensayo aleatorizado y enmascarado que comparó posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg tres veces al día) frente a fluconazol en forma de suspensión (400 mg una vez al día) o itraconazol en solución oral (200 mg dos veces al día) en pacientes con neutropenia que recibían quimioterapia con agentes citotóxicos por leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico. El índice principal de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI durante el periodo de tratamiento, según determinación de un comité externo de expertos independiente y enmascarado. Un índice secundario clave de eficacia fue el número de casos probados o probables de IFI a los 100 días tras la aleatorización. La leucemia mielógena aguda de reciente diagnóstico fue la enfermedad subyacente más frecuente (435/602 [72 %]). La duración media del tratamiento fue de 29 días para posaconazol y 25 días para fluconazol/itraconazol.

En ambos estudios sobre prevención de IFI, la aspergilosis fue la infección más frecuente (véanse las tablas 3 y 4, que muestran los resultados de ambos estudios). Los pacientes que recibieron posaconazol presentaron menos casos de infección por Aspergillus en comparación con el grupo control.

Tabla 3

Resultados de los estudios clínicos de prevención de infecciones fúngicas invasivas

FLU – fluconazol; ITZ – itraconazol; POS – posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Para el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; para el estudio 316, este fue el período desde la administración de la primera dosis hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c Para el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; para el estudio 316, este fue el período de 111 días tras la etapa basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

Tabla 4

Resultados de los estudios clínicos de prevención de infecciones fúngicas invasivas

FLU – fluconazol; ITZ – itraconazol; POS – posaconazol.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Para el estudio 1899, este fue el período desde la aleatorización hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días; para el estudio 316, este fue el período desde la administración de la primera dosis hasta la administración de la última dosis del medicamento en estudio más 7 días.

c Para el estudio 1899, este fue el período de 100 días tras la aleatorización; para el estudio 316, este fue el período de 111 días tras el período basal.

d Todos los aleatorizados.

e Todos los que recibieron tratamiento.

En el estudio 1899 se observó una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas a favor del posaconazol (POS 49/304 (16 %) frente a FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). Según el análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta el día 100 tras la aleatorización fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron posaconazol. Esta ventaja en supervivencia se demostró al analizar todas las causas de muerte (p = 0,0354), así como las muertes relacionadas con infecciones fúngicas invasoras (IFI) (p = 0,0209).

En el estudio 316, la mortalidad general fue similar (POS – 25 %; FLU – 28 %). Sin embargo, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente menor en el grupo POS (4/301) en comparación con el grupo FLU (12/299; p = 0,0413).

Niños

En un estudio (0041) sobre infecciones fúngicas invasoras, 16 pacientes de 8 a 17 años de edad recibieron una dosis de suspensión oral de posaconazol de 800 mg/día. Basándose en los datos disponibles de estos 16 pacientes, los parámetros de seguridad son similares a los observados en pacientes de ≥ 18 años.

Además, 12 pacientes de 13 a 17 años de edad recibieron una dosis de suspensión oral de posaconazol de 600 mg/día para la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras (estudios 316 y 1899). Los parámetros de seguridad en estos pacientes menores de 18 años resultaron similares a los observados en adultos. Basándose en datos farmacocinéticos de 10 de estos pacientes, el perfil farmacocinético es comparable al de pacientes de ≥ 18 años.

En un estudio (Estudio 03579) con 136 niños con neutropenia de entre 11 meses y 17 años que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral hasta 18 mg/kg/día, divididos en tres dosis, aproximadamente el 50 % de los valores alcanzaron concentraciones previamente definidas (en el día 7 de tratamiento, la concentración media en estado estacionario de posaconazol se encontraba entre 500 ng/ml y 2500 ng/ml).

La eficacia y seguridad de la suspensión oral de posaconazol en niños menores de 13 años no han sido establecidas.

Evaluación del electrocardiograma

Se obtuvieron numerosos ECG controlados registrados durante 12 horas de 173 voluntarios sanos de ambos sexos, entre 18 y 85 años, antes del inicio y durante la administración de la suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día con alimentos ricos en grasas). No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores medios del intervalo QT en comparación con los valores basales.

Farmacocinética.

Absorción

El tiempo medio hasta la concentración máxima (tmax) de posaconazol es de 3 horas (tras la ingestión). La farmacocinética de posaconazol es lineal tras la administración de dosis únicas y múltiples hasta 800 mg cuando se toma con alimentos ricos en grasas. No se observó un aumento adicional de la concentración cuando pacientes y voluntarios sanos recibieron dosis superiores a 800 mg/día. Cuando se administró en ayunas, el AUC aumentó menos que proporcionalmente a la dosis si esta era superior a 200 mg. Cuando voluntarios sanos tomaron el medicamento en ayunas, dividiendo la dosis diaria total (800 mg) en cuatro dosis de 200 mg al día, la concentración de posaconazol aumentó 2,6 veces en comparación con la administración de 400 mg dos veces al día.

Efecto de la comida sobre la absorción tras la administración oral en voluntarios sanos

La absorción de posaconazol aumentó significativamente cuando se administraron 400 mg de posaconazol (una vez al día) durante o inmediatamente después de una comida rica en grasas (~50 gramos de grasa), en comparación con la administración en ayunas, con aumentos aproximados del 330 % y 360 % en Cmax y AUC, respectivamente. El parámetro AUC de posaconazol aumentó 4 veces cuando el medicamento se tomó con alimentos ricos en grasas (~50 gramos de grasa) y aproximadamente 2,6 veces cuando se tomó con alimentos bajos en grasa o suplementos nutricionales (14 gramos de grasa), en comparación con la administración en ayunas (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Distribución

El posaconazol se absorbe lentamente y se elimina lentamente con un gran volumen aparente de distribución (1774 litros) y presenta un alto grado de unión a proteínas (> 98 %), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación

El posaconazol no tiene metabolitos circulantes significativos y es poco probable que sus concentraciones se modifiquen por inhibidores de la enzima CYP450. Entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónidos de posaconazol, con una pequeña cantidad de productos del metabolismo oxidativo (mediado por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces representan aproximadamente el 17 % de la dosis marcada con radioisótopos.

Eliminación

El posaconazol se elimina lentamente, con una vida media media (t½) de 35 horas (rango de 20 a 66 horas). Tras la administración de posaconazol marcado con 14C, la radiactividad se detectó principalmente en las heces (77 % de la dosis marcada con radioisótopos), siendo el componente principal el compuesto sin cambios (66 % de la dosis marcada con radioisótopos). La depuración renal es una vía secundaria de eliminación, con un 14 % de la dosis marcada con radioisótopos excretada en orina (< 0,2 % de la dosis marcada con radioisótopos correspondía al compuesto sin cambios). Se alcanzó la concentración en estado estacionario tras 7–10 días de administración de dosis múltiples.

Farmacocinética en poblaciones especiales

• Niños (< 18 años) *

Tras la administración de 800 mg/día de posaconazol en varias tomas para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras, las concentraciones plasmáticas residuales medias en 12 pacientes de 8 a 17 años (776 ng/ml) fueron similares a las concentraciones en 194 pacientes de 18 a 64 años (817 ng/ml). De forma similar, en estudios de profilaxis de infecciones fúngicas, el valor medio de la concentración en estado estacionario de posaconazol (Cav) en 10 niños (13–17 años) fue comparable al de adultos (≥ 18 años).

En un estudio con 136 pacientes con neutropenia de entre 11 meses y 17 años que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral hasta 18 mg/kg/día, divididos en tres tomas, aproximadamente el 50 % de los valores alcanzaron concentraciones previamente definidas (en el día 7 de tratamiento, la concentración media en estado estacionario de posaconazol se encontraba entre 500 ng/ml y 2500 ng/ml). En general, las concentraciones de posaconazol suelen ser más altas en niños mayores (de 7 a < 18 años) que en niños menores (de 2 a < 7 años).

• Sexo *

La farmacocinética de posaconazol no difiere entre hombres y mujeres.

• Pacientes de edad avanzada *

En pacientes ancianos se observó un aumento de Cmax (26 %) y AUC (29 %) (24 pacientes de ≥ 65 años) en comparación con individuos más jóvenes (24 pacientes de 18–45 años). Sin embargo, durante los estudios clínicos de eficacia, los parámetros de seguridad del posaconazol en pacientes jóvenes y mayores fueron similares.

• Raza *

Se observó una ligera reducción (16 %) en AUC y Cmax de posaconazol en forma de suspensión oral en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza caucásica. Sin embargo, los parámetros de seguridad del posaconazol en pacientes de raza negra y caucásica fueron similares.

• Peso corporal *

La modelización farmacocinética utilizando la forma oral en tabletas sugiere que en pacientes con peso corporal superior a 120 kg la exposición a posaconazol podría ser menor. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso respecto a la activación de infecciones fúngicas en pacientes con peso corporal superior a 120 kg. Los pacientes con bajo peso corporal (˂ 60 kg) tienen mayor probabilidad de presentar concentraciones plasmáticas más altas de posaconazol, por lo que deben vigilarse cuidadosamente en busca de reacciones adversas.

• Alteraciones de la función renal *

Tras una dosis única de suspensión oral de posaconazol, no se observó efecto de alteraciones renales leves o moderadas (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sobre la farmacocinética de posaconazol, por lo que no es necesaria la ajuste de la dosis. En pacientes con alteraciones renales graves (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), el parámetro AUC de posaconazol varió significativamente (coeficiente de variación (CV) > 96 %) en comparación con otros grupos de pacientes con alteraciones renales (CV < 40 %). Sin embargo, dado que una pequeña cantidad de posaconazol se excreta por los riñones, no se espera un efecto de las alteraciones renales graves sobre la farmacocinética de posaconazol y no se requiere ajuste de dosis. El posaconazol no se elimina durante la hemodiálisis.

• Alteraciones de la función hepática *

Tras una dosis única de 400 mg de suspensión oral de posaconazol en pacientes con alteraciones hepáticas leves (Clase A de Child-Pugh), moderadas (Clase B de Child-Pugh) o graves (Clase C de Child-Pugh) (6 pacientes por grupo), el valor medio de AUC fue 1,3–1,6 veces mayor en comparación con los valores en pacientes del grupo control sin alteraciones hepáticas. No se determinaron las concentraciones de sustancia no unida, y no puede descartarse la posibilidad de un aumento mayor en la concentración no unida de posaconazol que el aumento del 60 % observado en el AUC total. El período medio de semivida (t½) aumentó de aproximadamente 27 horas a aproximadamente 43 horas en los grupos correspondientes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a grave, pero debe tenerse precaución debido a la posibilidad de aumento de la concentración plasmática.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Noxafil**®** está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos:

• aspergilosis invasiva en pacientes con resistencia a la anfotericina B o itraconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;
• fusariosis en pacientes con resistencia a la anfotericina B o en pacientes con intolerancia a la anfotericina B;
• cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con resistencia al itraconazol o en pacientes con intolerancia al itraconazol;
• coccidioidomicosis en pacientes con resistencia a la anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes con intolerancia a estos medicamentos;
• candidiasis orofaríngea: como terapia de primera línea en pacientes con inmunosupresión, en quienes los medicamentos tópicos pueden tener una eficacia limitada.

La resistencia se define como progresión de la infección o ausencia de mejoría tras al menos 7 días de tratamiento antifúngico efectivo previo.

El medicamento Noxafil**®** está indicado para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los siguientes pacientes:

• pacientes que reciben quimioterapia para inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico, que puede provocar neutropenia prolongada, y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas;
• receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas que reciben dosis altas de inmunosupresores para prevenir la reacción de injerto contra huésped, y que tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas.

El medicamento Noxafil**®** está indicado para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas causadas por hongos levaduriformes o mohos en adultos y niños a partir de 13 años de edad que tengan un riesgo aumentado de desarrollar tales infecciones (por ejemplo, pacientes con neutropenia prolongada o receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al posaconazol o a cualquiera de los demás componentes del medicamento indicados en la sección «Composición».

• Administración concomitante con:

  • sustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, ya que las concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos pueden provocar prolongación del intervalo QT y muy raramente taquicardia ventricular torsades de pointes (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
  • alcaloides del ergot (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
  • inhibidores de la HMG-CoA reductasa como simvastatina, lovastatina y atorvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

• Administración concomitante al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax en pacientes con leucemia linfocítica crónica (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el posaconazol

El posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación UDP (reacción enzimática de fase II) y es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o inductores (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, ciertos anticonvulsivantes, etc.) de esta vía metabólica pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración plasmática de posaconazol.

*La rifabutina (300 mg una vez al día) redujo la Cmax (concentración máxima en plasma) y el AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) del posaconazol hasta en un 57 % y 51 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina o de otros inductores similares (por ejemplo, rifampicina), salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente. Véase también la información más adelante sobre el efecto del posaconazol sobre los niveles plasmáticos de rifabutina.

*El flucloxacilina. La flucloxacilina (inductor del CYP450) puede reducir las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y flucloxacilina, salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

*El efavirenz (400 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 45 % y 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y efavirenz, salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

*El fosamprenavir. La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede provocar una disminución de la concentración plasmática de posaconazol. Si es necesario el uso concomitante, se recomienda un control estrecho por posible reactivación de infecciones fúngicas. Dosis repetidas de fosamprenavir (700 mg dos veces al día durante 10 días) redujeron la Cmax y el AUC del posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg una vez al día el primer día, 200 mg dos veces al día el segundo día, luego 400 mg dos veces al día durante 8 días) en un 21 % y 23 %, respectivamente. No se conoce el efecto del posaconazol sobre los niveles de fosamprenavir cuando este último se administra junto con ritonavir.

*La fenitoína (200 mg una vez al día) redujo la Cmax y el AUC del posaconazol en un 41 % y 50 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y fenitoína o de otros inductores similares (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona), salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente.

Antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones. Las concentraciones plasmáticas de posaconazol (Cmax y AUC) disminuyeron en un 39 % al administrar posaconazol con cimetidina (400 mg dos veces al día), probablemente debido a una reducción en la absorción, posiblemente por disminución de la secreción de ácido gástrico. Siempre que sea posible, se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y antagonistas de los receptores H2.

Asimismo, la administración de 400 mg de posaconazol junto con esomeprazol (40 mg al día) reduce los valores medios de Cmax y AUC en un 46 % y 32 %, respectivamente, en comparación con la administración de 400 mg de posaconazol solo. Se debe evitar, en la medida de lo posible, la administración concomitante de posaconazol e inhibidores de la bomba de protones.

Alimentos. La absorción del posaconazol aumenta significativamente cuando se toma con alimentos (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Efecto del posaconazol sobre otros medicamentos

El posaconazol es un inhibidor potente del CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol y sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento significativo del efecto de estos últimos, como se observa en el caso de tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam, descrito más adelante. Se recomienda precaución al administrar posaconazol junto con sustratos del CYP3A4 administrados por vía intravenosa, y posiblemente se deba reducir la dosis del sustrato del CYP3A4. Cuando el posaconazol se administra concomitantemente con sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral cuyo aumento de concentración plasmática pueda asociarse con reacciones adversas inaceptables, se debe vigilar cuidadosamente las concentraciones plasmáticas del sustrato del CYP3A4 y/o las reacciones adversas, y ajustar la dosis según sea necesario. Varios estudios de interacción se realizaron con voluntarios sanos, en quienes se observó un nivel más alto de posaconazol en comparación con pacientes que reciben las mismas dosis. El efecto del posaconazol sobre los sustratos del CYP3A4 en pacientes puede ser algo menor que el observado en voluntarios sanos, y se espera que varíe entre pacientes debido a cambios en la exposición al posaconazol. El efecto de la administración concomitante de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de los sustratos del CYP3A4 también puede variar en un mismo paciente si el posaconazol no se administra en forma estrictamente estandarizada con alimentos, ya que los alimentos afectan significativamente la absorción del posaconazol.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina (sustratos del CYP3A4).

La administración concomitante de posaconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración concomitante puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos en plasma, lo que puede llevar a prolongación del intervalo QTc y, en casos aislados, a taquicardia ventricular torsades de pointes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alcaloides del ergot. El posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), lo que puede provocar ergotismo. La administración concomitante de alcaloides del ergot y posaconazol está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina y atorvastatina). El posaconazol puede aumentar significativamente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4. El tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa debe suspenderse durante la terapia con posaconazol, ya que sus niveles elevados pueden provocar rabdomiólisis (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alcaloides de la vinca. La mayoría de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) son sustratos del CYP3A4. La administración concomitante de vincristina y antifúngicos azólicos, incluido el posaconazol, se ha asociado con reacciones adversas graves (véase la sección «Precauciones y advertencias»). El posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides de la vinca, lo que puede provocar signos de neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves. Por lo tanto, en pacientes que reciben alcaloides de la vinca, incluida la vincristina, el tratamiento con antifúngicos azólicos, incluido el posaconazol, solo se recomienda cuando no existen otras opciones de tratamiento antifúngico.

Rifabutina. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de la rifabutina en un 31 % y 72 %, respectivamente. Se debe evitar la administración concomitante de posaconazol y rifabutina, salvo que los beneficios superen el riesgo para el paciente (véase también la información anterior sobre el efecto de la rifabutina sobre los niveles plasmáticos de posaconazol). Cuando se administren conjuntamente estos medicamentos, se recomienda un control cuidadoso del hemograma y de los efectos adversos relacionados con el aumento de la concentración de rifabutina (por ejemplo, uveítis).

Sirolimus. En voluntarios sanos, la administración repetida de suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día durante 16 días) aumentó la Cmax y el AUC del sirolimus (dosis única de 2 mg) en promedio 6,7 y 8,9 veces (rango de 3,1 a 17,5 veces), respectivamente. El efecto del posaconazol sobre el sirolimus en pacientes no se conoce, pero se espera que varíe debido a cambios en la exposición al posaconazol. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol y sirolimus, y debe evitarse en la medida de lo posible. Si no puede evitarse, se recomienda reducir significativamente la dosis de sirolimus al inicio del tratamiento con posaconazol, y posteriormente se requiere un monitoreo frecuente de las concentraciones residuales de sirolimus en sangre total. Las concentraciones de sirolimus deben medirse al inicio, durante la administración concomitante y tras finalizar el tratamiento con posaconazol, y la dosis de sirolimus debe ajustarse según sea necesario. Obsérvese que la relación entre la concentración residual y el AUC del sirolimus cambia durante la administración concomitante con posaconazol. Como resultado, las concentraciones residuales de sirolimus que corresponden a los rangos terapéuticos habituales pueden llevar a niveles subterapéuticos. Por lo tanto, se debe aspirar a concentraciones residuales que alcancen los valores superiores del rango terapéutico habitual, y se debe vigilar cuidadosamente los signos y síntomas clínicos, parámetros de laboratorio y datos de biopsia tisular.

Ciclosporina. En pacientes trasplantados cardíacos que recibían una dosis estable de ciclosporina, la suspensión oral de posaconazol a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó la concentración de ciclosporina, lo que requirió una reducción de la dosis de esta última. En estudios clínicos de eficacia se han observado casos de aumento del nivel de ciclosporina que provocaron reacciones adversas graves, incluida nefrotoxicidad, y se ha reportado un caso fatal de leucoencefalopatía. Antes de iniciar el posaconazol en pacientes que ya reciben ciclosporina, la dosis de esta última debe reducirse (por ejemplo, hasta 3/4 de la dosis actual). Por lo tanto, durante y tras el tratamiento con posaconazol, se debe controlar cuidadosamente los niveles sanguíneos de ciclosporina y ajustar la dosis según sea necesario.

Tacrolimus. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC del tacrolimus (dosis única de 0,05 mg/kg de peso corporal) en un 121 % y 358 %, respectivamente. En estudios clínicos de eficacia se han registrado casos de interacción medicamentosa clínicamente significativa que requirieron hospitalización y/o interrupción del posaconazol. Antes de iniciar el posaconazol en pacientes que ya reciben tacrolimus, la dosis de este último debe reducirse (por ejemplo, hasta 1/3 de la dosis actual). Por lo tanto, durante y tras el tratamiento con posaconazol, se debe controlar cuidadosamente la concentración sanguínea de tacrolimus y ajustar la dosis según sea necesario.

Inhibidores de la proteasa del VIH. Dado que los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos del CYP3A4, existe la posibilidad de que el posaconazol aumente los niveles plasmáticos de estos medicamentos antirretrovirales. En voluntarios sanos, la administración de suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día) junto con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir en promedio 2,6 y 3,7 veces (rango de 1,2 a 26 veces), respectivamente. La administración concomitante de suspensión oral de posaconazol (400 mg dos veces al día) junto con atazanavir y ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día) durante 7 días en voluntarios sanos aumentó la Cmax y el AUC del atazanavir en promedio 1,5 y 2,5 veces (rango de 0,9 a 4,1 veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o con atazanavir y ritonavir se asoció con un aumento de los niveles de bilirrubina en plasma. Se recomienda observar a los pacientes que reciben medicamentos antirretrovirales sustratos del CYP3A4 junto con posaconazol para detectar oportunamente posibles reacciones adversas y tóxicas.

Midazolam y otros benzodiazepínicos metabolizados por CYP3A4. En un estudio con voluntarios sanos, la suspensión oral de posaconazol (200 mg una vez al día durante 10 días) aumentó el efecto (AUC) del midazolam administrado por vía intravenosa (0,05 mg/kg) en un 83 %. En otro estudio con voluntarios sanos, la administración repetida de dosis orales de posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa (0,4 mg dosis única) en promedio 1,3 y 4,6 veces (rango de 1,7 a 6,4 veces), respectivamente; la suspensión oral de posaconazol a 400 mg dos veces al día durante 7 días aumentó la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 y 6,2 veces (rango de 1,6 a 7,6 veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmax y el AUC del midazolam administrado por vía oral (2 mg dosis única) en 2,2 y 4,5 veces, respectivamente. Además, el posaconazol en forma de suspensión oral (200 mg o 400 mg) prolongó el periodo medio de semivida de eliminación del midazolam de aproximadamente 3–4 horas a 8–10 horas durante la administración concomitante.

Debido al riesgo de efecto sedante prolongado, se recomienda ajustar la dosis al administrar concomitantemente posaconazol con cualquiera de los benzodiazepínicos metabolizados por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, nilvadipino). Al administrarlos concomitantemente con posaconazol, se recomienda un monitoreo frecuente de reacciones adversas y tóxicas relacionadas con el uso de bloqueadores de canales de calcio. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los bloqueadores de canales de calcio.

Digoxina. La administración de otros azoles se ha asociado con aumento de los niveles sanguíneos de digoxina. Por lo tanto, el posaconazol puede aumentar la concentración de digoxina en sangre, por lo que se debe controlar la concentración de digoxina al inicio y tras finalizar el tratamiento con posaconazol.

Sulfonilureas. En algunos voluntarios sanos, la administración concomitante de glipizida y posaconazol provocó disminución de la concentración de glucosa en sangre. Se recomienda controlar el nivel de glucosa en sangre en pacientes diabéticos que reciben sulfonilureas y posaconazol.

Ácido transretinóico total (ATRA), o tretinoína. Dado que el ATRA se metaboliza por enzimas hepáticas del sistema citocromo CYP450, especialmente CYP3A4, la administración concomitante con posaconazol, que es un inhibidor potente del CYP3A4, puede potenciar el efecto de la tretinoína, aumentando su toxicidad (especialmente hipercalcemia). Durante y tras el tratamiento con posaconazol, se debe controlar el nivel de calcio en suero y, si es necesario, considerar la posibilidad de ajustar adecuadamente la dosis de tretinoína.

Venetoclax. La administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A, con venetoclax a dosis de 50 mg y 100 mg durante 7 días en 12 pacientes, en comparación con venetoclax 400 mg como monoterapia, aumentó la Cmax de venetoclax en 1,6 y 1,9 veces y el AUC de venetoclax en 1,9 y 2,4 veces, respectivamente (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Véase la ficha breve del medicamento venetoclax.

Pacientes pediátricos.

Los estudios se realizaron únicamente con pacientes adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad. No existe información sobre la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros compuestos azoles antifúngicos. Se debe tener precaución al administrar posaconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Hepatotoxicidad. Durante la terapia con posaconazol se han observado reacciones hepáticas (por ejemplo, aumento leve o moderado de la actividad de ALT, AST, fosfatasa alcalina, contenido de bilirrubina total y/o hepatitis clínicamente manifiesta). El aumento de los parámetros funcionales hepáticos fue generalmente reversible tras la interrupción del tratamiento; en algunos casos se observó normalización de los parámetros funcionales sin interrumpir la terapia. Rara vez se han notificado trastornos hepáticos más graves (con desenlace letal). El posaconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática debido a la limitada experiencia clínica y a la posibilidad de que en estos pacientes los niveles plasmáticos de posaconazol puedan ser más elevados (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Monitorización de la función hepática. Los niveles de las pruebas funcionales hepáticas deben evaluarse al inicio y durante el curso del tratamiento con posaconazol. Los pacientes en los que se detecten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con posaconazol requieren un monitoreo regular para prevenir el desarrollo de lesión hepática más grave. La atención al paciente debe incluir la evaluación de la función hepática (en particular pruebas funcionales hepáticas y niveles de bilirrubina). La decisión de interrumpir el tratamiento con posaconazol debe tomarse cuando las manifestaciones clínicas y síntomas indiquen el desarrollo de una enfermedad hepática.

Prolongación del intervalo QTc. Algunos compuestos azoles pueden provocar prolongación del intervalo QTc. No se debe administrar posaconazol junto con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que se conocen por prolongar el intervalo QTc (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe tener precaución al administrar posaconazol a pacientes con riesgo de desarrollar alteraciones del ritmo cardíaco, particularmente:

• en presencia de prolongación del intervalo QT congénita o adquirida;
• en presencia de cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• en presencia de bradicardia sinusal;
• en presencia de arritmia sintomática diagnosticada;
• durante la administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT (excepto los indicados en la sección «Contraindicaciones»).

Debe controlarse el equilibrio electrolítico, especialmente los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio, y corregirse según sea necesario antes del inicio y durante el tratamiento con posaconazol.

Interacción con otros medicamentos

El posaconazol es un inhibidor del CYP3A4 y debe administrarse únicamente bajo circunstancias especiales cuando se toman simultáneamente otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Midasolam y otros benzodiazepínicos metabolizados por la isoenzima CYP3A4

Debido al riesgo de efecto sedante prolongado y posible depresión respiratoria, la administración conjunta de posaconazol con cualquier benzodiazepínico metabolizado por la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) solo debe considerarse si es absolutamente necesario. Debe ajustarse la dosis de los benzodiazepínicos metabolizados por la isoenzima CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Toxicidad de la vincristina

La administración concomitante de vincristina y agentes antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, se ha asociado con signos de neurotoxicidad y el desarrollo de otras reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética y obstrucción intestinal paralítica. Si los pacientes están recibiendo alcaloides de la vinca, incluyendo la vincristina, el tratamiento con agentes antifúngicos azoles, incluyendo posaconazol, solo se recomienda cuando no existen otras alternativas de tratamiento antifúngico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes antibacterianos del grupo de las rifamicinas (rifampicina, rifabutina), flucloxacilina, ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona), efavirenz y cimetidina

Las concentraciones de posaconazol pueden reducirse significativamente con la administración concomitante de estos medicamentos. Por lo tanto, debe evitarse su uso simultáneo con posaconazol, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones de la función gastrointestinal

Hay pocos datos sobre la farmacocinética en pacientes con alteraciones graves de la función gastrointestinal (como diarrea severa). Los pacientes con diarrea grave o vómitos deben vigilarse cuidadosamente por posible reactivación de infecciones fúngicas.

Toxicidad de venetoclax

La administración concomitante de venetoclax (sustrato del CYP3A4) y potentes inhibidores del CYP3A, incluyendo posaconazol, puede aumentar la toxicidad de venetoclax, incluyendo el riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT) y neutropenia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Para obtener información detallada, debe consultarse la ficha técnica abreviada del medicamento venetoclax.

Reacción de fotosensibilidad

El posaconazol puede aumentar el riesgo de reacciones de fotosensibilidad. Se debe aconsejar a los pacientes evitar la exposición a la luz solar sin protección adecuada, como ropa protectora y crema solar con un factor de protección solar alto (FPS).

Sustancias auxiliares.

Glucosa. Este medicamento contiene aproximadamente 1,75 g de glucosa por 5 ml de suspensión. Los pacientes con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben utilizar este medicamento.

Si se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento. Puede ser perjudicial para los dientes.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Benzoato de sodio. Este medicamento contiene 10 mg de benzoato de sodio (E 211) por 5 ml de suspensión.

Alcohol bencílico. Este medicamento contiene hasta 1,25 mg de alcohol bencílico por 5 ml de suspensión. El alcohol bencílico puede provocar reacciones anafilactoides.

Propilenglicol. Este medicamento contiene hasta 24,75 mg de propilenglicol (E 1520) por 5 ml de suspensión.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay suficiente información sobre el uso de posaconazol durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. No se debe administrar posaconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto.

Lactancia

El posaconazol se excreta en la leche de ratas lactantes. No se ha estudiado la excreción de posaconazol en la leche materna humana. Debe suspenderse la lactancia desde el inicio del tratamiento con posaconazol.

Fertilidad

No existe experiencia clínica sobre el efecto de posaconazol sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Debe tenerse precaución, ya que se han notificado ciertos efectos adversos (por ejemplo, mareo, somnolencia, etc.) que podrían afectar potencialmente la capacidad para conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas o en terapia de soporte en pacientes de alto riesgo a quienes se indica posaconazol como profilaxis.

El medicamento NOXAFIL® debe administrarse por vía oral a adultos y niños a partir de 13 años de edad, durante las comidas o junto con 240 ml de nutrición líquida (alimentación enteral). Antes de la administración, el frasco con la suspensión debe agitarse bien.

Tabla 5

Dosis recomendadas según las indicaciones

Grupos de pacientes especiales

Alteraciones de la función renal.

Las alteraciones de la función renal no provocan cambios en los parámetros farmacocinéticos del posaconazol, por lo que no es necesaria la ajuste de la dosis del medicamento.

Alteraciones de la función hepática.

Existe una cantidad limitada de datos sobre el impacto de la alteración de la función hepática (incluyendo enfermedad hepática crónica grado C según la clasificación de Child-Pugh) sobre la farmacocinética del posaconazol, que muestran un aumento de la concentración plasmática de este último en pacientes con alteraciones hepáticas en comparación con pacientes con función hepática normal, pero que no justifican la necesidad de ajuste de la dosis (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Se recomienda precaución debido al posible aumento de los niveles plasmáticos.

Niños.

La eficacia y seguridad del posaconazol en forma de suspensión oral en niños menores de 13 años no han sido establecidas, por lo que el medicamento no debe administrarse a pacientes de este grupo de edad. Los datos sobre la dosificación en niños son limitados (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibieron posaconazol en forma de suspensión oral en dosis de hasta 1600 mg/día, no se observaron reacciones adversas distintas de las que se presentaron en pacientes que recibieron dosis menores. Se ha registrado un caso de sobredosis accidental en un paciente que tomó la suspensión oral de posaconazol a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante 3 días. En este paciente no se observaron efectos adversos.

El posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No existen indicaciones específicas para el tratamiento en caso de sobredosis con posaconazol. El tratamiento es de soporte.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

La seguridad del posaconazol en forma de suspensión oral se evaluó en más de 2400 pacientes y voluntarios sanos durante estudios clínicos y con la experiencia tras la comercialización. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas fueron náuseas, vómitos, diarrea, hipertermia y aumento del nivel de bilirrubina.

La lista de reacciones adversas se presenta en la tabla 6.

Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y durante el periodo posterior a la comercialización, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición*

* Basado en reacciones adversas observadas con la suspensión oral, tabletas recubiertas con película entérica, concentrado para preparar solución para perfusión y polvo gastroresistente con disolvente para preparar suspensión oral.

§ Véase la sección «Precauciones de uso».

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Durante la vigilancia poscomercialización del posaconazol en forma de suspensión oral, se han notificado casos de daño hepático grave con desenlace fatal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Después de la primera apertura del frasco: 4 semanas.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Envase.

105 ml de suspensión en un frasco de vidrio oscuro de 123 ml de capacidad, con tapón de seguridad frente a la apertura por niños y una cuchara dosificadora. 1 frasco en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

Organon Heist bv, Bélgica /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.