ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NOKSafil® (NOXAFIL®)

Composizione:

Principio attivo: posaconazolo;

1 ml di sospensione contiene 40 mg di posaconazolo (micronizzato);

Eccipienti: polisorbato 80; simeticone; benzoato di sodio (E 211); citrato di sodio diidrato; acido citrico monoidrato; glicerolo; gomma xantana; soluzione di glucosio; biossido di titanio (E 171); aromatizzante artificiale di ciliegia contenente alcool benzilico e propilenglicole (E 1520); acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione di colore bianco o quasi bianco; possono essere presenti particelle semisolide da semitrasparenti a bianche.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il posaconazolo è un potente inibitore dell'enzima lanosterolo 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza una fase importante della biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia

È stato dimostrato in vitro che il posaconazolo è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi: funghi del genere Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), funghi del genere Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, nonché nei confronti di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici indicano che il posaconazolo è attivo contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia le evidenze cliniche attualmente disponibili sono molto limitate e non consentono di valutare l'efficacia del posaconazolo nei confronti di questi agenti patogeni.

Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro rilevanza clinica è sconosciuta. In uno studio osservazionale condotto tra il 2010 e il 2018, che ha coinvolto oltre 3000 isolati clinici di muffe, per il 90% dei funghi non appartenenti al genere Aspergillus sono stati determinati in vitro i seguenti valori di concentrazione minima inibente (CMI): Mucorales spp (n = 81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) – 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) – 0,5 mg/l e Purpureocillium lilacinum (n = 21) – 1 mg/l.

Resistenza

Sono stati identificati ceppi con ridotta sensibilità al posaconazolo. Il meccanismo principale di resistenza è rappresentato da mutazioni nel bersaglio proteico, CYP51.

Valori epidemiologici di cutoff per Aspergillus spp

I valori epidemiologici di cutoff per il posaconazolo, utilizzati per distinguere la popolazione di tipo selvatico dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati definiti secondo la metodologia del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST).

Valori epidemiologici di cutoff stabiliti da EUCAST:

Aspergillus flavus – 0,5 mg/l;
Aspergillus fumigatus – 0,5 mg/l;
Aspergillus nidulans – 0,5 mg/l;
Aspergillus niger – 0,5 mg/l;
Aspergillus terreus – 0,25 mg/l.

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per stabilire valori cutoff clinici per Aspergillus spp. I valori epidemiologici di cutoff non devono essere considerati equivalenti ai valori cutoff clinici.

Valori di cutoff

Valori di cutoff della concentrazione minima inibente (CMI) del posaconazolo secondo EUCAST (sensibile – S; resistente – R):

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l;
Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per stabilire valori cutoff clinici per altri specie del genere Candida.

Combinazione con altri agenti antifungini

L'uso di una terapia antifungina combinata non dovrebbe ridurre l'efficacia né del posaconazolo né di altri trattamenti; tuttavia, attualmente non esistono evidenze cliniche che dimostrino un beneficio aggiuntivo derivante dalla terapia combinata.

Rapporto tra farmacocinetica e farmacodinamica

È stata osservata una correlazione tra l'area sotto la curva farmacocinetica totale divisa per la CMI (AUC/CMI) e l'esito clinico. Il rapporto AUC/CMI limite nei pazienti infettati da Aspergillus è stato di circa 200. È particolarmente importante cercare di garantire una concentrazione plasmatica massima ottimale del farmaco nei pazienti infettati da Aspergillus (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sui regimi posologici raccomandati e l'effetto del cibo sull'assorbimento).

Evidenze cliniche

Aspergillosi invasiva

È stato valutato l'uso della sospensione orale di posaconazolo a 800 mg/die suddivisi in più somministrazioni per il trattamento dell'aspergillosi invasiva in pazienti con malattia resistente all'amfotericina B (inclusi i formulati liposomiali) o all'itraconazolo, oppure in pazienti con intolleranza a questi farmaci, in uno studio non comparativo di terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con i dati di un gruppo di controllo esterno ottenuti da una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche. Il gruppo di controllo esterno comprendeva 86 pazienti che ricevevano una terapia disponibile (come descritto sopra), prevalentemente nello stesso periodo e nello stesso centro dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata resistente alla terapia precedente sia nel gruppo trattato con posaconazolo (88%) che nel gruppo di controllo esterno (79%).

Come mostrato nella Tabella 1, una risposta efficace (guarigione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata raggiunta nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo rispetto al 26% del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico randomizzato controllato, pertanto tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere interpretati con cautela.

Tabella 1

Efficacia complessiva della sospensione orale di posaconazolo alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva, confrontata con quella del gruppo di controllo esterno

Risposta complessiva	Posaconazolo in forma di sospensione orale		Gruppo di controllo esterno
Risposta complessiva	45/107 (42 %)		22/86 (26 %)
Successo per specie Tutti confermati micologicamente
Aspergillus spp.1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

1 Include other, less common or unknown species.

Fusarium spp.

11 out of 24 patients with confirmed or suspected fusariosis were successfully treated with posaconazole oral suspension at a dose of 800 mg/day given in divided doses for a median duration of 124 days, maximum 212 days. Among eighteen patients who were intolerant or had infections refractory to amphotericin B or itraconazole, seven patients were classified as having a therapeutic response.

Chromoblastomycosis/mycetoma

9 out of 11 patients were successfully treated with posaconazole oral suspension at a dose of 800 mg/day given in divided doses for a median duration of 268 days, maximum 377 days. Five of these patients had chromoblastomycosis caused by Fonsecaea pedrosoi, and four had mycetoma, primarily caused by fungi of the genus Madurella.

Coccidioidomycosis

11 out of 16 patients were successfully treated (at the end of treatment, complete or partial resolution of signs and symptoms observed at baseline) with posaconazole oral suspension at a dose of 800 mg/day given in divided doses for a median duration of 296 days, maximum 460 days.

Treatment of azole-susceptible oropharyngeal candidiasis

A randomized, double-blind, controlled study was conducted in HIV-infected patients with azole-susceptible oropharyngeal candidiasis (in most of these patients, C. albicans was isolated at baseline). The primary efficacy endpoint was the clinical response rate (cure or improvement) after 14 days of treatment. Patients were treated with either posaconazole or fluconazole oral suspension (both posaconazole and fluconazole were administered as follows: 100 mg twice daily on day 1, then 100 mg once daily for 13 days).

The clinical response rates from the study described above are presented in Table 2.

Posaconazole was shown to be non-inferior to fluconazole in terms of clinical efficacy rates on day 14, as well as 4 weeks after the end of treatment.

Table 2

Clinical efficacy rates* for oropharyngeal candidiasis

Punto finale	Posaconazolo	Fluconazolo
Indice di efficacia clinica al giorno 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Indice di efficacia clinica a 4 settimane dal termine del trattamento	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

* L'indice di efficacia clinica è il numero di casi definiti come risposta clinica (guarigione o miglioramento) diviso per il numero totale di casi valutabili nell'analisi.

Prevenzione delle infezioni fungine invasive (IFI) (studio 316 e studio 1899)

Sono stati condotti due studi randomizzati e controllati sulla prevenzione delle IFI in pazienti a elevato rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Lo studio 316 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco che ha confrontato posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) con fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno) in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche che avevano sviluppato la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). Il parametro primario di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI entro 16 settimane dalla randomizzazione, determinato da un gruppo esterno di esperti indipendente in cieco. Un parametro secondario chiave è stato il numero di casi provati/possibili di IFI durante il periodo di trattamento (dalla prima dose all'ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti (377/600 [63%]) presentava una GvHD in stadio 2 o 3 di riacutizzazione oppure di tipo cronico esteso (195/600 [32,5%]). La durata media del trattamento è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.

Lo studio 1899 è stato uno studio randomizzato in cieco che ha confrontato posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) con fluconazolo in sospensione (400 mg una volta al giorno) o itraconazolo in soluzione orale (200 mg due volte al giorno) nel trattamento di pazienti con neutropenia sottoposti a chemioterapia con agenti citotossici per leucemia mielomonocitica acuta o sindrome mielodisplastica. Il parametro primario di efficacia è stato il numero di casi provati/possibili di IFI determinato da un gruppo esterno di esperti indipendente in cieco durante il periodo di trattamento. Un parametro secondario chiave è stato il numero di casi provati/possibili di IFI entro 100 giorni dalla randomizzazione. La leucemia mielomonocitica acuta diagnosticata per la prima volta è stata la patologia sottostante più comune (435/602 [72%]). La durata media del trattamento è stata di 29 giorni per posaconazolo e di 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo.

In entrambi gli studi sulla prevenzione delle IFI, l'aspergillosi è stata l'infezione più comune (vedere tabelle 3 e 4, che riportano i risultati di entrambi gli studi). Nei pazienti trattati con posaconazolo si è osservata una minore incidenza di infezioni da Aspergillus rispetto al gruppo di controllo.

Tabella 3

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle infezioni fungine invasive

Studio	Posaconazolo in sospensione orale	Gruppo di controlloa	Valore p
Frazione (%) di pazienti con IGIs provate/possibili
Periodo di trattamentob
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Periodo stabilitoc
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU – fluconazolo; ITZ – itraconazolo; POS – posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Per lo studio 1899, questo periodo va dalla randomizzazione all’assunzione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; per lo studio 316, questo periodo va dall’assunzione della prima dose all’assunzione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.

c Per lo studio 1899, si tratta del periodo di 100 giorni successivo alla randomizzazione; per lo studio 316, si tratta del periodo di 111 giorni successivo al basale.

d Tutti i soggetti randomizzati.

e Tutti i soggetti trattati.

Tabella 4

Risultati degli studi clinici sulla prevenzione delle infezioni fungine invasive

Studio	Posaconazolo in forma di sospensione orale	Gruppo di controlloa
Frazione (%) di pazienti con aspergillosi documentata/possibile
Periodo di trattamentob
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
Periodo stabilitoc
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU – fluconazolo; ITZ – itraconazolo; POS – posaconazolo.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Per lo studio 1899, questo periodo comprendeva il tempo dalla randomizzazione all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni; per lo studio 316, il periodo comprendeva l’assunzione della prima dose all’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio più 7 giorni.

c Per lo studio 1899, si trattava del periodo di 100 giorni successivo alla randomizzazione; per lo studio 316, si trattava del periodo di 111 giorni successivo al basale.

d Tutti i pazienti randomizzati.

e Tutti i pazienti trattati.

Nello studio 1899 è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della mortalità per tutte le cause a favore del posaconazolo (POS 49/304 (16 %) contro FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). Secondo l’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza al giorno 100 successivo alla randomizzazione è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con posaconazolo. Tale vantaggio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato analizzando tutte le cause di morte (p = 0,0354) e anche le morti correlate alle infezioni micotiche invasive (IMI) (p = 0,0209).

Nello studio 316, la mortalità complessiva è risultata simile (POS – 25 %; FLU – 28 %). Tuttavia, la percentuale di decessi correlati a IMI è risultata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; p = 0,0413).

Popolazione pediatrica

In uno studio (0041) su infezioni micotiche invasive, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni hanno ricevuto una dose di sospensione orale di posaconazolo pari a 800 mg/giorno. Sulla base dei dati disponibili per questi 16 pazienti, il profilo di sicurezza risulta simile a quello osservato nei pazienti di età ≥ 18 anni.

Inoltre, 12 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto una dose di sospensione orale di posaconazolo pari a 600 mg/giorno per la profilassi delle infezioni micotiche invasive (studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età inferiore ai 18 anni si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti. Sulla base dei dati di farmacocinetica disponibili per 10 di questi pazienti, il profilo farmacocinetico risulta simile a quello osservato nei pazienti di età ≥ 18 anni.

In uno studio (studio 03579) condotto su 136 bambini neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano posaconazolo in forma di sospensione orale alla dose massima di 18 mg/kg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni giornaliere, circa il 50 % dei pazienti ha raggiunto concentrazioni predefinite (al 7° giorno di trattamento, la concentrazione media allo stato stazionario di posaconazolo era compresa tra 500 ng/ml e 2500 ng/ml).

L’efficacia e la sicurezza della sospensione orale di posaconazolo nei bambini di età inferiore ai 13 anni non sono state stabilite.

Valutazione dell’elettrocardiogramma

Numerosi elettrocardiogrammi (ECG) controllati registrati nell’arco di 12 ore sono stati ottenuti da 173 volontari sani di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 85 anni, prima e durante l’assunzione della sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno con cibo ad alto contenuto lipidico). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei valori medi dell’intervallo QT rispetto ai valori basali.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il tempo medio di assorbimento del posaconazolo (tmax) è di 3 ore (dopo il pasto). La farmacocinetica del posaconazolo è lineare dopo somministrazione di dosi singole e multiple fino a 800 mg, purché assunto con cibo ad alto contenuto lipidico. Non si è osservato un ulteriore aumento della concentrazione quando pazienti e volontari sani hanno ricevuto dosi superiori a 800 mg al giorno. Quando assunto a digiuno, l’AUC aumentava meno che proporzionalmente alla dose per dosi superiori a 200 mg. Quando volontari sani assumevano il farmaco a digiuno, suddividendo la dose giornaliera totale (800 mg) in quattro dosi da 200 mg al giorno, la concentrazione di posaconazolo aumentava di 2,6 volte rispetto all’assunzione di 400 mg due volte al giorno.

Influenza del cibo sull’assorbimento dopo somministrazione orale in volontari sani

L’assorbimento del posaconazolo aumentava significativamente quando 400 mg di posaconazolo (una volta al giorno) venivano assunti durante o immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto lipidico (~50 grammi di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno, con un aumento di circa il 330 % e il 360 % rispettivamente per Cmax e AUC. L’indice AUC del posaconazolo aumentava di 4 volte quando il farmaco veniva assunto con cibo ad alto contenuto lipidico (~50 grammi di grassi) e di circa 2,6 volte quando assunto con cibo povero di grassi o integratori alimentari (14 grammi di grassi), rispetto all’assunzione a digiuno (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Distribuzione

Il posaconazolo viene assorbito lentamente e presenta un lento eliminazione con un ampio volume di distribuzione apparente (1774 litri) ed elevato legame proteico (> 98 %), principalmente all’albumina plasmatica.

Biotrasformazione

Il posaconazolo non presenta metaboliti circolanti di rilievo ed è improbabile che le concentrazioni siano modificate dagli inibitori del CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte sono coniugati glucuronidi del posaconazolo, con una piccola quantità di prodotti del metabolismo ossidativo (mediato dal CYP450). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci rappresentano circa il 17 % della dose marcata con radioisotopi somministrata.

Eliminazione

Il posaconazolo viene eliminato lentamente, con una emivita media (t½) di 35 ore (intervallo da 20 a 66 ore). Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con 14C, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata), con il composto principale presente in forma invariata (66 % della dose marcata). L’eliminazione renale rappresenta una via secondaria, con il 14 % della dose marcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose marcata come composto invariato). La concentrazione allo stato stazionario viene raggiunta dopo 7–10 giorni di somministrazione multipla.

Farmacocinetica in particolari categorie di pazienti

Popolazione pediatrica (< 18 anni)

Dopo somministrazione di 800 mg/giorno di posaconazolo in più somministrazioni per il trattamento di infezioni micotiche invasive, le concentrazioni plasmatiche medie residue in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/ml) sono risultate simili a quelle osservate in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/ml). Analogamente, negli studi di profilassi delle infezioni fungine, la concentrazione media allo stato stazionario di posaconazolo (Cav) in 10 bambini (13–17 anni) è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti (≥ 18 anni).

In uno studio condotto su 136 pazienti neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, che assumevano posaconazolo in forma di sospensione orale alla dose massima di 18 mg/kg/giorno, suddivisa in 3 somministrazioni giornaliere, circa il 50 % dei pazienti ha raggiunto concentrazioni predefinite (al 7° giorno di trattamento, la concentrazione media allo stato stazionario di posaconazolo era compresa tra 500 ng/ml e 2500 ng/ml). Nel complesso, le concentrazioni di posaconazolo sono generalmente più elevate nei bambini di età più avanzata (7–<18 anni) rispetto ai bambini più piccoli (2–<7 anni).

Sesso

La farmacocinetica del posaconazolo negli uomini e nelle donne non differisce.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento della Cmax (26 %) e dell’AUC (29 %) (24 pazienti di età ≥ 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (24 pazienti di età compresa tra 18 e 45 anni). Tuttavia, negli studi clinici di efficacia, i profili di sicurezza del posaconazolo nei pazienti giovani e anziani sono risultati simili.

Razza

È stata osservata una lieve riduzione (16 %) dell’AUC e della Cmax di posaconazolo in forma di sospensione orale nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica. Tuttavia, i profili di sicurezza del posaconazolo nei pazienti di razza nera e caucasica sono risultati simili.

Peso corporeo

La modellizzazione farmacocinetica basata sulla formulazione orale in compresse suggerisce che nei pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg l’esposizione al posaconazolo potrebbe essere inferiore. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio per la possibile attivazione di infezioni fungine in questi pazienti. I pazienti con basso peso corporeo (˂ 60 kg) hanno maggiori probabilità di presentare concentrazioni plasmatiche più elevate di posaconazolo e pertanto devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse.

Alterazioni della funzionalità renale

Dopo una singola dose orale di sospensione di posaconazolo, non è stato osservato alcun effetto delle alterazioni renali lievi e moderate (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) sulla farmacocinetica del posaconazolo; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione renale (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), l’AUC del posaconazolo mostrava una notevole variabilità (coefficiente di variazione (CV) > 96 %) rispetto ad altri gruppi di pazienti con alterazioni renali (CV < 40 %). Tuttavia, poiché una piccola quantità di posaconazolo viene escreta per via renale, non si prevede un impatto delle gravi alterazioni renali sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è necessaria alcuna correzione della dose. Il posaconazolo non viene rimosso durante l’emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Dopo una singola dose di 400 mg di sospensione orale di posaconazolo in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh) (6 pazienti per gruppo), il valore medio di AUC era 1,3–1,6 volte superiore rispetto ai controlli senza alterazioni epatiche. Le concentrazioni della frazione libera non sono state misurate e non può essere esclusa la possibilità di un aumento maggiore della concentrazione libera di posaconazolo rispetto all’aumento osservato del 60 % dell’AUC totale. L’emivita media (t½) si è allungata da circa 27 ore a circa 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave, ma è necessaria cautela a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Noksafil® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti:

aspergillosi invasiva in pazienti con resistenza all'amfotericina B o all'itraconazolo o in pazienti con intolleranza a questi medicinali;
fusariosi in pazienti con resistenza all'amfotericina B o in pazienti con intolleranza all'amfotericina B;
cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con resistenza all'itraconazolo o in pazienti con intolleranza all'itraconazolo;
coccidioidomicosi in pazienti con resistenza all'amfotericina B, all'itraconazolo o al fluconazolo o in pazienti con intolleranza a questi medicinali;
candidosi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con immunosoppressione, in cui i trattamenti topici potrebbero avere una ridotta efficacia.

La resistenza è definita come progressione dell'infezione o mancato miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antifungina efficace.

Il medicinale Noksafil® è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:

pazienti sottoposti a chemioterapia per l'induzione in remissione nel trattamento della leucemia mielomonocitica acuta o del sindrome mielodisplastico, che può portare a neutropenia prolungata e che presentano un alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche sottoposti a trattamento con alte dosi di immunosoppressori per prevenire la reazione di rigetto "trapianto contro ospite" e che presentano un alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Il medicinale Noksafil® è indicato per la profilassi delle infezioni fungine invasive causate da lieviti o da muffe, negli adulti e nei bambini a partire dai 13 anni di età, che presentano un rischio aumentato di sviluppare tali infezioni (ad esempio, pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al posaconazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».
Associazione concomitante con:
- substrati del CYP3A4 come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare allungamento dell'intervallo QT e, molto raramente, lo sviluppo di tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- alcaloidi dell'ergot (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- inibitori dell'HMG-CoA reduttasi come simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Associazione concomitante all'inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul posaconazolo

Il posaconazolo viene metabolizzato attraverso la glucuronidazione mediata dall'UDP (reazione enzimatica di fase II) ed è un substrato per l'efflusso mediato dalla glicoproteina-P (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad esempio verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questo percorso metabolico possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina: la rifabutina (300 mg una volta al giorno) riduce la Cmax (concentrazione massima nel plasma) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) del posaconazolo rispettivamente del 57 % e del 51 %. Si deve evitare l'associazione concomitante di posaconazolo e rifabutina o di altri analoghi induttori (ad esempio rifampicina), a meno che i benefici non superino i rischi per il paziente. Vedere anche le informazioni riportate più avanti sull'effetto del posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Flucloxacillina: la flucloxacillina (induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Si deve evitare l'associazione concomitante di posaconazolo e flucloxacillina, a meno che i benefici non superino i rischi per il paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Efavirenz: l'efavirenz (400 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 45 % e del 50 %. Si deve evitare l'associazione concomitante di posaconazolo ed efavirenz, a meno che i benefici non superino i rischi per il paziente.

Fosamprenavir: l'associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di posaconazolo. Se l'associazione concomitante è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio per possibili riattivazioni delle infezioni fungine. Assunzioni ripetute di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) riducono la Cmax e l'AUC del posaconazolo in forma di sospensione orale (200 mg una volta al giorno nel 1° giorno, 200 mg due volte al giorno nel 2° giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21 % e del 23 %. L'effetto del posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir viene assunto con ritonavir non è noto.

Fenitoina: la fenitoina (200 mg una volta al giorno) riduce la Cmax e l'AUC del posaconazolo rispettivamente del 41 % e del 50 %. Si deve evitare l'associazione concomitante di posaconazolo e fenitoina o di altri analoghi induttori (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, primidone), a meno che i benefici non superino i rischi per il paziente.

Antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica: le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) si riducono del 39 % quando il posaconazolo viene assunto con cimetidina (400 mg due volte al giorno), probabilmente a causa della ridotta acidità gastrica che ne diminuisce l'assorbimento. Se possibile, si deve evitare l'associazione concomitante di posaconazolo e antagonisti dei recettori H2.

Analogamente, l'assunzione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) riduce i valori medi di Cmax e AUC rispettivamente del 46 % e del 32 % rispetto all'assunzione di 400 mg di posaconazolo da solo. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'assunzione concomitante di posaconazolo e inibitori della pompa protonica.

Cibo: l'assorbimento del posaconazolo aumenta significativamente quando assunto con il cibo (vedi sezioni «Modalità e via di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Effetto del posaconazolo su altri medicinali

Il posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. L'assunzione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4 può portare a un aumento significativo dell'effetto di questi ultimi, come dimostrato dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam descritti di seguito. Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di posaconazolo e substrati del CYP3A4, in particolare per quelli somministrati per via endovenosa, e potrebbe essere necessario ridurre la dose del substrato del CYP3A4. Quando il posaconazolo viene assunto concomitantemente con substrati del CYP3A4 per via orale, per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può comportare reazioni avverse inaccettabili, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche del substrato e/o delle reazioni avverse, con eventuale aggiustamento della dose. Diversi studi di interazione sono stati condotti su volontari sani, nei quali i livelli di posaconazolo sono risultati più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti che assumono le stesse dosi. L'effetto del posaconazolo sui substrati del CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere leggermente inferiore rispetto a quanto osservato nei volontari sani e potrebbe variare tra i pazienti a causa delle variazioni nell'esposizione al posaconazolo. L'effetto dell'assunzione concomitante di posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 può anche variare nello stesso paziente, se il posaconazolo non viene assunto in forma rigorosamente standardizzata con il cibo, poiché il cibo influenza notevolmente l'assorbimento del posaconazolo.

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina (substrati del CYP3A4): l'assunzione concomitante di posaconazolo con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantine o chinidina è controindicata. Tale associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, con conseguente allungamento dell'intervallo QTc e, in casi isolati, tachicardia ventricolare torsades de pointes (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi dell'ergot: il posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi dell'ergot (ergotamina e diidroergotamina), con possibile insorgenza di ergotismo. L'associazione concomitante di alcaloidi dell'ergot e posaconazolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina e atorvastatina): il posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere sospeso durante la terapia con posaconazolo, poiché livelli elevati possono causare rabdomiolisi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi della vinca: la maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. L'assunzione concomitante di vincristina e antifungini azolici, inclusi il posaconazolo, è stata associata allo sviluppo di gravi reazioni avverse (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, con possibile insorgenza di segni di neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, nei pazienti che assumono alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con antifungini azolici, incluso il posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono alternative terapeutiche antifungine.

Rifabutina: il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31 % e del 72 %. Si deve evitare l'associazione concomitante di posaconazolo e rifabutina, a meno che i benefici non superino i rischi per il paziente (vedi anche le informazioni precedenti sull'effetto della rifabutina sui livelli di posaconazolo). In caso di associazione concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo e delle reazioni avverse legate all'aumento della concentrazione di rifabutina (ad esempio uveite).

Sirolimus: in volontari sani, l'assunzione ripetuta di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato la Cmax e l'AUC del sirolimus (dose singola di 2 mg) rispettivamente in media di 6,7 e 8,9 volte (intervallo da 3,1 a 17,5 volte). L'effetto del posaconazolo sul sirolimus nei pazienti non è noto, ma si prevede che vari in relazione alle variazioni dell'esposizione al posaconazolo nei pazienti. L'assunzione concomitante di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e si deve evitare se possibile. Se l'associazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione significativa della dose di sirolimus all'inizio del trattamento con posaconazolo, seguita da un frequente monitoraggio delle concentrazioni residue di sirolimus nel sangue totale. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all'inizio, durante e dopo la terapia con posaconazolo, con eventuale aggiustamento della dose. Si noti che il rapporto tra concentrazione residua e AUC del sirolimus cambia durante l'assunzione concomitante con posaconazolo. Di conseguenza, concentrazioni residue di sirolimus corrispondenti ai normali intervalli terapeutici possono portare a livelli subterapeutici. Pertanto, si raccomanda di mirare a concentrazioni residue che raggiungano i valori superiori dell'intervallo terapeutico normale, con attento monitoraggio dei segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e dati di biopsia tissutale.

Ciclosporina: in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e in trattamento con dose stabile di ciclosporina, la sospensione orale di posaconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato la concentrazione di ciclosporina, richiedendo una riduzione della dose di quest'ultima. Negli studi clinici di efficacia sono stati osservati casi di aumento dei livelli di ciclosporina associati a gravi reazioni avverse, inclusa nefrotossicità, e un caso fatale di leucoencefalopatia. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con ciclosporina, la dose di quest'ultima deve essere ridotta (ad esempio a 3/4 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina, con eventuale aggiustamento della dose.

Tacrolimus: il posaconazolo aumenta la Cmax e l'AUC del tacrolimus (dose singola di 0,05 mg/kg di peso corporeo) rispettivamente del 121 % e del 358 %. Negli studi clinici sono stati registrati casi di interazione clinicamente significativa che hanno richiesto ricovero ospedaliero e/o interruzione del posaconazolo. Prima di iniziare il posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta (ad esempio a 1/3 della dose attuale). Durante e dopo il trattamento con posaconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione ematica di tacrolimus, con eventuale aggiustamento della dose.

Inibitori della proteasi dell'HIV: poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV sono substrati del CYP3A4, è probabile che il posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi farmaci antiretrovirali. In volontari sani, l'assunzione di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'atazanavir rispettivamente in media di 2,6 e 3,7 volte (intervallo da 1,2 a 26 volte). L'assunzione concomitante di sospensione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno) con atazanavir e ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'atazanavir rispettivamente in media di 1,5 e 2,5 volte (intervallo da 0,9 a 4,1 volte). L'aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o atazanavir e ritonavir è stata associata a un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono farmaci antiretrovirali substrati del CYP3A4 in associazione con posaconazolo per rilevare tempestivamente possibili reazioni avverse e tossiche.

Midazolam e altri benzodiazepine metabolizzati dal CYP3A4: in uno studio su volontari sani, la sospensione orale di posaconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l'effetto (AUC) del midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell'83 %. In un altro studio su volontari sani, l'assunzione ripetuta di posaconazolo per via orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa (0,4 mg dose singola) rispettivamente in media di 1,3 e 4,6 volte (intervallo da 1,7 a 6,4 volte); la sospensione orale di posaconazolo a 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam somministrato per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (intervallo da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam assunto per via orale (2 mg dose singola) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la sospensione orale di posaconazolo (200 mg o 400 mg) ha prolungato il periodo di emivita terminale medio del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore durante l'assunzione concomitante.

A causa del rischio di sedazione prolungata, si raccomanda l'aggiustamento della dose quando il posaconazolo viene assunto concomitantemente con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Calcio antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): durante l'assunzione concomitante con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e tossiche associate ai calcio antagonisti. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei calcio antagonisti.

Digossina: l'assunzione di altri azoli è stata associata ad aumenti dei livelli ematici di digossina. Pertanto, il posaconazolo potrebbe aumentare la concentrazione ematica di digossina; si raccomanda pertanto di monitorare i livelli ematici di digossina all'inizio e dopo la terapia con posaconazolo.

Sulfoniluree: in alcuni volontari sani, l'assunzione concomitante di glipizide e posaconazolo ha causato una riduzione della concentrazione ematica di glucosio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio nei pazienti diabetici in trattamento con sulfoniluree e posaconazolo.

Acido tutto-trans retinoico (ATRA), o tretinoina: poiché l'ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici del citocromo CYP450, in particolare CYP3A4, l'assunzione concomitante con posaconazolo, potente inibitore del CYP3A4, potrebbe potenziare l'effetto della tretinoina, aumentandone la tossicit combustione (in particolare ipercalcemia). Durante e nei giorni successivi al trattamento con posaconazolo, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di calcio e, se necessario, si deve considerare la possibilità di un opportuno aggiustamento della dose di tretinoina.

Venetoclax: l'assunzione concomitante di 300 mg di posaconazolo, potente inibitore del CYP3A, con venetoclax a 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, rispetto all'assunzione di venetoclax a 400 mg come monoterapia, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 e 1,9 volte e l'AUC di 1,9 e 2,4 volte (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Vedere il foglio illustrativo del medicinale venetoclax.

Pediatria.

Gli studi sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipersensibilità. Non sono disponibili informazioni riguardo alla sensibilità crociata tra posaconazolo e altri composti azolici antimicotici. Si raccomanda cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Epatotossicità. Durante la terapia con posaconazolo sono state osservate reazioni a carico del fegato (ad esempio lieve o moderato aumento dell'attività delle ALT, AST, fosfatasi alcalina, concentrazione di bilirubina totale e/o epatite clinicamente manifesta). L'aumento dei parametri epatici funzionali è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento; in alcuni casi si è verificata normalizzazione dei parametri senza interrompere la terapia. Raramente sono stati riportati disturbi epatici più gravi (con esito fatale). Il posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica a causa della limitata esperienza clinica e della probabilità che in questi pazienti i livelli plasmatici di posaconazolo possano essere più elevati (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Monitoraggio della funzionalità epatica. I livelli dei test epatici funzionali devono essere valutati all'inizio e durante il trattamento con posaconazolo. I pazienti in cui si riscontrano alterazioni dei test epatici durante la terapia richiedono un monitoraggio regolare per prevenire lo sviluppo di danni epatici più gravi. La gestione del paziente deve includere la valutazione della funzionalità epatica (in particolare test epatici funzionali e livello di bilirubina). La decisione di interrompere il trattamento con posaconazolo deve essere presa quando i segni e i sintomi clinici indicano lo sviluppo di una malattia epatica.

Prolungamento dell'intervallo QTc. Alcuni composti azolici possono causare prolungamento dell'intervallo QTc. Il posaconazolo non deve essere usato in associazione con medicinali substrati del CYP3A4 noti per prolungare l'intervallo QTc (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con rischio di aritmie cardiache, in particolare:

in presenza di prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
in caso di cardiomiopatia, specialmente con insufficienza cardiaca;
in caso di bradicardia sinusale;
in presenza di aritmia sintomatica diagnosticata;
durante l'uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (esclusi quelli indicati nella sezione «Controindicazioni»).

È necessario monitorare l'equilibrio elettrolitico, in particolare i livelli sierici di potassio, magnesio e calcio, e correggerlo se necessario prima e durante la terapia con posaconazolo.

Interazioni tra medicinali

Il posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere somministrato solo in condizioni particolari in caso di assunzione concomitante di altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Midasozolo e altri benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4

A causa del rischio di effetto sedativo prolungato e di possibile depressione respiratoria, l'uso di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dall'isoenzima CYP3A4 (ad esempio midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere considerato solo se strettamente necessario. È necessario aggiustare il dosaggio delle benzodiazepine metabolizzate dall'isoenzima CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Toxicità della vincristina

L'uso concomitante di vincristina e agenti antimicotici appartenenti alla classe degli azoli, incluso il posaconazolo, è stato associato a segni di neurotossicità e ad altre reazioni avverse gravi, tra cui convulsioni, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ostruzione intestinale paralitica. Se i pazienti stanno assumendo alcaloidi della vinca, inclusa la vincristina, il trattamento con agenti antimicotici azolici, incluso il posaconazolo, è raccomandato solo quando non esistono alternative al trattamento antimicotico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Agenti antibatterici della classe dei rifamycini (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina

Le concentrazioni di posaconazolo possono ridursi significativamente con l'assunzione concomitante di questi medicinali. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di posaconazolo con questi farmaci, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale

I dati sulla farmacocinetica in pazienti con gravi disturbi della funzione gastrointestinale (come diarrea grave) sono limitati. I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione di infezioni fungine.

Toxicità della venetoclax

L'uso concomitante di venetoclax (substrato del CYP3A4) e potenti inibitori del CYP3A, incluso il posaconazolo, può aumentare la tossicità della venetoclax, compreso il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (SLT) e neutropenia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il riassunto delle caratteristiche del medicinale venetoclax.

Reazione di fotosensibilità

Il posaconazolo può aumentare il rischio di reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione alla luce solare durante il trattamento senza adeguata protezione, come abbigliamento protettivo e crema solare con alto fattore di protezione (SPF).

Sostanze ausiliarie.

Glucosio. Questo medicinale contiene circa 1,75 g di glucosio in 5 ml di sospensione. I pazienti con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

In caso di intolleranza a certi zuccheri, si raccomanda di consultare il medico prima di assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Benzoato di sodio. Questo medicinale contiene 10 mg di benzoato di sodio (E 211) in 5 ml di sospensione.

Alcool benzilico. Questo medicinale contiene fino a 1,25 mg di alcool benzilico in 5 ml di sospensione. L'alcool benzilico può causare reazioni anafilattoidi.

Propilenglicole. Questo medicinale contiene fino a 24,75 mg di propilenglicole (E 1520) in 5 ml di sospensione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono informazioni sufficienti sull'uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Il posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto.

Allattamento

Il posaconazolo viene escreto nel latte di ratti allattanti. L'escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L'allattamento al seno deve essere interrotto all'inizio del trattamento con posaconazolo.

Fertilità

Non esiste esperienza clinica sull'effetto del posaconazolo sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

È necessario prestare cautela poiché sono state riportate alcune reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, ecc.) che potenzialmente possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto per pazienti ad alto rischio ai quali il posaconazolo è indicato come profilassi.

Somministrare il medicinale Noksafil® per via orale agli adulti e ai bambini a partire dai 13 anni di età durante i pasti oppure con 240 ml di integratori liquidi (nutrizione enterale). Prima dell’uso, il flacone con la sospensione deve essere agitato accuratamente.

Tabella 5

Dosaggi raccomandati in base alle indicazioni

Indicazioni	Dosaggio e durata del trattamento
Infezioni fungine invasive resistenti / pazienti con IGI e intolleranza alla terapia di prima linea	200 mg (5 ml) 4 volte al giorno. Inoltre, i pazienti che possono assumere cibo o nutraceutici possono assumere 400 mg (10 ml) 2 volte al giorno durante o subito dopo l’assunzione di cibo o nutraceutici. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia di base, dal periodo di recupero dopo la terapia immunosoppressiva e dalla risposta clinica al trattamento.
Candidosi orofaringea	Dosaggio di carico: 200 mg (5 ml) 1 volta al giorno nel primo giorno di trattamento, seguito da 100 mg (2,5 ml) 1 volta al giorno per 13 giorni. Ciascuna dose di medicinale Noksafil® deve essere assunta durante o subito dopo l’assunzione di cibo o nutraceutici (per i pazienti che non tollerano il cibo) al fine di aumentare l’assorbimento orale e garantire un effetto adeguato.
Prevenzione delle infezioni fungine invasive	200 mg (5 ml) 3 volte al giorno. Ciascuna dose di medicinale Noksafil® deve essere assunta durante o subito dopo l’assunzione di cibo o nutraceutici (per i pazienti che non tollerano il cibo) al fine di aumentare l’assorbimento orale e garantire un effetto adeguato. La durata del trattamento va determinata in base al successo del trattamento della neutropenia o al ripristino dell’immunità. Per i pazienti con leucemia mielomonocitica acuta o sindrome mielodisplastica, la profilassi con il medicinale Noksafil® deve iniziare alcuni giorni prima della neutropenia prevista e proseguire per 7 giorni dopo che il numero dei neutrofili è aumentato a oltre 500 cellule per 1 mm³.

Gruppi particolari di pazienti

Compromissione renale.

La compromissione renale non determina variazioni dei parametri farmacocinetici del posaconazolo; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco.

Compromissione epatica.

Sono disponibili dati limitati sull'effetto della compromissione della funzionalità epatica (inclusa la malattia epatica cronica di classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) sulla farmacocinetica del posaconazolo, che mostrano un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale; tuttavia, tali dati non giustificano una modifica della dose (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»). Si raccomanda prudenza a causa della possibile elevazione dei livelli plasmatici.

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del posaconazolo sotto forma di sospensione orale nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono state stabilite; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato in questa fascia di età. I dati sul dosaggio nei bambini sono limitati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Durante gli studi clinici, nei pazienti che assumevano posaconazolo sotto forma di sospensione orale a dosi fino a 1600 mg/giorno, non sono state osservate reazioni avverse diverse da quelle riscontrate nei pazienti che assumevano dosi inferiori. È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale in un paziente che assumeva la sospensione orale di posaconazolo alla dose di 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni. In questo paziente non sono stati osservati eventi avversi.

Il posaconazolo non viene eliminato con l’emodialisi. Non esistono indicazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio da posaconazolo. La terapia è di tipo di supporto.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza

La sicurezza del posaconazolo sotto forma di sospensione orale è stata valutata in oltre 2400 pazienti e volontari sani durante studi clinici e nell'esperienza d'uso post-commercializzazione. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state nausea, vomito, diarrea, ipertermia e aumento del livello di bilirubina.

L'elenco delle reazioni avverse è riportato nella tabella 6.

In ciascuna classe di sistemi organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6

Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e nel periodo di uso post-commercializzazione, classificate per sistemi organi e frequenza*

Classi di sistemi e organi	Reazioni avverse e loro frequenza
Emorragie e sistema linfatico	Comune: neutropenia Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto splenico Raro: sindrome emolitico-uremica, purpura trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragie
Sistema immunitario	Non comune: reazioni allergiche Raro: reazioni di ipersensibilità
Sistema endocrino	Raro: insufficienza surrenale, riduzione del livello di gonadotropina, pseudoaldosteronismo
Metabolismo e nutrizione	Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, riduzione dell'appetito, ipokaliemia, ipomagnesemia Non comune: iperglicemia, ipoglicemia
Psichiatriche	Non comune: sogni insoliti, confusione mentale, disturbi del sonno Raro: disturbi psichici, depressione
Sistema nervoso	Comune: parestesia, capogiri, sonnolenza, cefalea, disgeusia Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Raro: alterazioni della circolazione cerebrale, encefalopatia, neuropatia periferica, perdita di coscienza
Organi della vista	Non comune: offuscamento della vista, fotofobia, riduzione dell'acuità visiva Raro: diplopia, scotoma
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Raro: alterazioni dell'udito
Cardiaco	Non comune: sindrome da prolungamento dell'intervallo QT§, alterazioni dell'ECG§, palpitazioni, bradicardia, extrasistole sopraventricolari, tachicardia Raro: tachicardia ventricolare torsade de pointes, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardiaco e respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio
Vascolare	Comune: ipertensione arteriosa Non comune: ipotensione, vasculite Raro: embolia polmonare, trombosi venosa profonda
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Non comune: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleurico, tachipnea Raro: ipertensione polmonare, pneumonite interstiziale, pneumoniti
Apparato gastrointestinale	Molto comune: nausea Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, meteorismo, stitichezza, fastidio ano-rettale Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gonfiore della bocca Raro: emorragie gastrointestinali, ostruzione intestinale
Sistema epatobiliare	Comune: aumento dei livelli dei test di funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Non comune: danno epatocitario, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, epatotossicità, alterazioni della funzione epatica Raro: insufficienza epatica, epatite colestasica, epatosplenomegalia, dolore nell'area del fegato, asterixis
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune: eruzioni cutanee, prurito Non comune: formazione di ulcere orali, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Raro: sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni vescicolari Non noto: reazione di fotosensibilità§
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Renale e sistema urinario	Non comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento dei livelli di creatinina nel sangue Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Non comune: alterazioni del ciclo mestruale Raro: dolore alle ghiandole mammarie
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione	Comune: aumento della temperatura corporea (febbre), debolezza, affaticamento Non comune: edema, dolore, brividi, malessere, fastidio toracico, intolleranza al farmaco, sensazione di nervosismo, infiammazione della mucosa Raro: edema linguale, edema facciale
Esami di laboratorio	Non comune: livelli alterati di farmaci, riduzione del livello di fosforo nel sangue, radiografia patologica del torace

* Sulla base di reazioni avverse osservate con l'uso della sospensione orale, delle compresse gastroresistenti, del concentrato per soluzione per infusione e della polvere gastroresistente con solvente per la preparazione della sospensione orale.

§ Vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema epatobiliare

Durante la sorveglianza post-commercializzazione dell'uso del posaconazolo in forma di sospensione orale, sono stati segnalati casi gravi di epatotossicità con esito fatale (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo la prima apertura del flacone – 4 settimane.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Confezionamento.

105 ml di sospensione in un flacone di vetro scuro da 123 ml, con tappo di sicurezza antimanomissione e un misurino. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Organon Heist bv, Belgio /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.