ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НИЦЕРОМАКС (NICEROMAX)

Состав:

действующее вещество: nicergoline;

1 флакон содержит 4 мг нитсерголина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кислота винная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная белая пористая масса или порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи. Код АТХ С04АЕ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергическим блокирующим действием при парентеральном применении. При пероральном применении ницерголин подвергается быстрому и обширному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счёт которых также проявляется активность на различных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном приёме ницерголин оказывает многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но и влияет на различные нейротрансмиттерные системы.

Ницерголин улучшает церебральные холинергические функции у старых животных. Длительное применение ницерголина у старых крыс предотвращало связанное с возрастом снижение уровня ацетилхолина (в коре и полосатом теле), а также уменьшало высвобождение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального приёма ницерголина также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Как в исследованиях in vitro, так и in vivo ницерголин значительно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций, например, в тесте с лабиринтом, у зрелых животных, которым длительно применяли ницерголин, отмечалось развитие реакций, схожих с реакциями у молодых животных.

При применении ницерголина у животных также удалось уменьшить проявления когнитивной дисфункции, индуцированной различными агентами (гипоксией, электро-конвульсивной терапией (ЭКТ), скополамином). Пероральное применение ницерголина в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина у зрелых животных, особенно в мезолимбической области, вероятно, за счёт модуляции допаминергических рецепторов. Ницерголин улучшает механизмы межклеточной передачи сигналов у зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и чувствительного к агонисту фосфоинозитида. Ницерголин также повышает активность и транслокацию в мембранную фракцию кальций-зависимых изоформ протеинкиназы С. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого амилоидного предшественника белка, что приводит к усилению его высвобождения и снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.

Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активировать ферменты детоксикации ницерголин предотвращает гибель нервных клеток вследствие оксидантного стресса, а также предотвращает развитие апоптоза в in vivo и in vitro экспериментальных моделях. Ницерголин ослабляет возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может способствовать улучшению когнитивной функции.

Фармакодинамические исследования у человека с использованием компьютеризированных методик снятия электроэнцефалограммы (ЭЭГ) проводились с участием молодых добровольцев, пожилых добровольцев, а также пожилых пациентов с когнитивными нарушениями. Ницерголин оказывал нормализующее действие на показатели ЭЭГ у пожилых пациентов и у молодых взрослых при гипоксии, повышая α- и β-активность, а также снижая δ- и θ-активность. Положительные изменения вызванных потенциалов и ответов на раздражение были зарегистрированы у пациентов с лёгкой или умеренной деменцией различной этиологии (при болезни Альцгеймера и мультиинфарктной деменции); после длительного лечения ницерголином (2–6 месяцев) эти изменения коррелировали с улучшением клинических симптомов.

Исходя из вышеизложенного, очевидно, что ницерголин действует путём модуляции широкого спектра клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в патофизиологии деменции.

В клинических исследованиях с участием более чем 1500 пациентов с деменцией (типа Альцгеймера, сосудистого и смешанного типа), получавших ницерголин в дозе 60 мг в сутки или плацебо, было установлено, что после длительного лечения ницерголином наблюдалось непрерывное уменьшение когнитивных нарушений и нарушений поведения, связанных с деменцией. Изменения можно было наблюдать уже через 2 месяца лечения и они сохранялись в течение одного года терапии.

Фармакокинетика.

После введения 2 мг H3-ницерголина трём здоровым пациентам внутривенной инфузией продолжительностью около 10 минут ницерголин подвергался быстрому гидролизу эфирной связи с образованием метаболита 1-метил-10-метоксидигидролизергола (MMDL). В результате дальнейшей потери метильной группы в положении 1 структуры эрголина образуется основной метаболит — 10-метоксидигидролизергол (MDL). Неизменённый ницерголин определялся у всех трёх пациентов в течение периода до 90 минут после инфузии со средним уровнем в плазме крови около 4,5 нг/мл через 20 минут с последующим быстрым снижением, связанным с периодом полувыведения менее 30 минут. Максимальная концентрация MMDL наблюдалась уже через 20 минут после введения препарата, а его уровень быстро снижался в течение последующих 8 часов. Максимальная концентрация MDL составляла около 2,2 нг/мл через 4 часа после окончания инфузии с последующей более медленной фазой снижения по сравнению с MMDL. Около 50 % и 10 % введённой радиоактивной субстанции выводилось с мочой в течение 4 дней и с калом в течение 7 дней соответственно.

Особые группы пациентов

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголина оценивали у пациентов с лёгкими (ККкр (клиренс креатинина) 60–80 мл/мин), умеренными (ККкр 30–50 мл/мин) и тяжёлыми (ККкр 10–25 мл/мин) нарушениями функции почек. У пациентов с лёгкими (n=5), умеренными (n=5) и тяжёлыми (n=4) нарушениями функции почек наблюдались значимые различия в количестве MDL, выделяемого с мочой в течение 120 часов после приёма ницерголина в дозе 30 мг перорально (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % дозы препарата соответственно); для MMDL соответствующие значения составили 1,7 %, 0,6 % и 0,2 % соответственно. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек наблюдалось значительное снижение выведения MDL с мочой по сравнению с двумя другими группами. Кроме того, у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек наблюдалось среднее снижение выведения MDL с мочой (0–72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в другом исследовании при приёме таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у детей.

Фармакокинетика ницерголина у пожилых пациентов изучена не полностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые и хронические цереброваскулярные нарушения метаболизма вследствие атеросклероза, тромбоза и эмболии церебральных сосудов, транзиторные нарушения мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки).

Головная боль.

Дополнительная терапия при лечении артериальной гипертензии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу, алкалоидам спорыньи или к любому компоненту препарата. Недавно перенесённый инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжёлая брадикардия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат следует применять с осторожностью вместе с:

гипотензивными средствами (ницерголин может усиливать их действие); ницерголин может усиливать влияние β-блокаторов на сердце;
симпатомиметиками (альфа- и бета-): ницерголин может противодействовать вазоконстрикторному действию симпатомиметических препаратов, поскольку обладает альфа-адренергическим блокирующим эффектом (см. раздел «Особенности применения»);
препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6: поскольку ницерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключать взаимодействие с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися тем же путём;
антиагрегантами и антикоагулянтами (например, ацетилсалициловой кислотой): ницерголин усиливает влияние на гемостаз, в связи с чем может удлиняться время кровотечения;
препаратами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может вызывать бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Особенности применения.

Исследования с назначением однократной или многократных доз ницерголина показали, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и в меньшей степени — диастолическое артериальное давление у пациентов с нормальным и повышенным артериальным давлением. Такое влияние ницерголина на артериальное давление может варьировать, поскольку в других исследованиях не было выявлено изменений систолического или диастолического артериального давления.

Симпатомиметические агонисты (альфа- и бета-) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ницерголин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ницерголин следует назначать с осторожностью пациентам с гиперурикемией или в анамнезе подагрой и/или при одновременном лечении препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Развитие фиброза (например, фиброз лёгких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеальный фиброз) ассоциировалось с применением некоторых алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью к 5-HT2β-рецепторам серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и периферическую вазоконстрикцию) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением препаратов данной группы лечащим врачам необходимо ознакомиться с признаками и симптомами передозировки спорыньей.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Ницерголин не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Исследования у беременных женщин не проводились. С учётом утверждённых показаний применение препарата беременным женщинам и кормящим грудью маловероятно. Ницерголин можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли ницерголин в грудное молоко, поэтому препарат не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

В исследовании на крысах ницерголин не влиял на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Хотя клиническое действие препарата Ницеромакс направлено на улучшение бдительности и концентрации, влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при этом не изучалось. В любом случае необходимо соблюдать осторожность, учитывая основное заболевание пациента.

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или сонливости (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Внутримышечные инъекции: 2–4 мг (2–4 мл) 2 раза в сутки (лиофилизат разводить водой для инъекций или физиологическим раствором хлорида натрия до 2–4 мл).

Медленная внутривенная инфузия: 4–8 мг, растворённых в 100 мл физиологического раствора или раствора глюкозы. По решению врача эта доза может многократно применяться в течение дня.

Имеется опыт применения ницерголина путём внутривенной артериальной инъекции: 4 мг, растворённых в 10 мл физиологического раствора, в течение 2 минут.

Режим дозирования, продолжительность лечения и путь введения зависят от индивидуальной клинической ситуации. В некоторых случаях целесообразно начинать лечение с парентерального введения препарата, а затем перейти на длительный пероральный приём.

Терапевтический эффект проявляется постепенно. Поскольку лечение, как правило, является длительным, врач должен оценивать целесообразность продолжения терапии через определённые промежутки времени, но не реже чем каждые 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам фармакокинетических исследований и исследований переносимости препарата, коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку выведение с мочой является основным путём элиминации (80 %) ницерголина и его метаболитов, рекомендуется снижать дозу препарата для пациентов с нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥2 мг/мл) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ницерголина у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

При применении ницерголина в высоких дозах может наблюдаться временное снижение артериального давления. Специальное лечение, как правило, не требуется, достаточно полежать несколько минут. В исключительных случаях при развитии выраженной недостаточности кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется назначение симпатомиметиков и постоянный мониторинг показателей артериального давления.

Побочные реакции.

Ниже представлены побочные реакции по классам систем органов и в порядке уменьшения степени их тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны психики: нечасто — возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: нечасто — сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна — ощущение жара.

Сосудистые нарушения: нечасто — артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — дискомфорт в животе; нечасто — диарея, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд; частота неизвестна — сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна — фиброз.

Результаты исследований: нечасто — повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Врачам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Для внутривенных инъекций/инфузий используются физиологический раствор или раствор глюкозы.

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Использовать только рекомендованные растворители.

Упаковка.

По 4 флакона с лиофилизатом в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченка, д. 100.