Niceromax

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Niceromax

Composizione:

principio attivo: nicergolina;

1 flaconcino contiene 4 mg di nicergolina;

eccipienti: lattosio monoidrato, acido tartarico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa bianca liofilizzata o polvere di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema cardiovascolare. Vasodilatatori periferici. Alcaloidi dell'ergot. Codice ATC C04AE02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nicerolino è un derivato dell'ergolina con attività di blocco alfa-1-adrenergico quando somministrato per via parenterale. Dopo somministrazione orale, il nicerolino subisce un rapido ed esteso metabolismo che porta alla formazione di una serie di metaboliti, responsabili anch'essi di attività a diversi livelli del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione orale, il nicerolino esercita numerosi effetti neurofarmacologici: non solo aumenta l'apporto e il consumo di glucosio nel cervello, potenzia la biosintesi delle proteine e degli acidi nucleici, ma agisce anche su diversi sistemi di neurotrasmettitori.

Il nicerolino migliora le funzioni colinergiche cerebrali negli animali anziani. L'uso prolungato di nicerolino in ratti anziani ha impedito il declino legato all'età del livello di acetilcolina (nella corteccia e nel corpo striato) e ha ridotto il rilascio di acetilcolina (nell'ippocampo) in condizioni in vivo. Dopo un prolungato trattamento orale con nicerolino si è osservato anche un aumento dell'attività della colina-acetiltransferasi e della densità dei recettori muscarinici. Sia negli studi in vitro che in vivo, il nicerolino ha ridotto in modo significativo l'attività dell'acetilcolinesterasi. In questi studi sperimentali, gli effetti neurochimici si sono manifestati contemporaneamente a un miglioramento costante delle risposte comportamentali; ad esempio, nei test del labirinto, animali adulti trattati a lungo con nicerolino hanno mostrato risposte simili a quelle degli animali giovani.

Nell'animale, il nicerolino ha ridotto i sintomi di deficit cognitivo indotto da diversi agenti (ipossia, terapia elettroconvulsivante (ECT), scopolamina). La somministrazione orale di nicerolino a basse dosi aumenta il metabolismo della dopamina negli animali adulti, in particolare nell'area mesolimbica, probabilmente attraverso la modulazione dei recettori dopaminergici. Il nicerolino migliora i meccanismi di trasmissione intercellulare negli animali adulti. Sia dopo somministrazione singola che prolungata del farmaco si è osservato un aumento del turnover del fosfoinositide basale e di quello sensibile all'agonista. Il nicerolino aumenta inoltre l'attività e il trasporto alla membrana delle isoforme della proteina chinasi C dipendenti dal calcio. Questi enzimi partecipano al meccanismo di secrezione del precursore solubile della proteina amiloide, favorendo il rilascio di quest'ultima e riducendo la produzione del beta-amiloide patologico, come dimostrato in colture di neuroblastoma umano.

Grazie al suo effetto antiossidante e alla capacità di attivare gli enzimi di detossificazione, il nicerolino previene la morte delle cellule nervose dovuta allo stress ossidativo e previene l'insorgenza di apoptosi in modelli sperimentali in vivo e in vitro. Il nicerolino attenua la riduzione legata all'età dell'espressione dell'mRNA della sintetasi neurale dell'ossido di azoto, che potrebbe contribuire al miglioramento della funzione cognitiva.

Studi di farmacodinamica nell'uomo, effettuati mediante tecniche computerizzate di registrazione dell'elettroencefalogramma (EEG), sono stati condotti su volontari giovani e anziani, nonché su pazienti anziani con disturbi cognitivi. Il nicerolino ha mostrato un effetto normalizzante sull'EEG sia nei pazienti anziani che nei giovani adulti in condizioni di ipossia, aumentando l'attività α e β e riducendo l'attività δ e θ. Miglioramenti positivi nei potenziali evocati e nella risposta allo stimolo sono stati osservati in pazienti con demenza lieve o moderata di diversa eziologia (causata da malattia di Alzheimer o demenza multi-infarto); dopo un trattamento prolungato con nicerolino (2-6 mesi), questi cambiamenti si sono correlati con un miglioramento dei sintomi clinici.

Da quanto sopra esposto, è evidente che il nicerolino agisce modulando un'ampia gamma di meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella patofisiologia della demenza.

Negli studi clinici condotti su oltre 1500 pazienti con demenza (di tipo Alzheimer, vascolare e misto), trattati con nicerolino alla dose di 60 mg al giorno o con placebo, si è osservato che dopo un trattamento prolungato con nicerolino si verifica una riduzione continua dei disturbi cognitivi e comportamentali associati alla demenza. I cambiamenti sono osservabili già dopo 2 mesi di trattamento e si mantengono per un anno di terapia.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa di 2 mg di H3-nicerolino a 3 pazienti sani, con infusione della durata di circa 10 minuti, il nicerolino subisce un rapido idrolisi del legame estereo, formando il metabolita 1-metil-10-metossidihidro-lisergolo (MMDL). A seguito della successiva perdita del gruppo metilico in posizione 1 della struttura dell'ergolina, si forma il metabolita principale: il 10-metossidihidro-lisergolo (MDL). Il nicerolino inalterato è stato rilevato nei tre pazienti entro un periodo di 90 minuti dall'infusione, con una concentrazione media nel plasma di circa 4,5 ng/ml a 20 minuti, seguita da un rapido calo, con emivita inferiore a 30 minuti. La concentrazione massima di MMDL è stata osservata già a 20 minuti dall'amministrazione del farmaco, con un rapido declino successivo entro 8 ore. La concentrazione massima di MDL è stata di circa 2,2 ng/ml a 4 ore dalla fine dell'infusione, seguita da una fase di declino più lenta rispetto a quella di MMDL. Circa il 50% e il 10% della sostanza radioattiva somministrata sono stati escreti rispettivamente nelle urine entro 4 giorni e nelle feci entro 7 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

L'effetto di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica del nicerolino è stato valutato in pazienti con alterazioni lievi (clearance della creatinina (CLcr) 60-80 ml/min), moderate (CLcr 30-50 ml/min) e gravi (CLcr 10-25 ml/min) della funzione renale. Nei pazienti con compromissione lieve (n=5), moderata (n=5) e grave (n=4) della funzione renale, si sono osservate differenze significative nella quantità di MDL escreta nelle urine entro 120 ore dalla somministrazione orale di nicerolino alla dose di 30 mg (rispettivamente 38,1%, 42,6% e 25,7% della dose); per MMDL i valori corrispondenti sono stati rispettivamente 1,7%, 0,6% e 0,2%. Nei pazienti con grave compromissione renale si è osservata una significativa riduzione dell'escrezione urinaria di MDL rispetto alle altre due categorie. Inoltre, nei pazienti con alterazioni lievi, moderate e gravi della funzione renale si è osservata una riduzione media dell'escrezione urinaria di MDL (0-72 ore) del 32%, 32% e 59% rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzione renale normale in un altro studio con somministrazione di compresse da 30 mg.

La farmacocinetica del nicerolino non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

La farmacocinetica del nicerolino non è stata studiata nei bambini.

La farmacocinetica del nicerolino nei pazienti anziani non è stata completamente studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Disturbi cerebrovascolari acuti e cronici del metabolismo conseguenti ad aterosclerosi, trombosi ed embolia dei vasi cerebrali, disturbi transitori della circolazione cerebrale (attacchi ischemici transitori).

Cefalea.

Terapia aggiuntiva nel trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo, agli alcaloidi dell'ergot o a uno qualsiasi degli eccipienti. Infarto miocardico recente, emorragia acuta, ipotensione ortostatica, grave bradicardia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con:

• agenti antipertensivi (il nicergolina può potenziarne l'effetto); la nicergolina può potenziare l'effetto dei beta-bloccanti sul cuore;
• agenti simpaticomimetici (alfa e beta): la nicergolina può opporsi agli effetti vasocostrittori degli agenti simpaticomimetici poiché possiede un effetto bloccante alfa-adrenergico (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»);
• medicinali metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6: poiché la nicergolina è metabolizzata dall'isoenzima CYP2D6, non si può escludere un'interazione con altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso percorso;
• antiaggreganti ed anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico): la nicergolina aumenta l'effetto sull'omeostasi ematica, con possibile prolungamento del tempo di sanguinamento;
• farmaci che influenzano il metabolismo dell'acido urico: la nicergolina può causare un aumento asintomatico del livello di acido urico nel plasma sanguigno.

Caratteristiche d'uso.

Gli studi con somministrazione singola o multipla di nicergolina hanno dimostrato che la nicergolina può ridurre la pressione arteriosa sistolica e, in misura minore, la pressione arteriosa diastolica sia nei pazienti normotesi che in quelli con pressione arteriosa elevata. Questo effetto della nicergolina sulla pressione arteriosa può variare, poiché in altri studi non sono state osservate variazioni della pressione arteriosa sistolica o diastolica.

Gli agonisti simpaticomimetici (alfa e beta) devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono nicergolina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La nicergolina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con iperuricemia o con anamnesi di gotta e/o durante un trattamento concomitante con farmaci che possono influenzare il metabolismo e l'escrezione dell'acido urico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

È stata riportata associazione tra l'insorgenza di fibrosi (ad esempio fibrosi polmonare, cardiaca, delle valvole cardiache e fibrosi retroperitoneale) e l'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot che possiedono attività agonista sui recettori serotoninergici 5-HT2β.

Sono stati segnalati sintomi di ergotismo (inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e vasocostrizione periferica) con l'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot e dei loro derivati.

Prima di prescrivere questa classe di medicinali, i medici devono essere informati sui segni e sintomi di intossicazione da ergot.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La nicergolina non ha mostrato effetti tossici sulla funzione riproduttiva di femmine di ratti e conigli gravidi. Studi in donne gravide non sono stati condotti. Considerando le indicazioni approvate, l'uso del medicinale in donne in gravidanza e in quelle che allattano è improbabile. La nicergolina può essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la nicergolina passi nel latte materno; pertanto il medicinale non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità

In uno studio condotto sui ratti, la nicergolina non ha influenzato la fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Sebbene l'azione clinica del medicinale Niceromax sia diretta a migliorare l'attenzione e la concentrazione, l'effetto del medicinale sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari non è stato studiato. In ogni caso, è necessario prestare cautela, considerando la patologia di base del paziente.

Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile insorgenza di capogiri o sonnolenza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Iniezioni intramuscolari: 2-4 mg (2-4 ml) 2 volte al giorno (il liofilizzato va ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica di cloruro di sodio fino a 2-4 ml).

Infusione endovenosa lenta: 4-8 mg, disciolti in 100 ml di soluzione fisiologica o soluzione di glucosio. Secondo il giudizio del medico, questa dose può essere ripetuta più volte al giorno.

Esiste esperienza nell’uso di nicergolina mediante iniezione intraarteriosa: 4 mg, disciolti in 10 ml di soluzione fisiologica, somministrati nell’arco di 2 minuti.

Il regime posologico, la durata del trattamento e la via di somministrazione dipendono dalla situazione clinica individuale. In alcuni casi può essere opportuno iniziare il trattamento con la somministrazione parenterale del farmaco, per passare successivamente a un prolungato trattamento orale.

L’effetto terapeutico si manifesta gradualmente. Poiché la terapia è generalmente prolungata, il medico deve valutare periodicamente l’opportunità di proseguire il trattamento, ad intervalli non superiori a 6 mesi.

Pazienti anziani. Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica e di tollerabilità, nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché l’escrezione urinaria rappresenta la principale via di eliminazione (80%) della nicergolina e dei suoi metaboliti, si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (livello di creatinina nel siero ≥2 mg/ml) (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Bambini.

Sicurezza ed efficacia della nicergolina nei bambini non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

L’uso di nicergolina in dosi elevate può causare un abbassamento transitorio della pressione arteriosa. In genere non è necessario un trattamento specifico; è sufficiente restare sdraiati per alcuni minuti. In casi eccezionali, in caso di sviluppo di una marcata insufficienza dell’irrorazione cerebrale e cardiaca, si raccomanda l’uso di simpaticomimetici e un costante monitoraggio dei valori pressori.

Effetti indesiderati

Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati per classi di sistemi e organi e in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista psichico: non frequente – agitazione, confusione mentale, insonnia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: non frequente – sonnolenza, capogiri, cefalea; frequenza non nota – sensazione di calore.

Disturbi vascolari: non frequente – ipotensione arteriosa, vampate.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: frequente – malessere addominale; non frequente – diarrea, nausea, stitichezza.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequente – prurito; frequenza non nota – eruzioni cutanee.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequenza non nota – fibrosi.

Risultati degli esami: non frequente – aumento dei livelli ematici di acido urico.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo la registrazione del medicinale è un’importante misura per continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Per somministrazioni endovenose per iniezione/infusione, utilizzare soluzione fisiologica o soluzione di glucosio.

Non mescolare con altri medicinali. Utilizzare esclusivamente i solventi raccomandati.

Confezione.

4 fiale di liofilizzato in una confezione blister, 1 confezione blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. « FARMEX GROUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 08301, Regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.