ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НИЦЕРГОЛИН (NICERGOLINЕ)

Состав:

действующее вещество: nicergolinе;

1 таблетка содержит ницерголина – 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; магния карбонат тяжелый; кислота стеариновая; крахмал картофельный; сахар; тальк; диоксид титана (Е 171); повидон; диоксид кремния коллоидный безводный; воск белый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя.

Фармакотерапевтическая группа.

Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи.

Код АТХ С04А Е02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергическим блокирующим действием при парентеральном применении. После перорального применения ницерголин подвергается быстрому и значительному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счёт которых также проявляется активность на различных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном применении ницерголин проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на различные нейротрансмиттерные системы.

Ницерголин улучшает церебральные холинергические функции у пожилых животных. Длительное применение ницерголина у пожилых крыс предотвращало связанное с возрастом снижение уровня ацетилхолина (в коре и полосатом теле), а также уменьшало высвобождение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального применения ницерголина также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Более того, в исследованиях in vitro и in vivo ницерголин значительно повышал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций, например, в тесте с лабиринтом у зрелых животных, которым применяли ницерголин в течение длительного времени, отмечалось развитие реакций, схожих с реакциями у молодых животных.

При применении ницерголина у животных также удалось уменьшить проявления когнитивной дисфункции, индуцированной несколькими агентами (гипоксией, электро-конвульсивной терапией (ЭКТ), скополамином). Пероральное применение ницерголина в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина у зрелых животных, особенно в мезолимбической области, вероятно, посредством модуляции дофаминергических рецепторов. Ницерголин улучшает механизмы трансдукции сигналов в клетках у зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и агонистчувствительного фосфоинозитида. Ницерголин также повышает активность и транслокацию в область мембраны кальцийзависимых изоформ протеинкиназы С. Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активировать ферменты детоксикации ницерголин предотвращает гибель нервных клеток, вызванную оксидантным стрессом и апоптозом. Ницерголин ослабляет возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может способствовать улучшению когнитивной функции.

Фармакокинетика.

После перорального применения ницерголин быстро и почти полностью всасывается. Максимальный показатель радиоактивности после приёма здоровыми добровольцами низких доз (4–5 мг) H-меченного ницерголина определялся через 1,5 часа. Однако после перорального применения терапевтических доз (30 мг) C-меченного ницерголина здоровыми добровольцами максимальный показатель радиоактивности в сыворотке крови отмечался через 3 часа после приёма дозы. После перорального применения ницерголина (15 мг) здоровыми добровольцами площадь под кривой радиоактивности сыворотки крови составляла 81 % и 6 % значения, рассчитанного для двух основных метаболитов ницерголина — MDL и MMDL соответственно. Пиковые концентрации MDL в плазме крови достигались примерно через 3–5 часов после однократного или многократного применения таблетки 30 мг. Пиковые концентрации MMDL в плазме крови достигались примерно через 0,5–1 час после однократного применения таблетки 30 мг.

Абсолютная биодоступность ницерголина после перорального применения составляет приблизительно 5 % вследствие эффекта первого прохождения. На основании результатов определения уровней основного метаболита MDL было установлено, что у здоровых добровольцев после перорального применения дозы 30–60 мг фармакокинетика ницерголина является линейной. После однократного перорального применения ницерголина в дозе 30 мг значительного влияния пищи на фармакокинетику MDL и MMDL выявлено не было.

Распределение препарата в тканях быстрое и широкое, что отражается короткой фазой распределения радиоактивности сыворотки крови. Объём распределения ницерголина в центральном компартменте (приблизительно рассчитанный путём деления дозы на концентрацию ницерголина в плазме крови в первый период для взятия образца после внутривенного введения номинальной дозы 2 мг) является сравнительно высоким (224 л), что потенциально отражает распределение ницерголина в клетках крови и/или тканях. Ницерголин в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека, при этом сродство к α-кислому гликопротеину в четыре раза выше, чем к альбумину сыворотки крови. Процент связывания остаётся относительно постоянным при увеличении концентрации ницерголина от 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Оба метаболита ницерголина, MDL и MMDL, характеризуются низкими уровнями связывания — приблизительно 14,7 % и 34,7 % соответственно в диапазоне концентраций 50–200 нг/мл. Преимущественно препарат выводится с мочой. В течение 120 часов после применения приблизительно 82 % общей количества меченого радиоизотопом ницерголина выводится почками, а 10 % — с калом. Ницерголин подвергается значительному метаболизму преимущественно путём гидролиза эфирных связей с образованием MMDL, а затем — MDL путём деметилирования (с помощью каталитического действия изофермента CYP2D6). Поэтому фармакокинетика ницерголина и его метаболитов подвержена влиянию у пациентов с генетическим дефицитом CYP2D6. Образующиеся активные метаболиты (MMDL и MDL) конъюгируют с глюкуроновой кислотой. На долю основного метаболита MDL приходится 51 % общей дозы и 76 % радиоактивности, определённой в моче после перорального применения дозы 15 мг. Среднее значение конечного периода полувыведения MDL находится в диапазоне приблизительно 11–20 часов.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголина оценивали у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина (Clcr) 60–80 мл/мин), средней (Clcr 30–50 мл/мин) и тяжёлой (Clcr 10–25 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (n=5), средней (n=5) и тяжёлой (n=4) степени наблюдались значительные различия в количестве MDL, выводившегося с мочой в течение 120 часов после перорального применения ницерголина в дозе 30 мг (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % соответственно от введённой дозы); для MMDL соответствующие значения составили 1,7 %, 0,6 % и 0,2 %. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени было выявлено значительное снижение выведения MDL с мочой по сравнению с другими двумя группами. Кроме того, у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени наблюдалось среднее снижение выведения MDL с мочой (0–72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, участвовавшими в другом исследовании с применением таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ницерголина у детей не изучалась.

Влияние возраста (у пациентов пожилого возраста) на фармакокинетику ницерголина полностью не изучено.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые и хронические цереброваскулярные метаболические нарушения вследствие атеросклероза, тромбоза и эмболии церебральных сосудов, транзиторные нарушения мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки).

Головная боль.

Как дополнительная терапия при системной артериальной гипертензии.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи или к любому другому компоненту препарата. Недавно перенесённый инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжёлый брадикардия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат следует применять с осторожностью в комбинации с:

гипотензивными средствами: нитсерголин может усиливать их действие. Нитсерголин может усиливать влияние бета-адреноблокаторов на сердце;
симпатомиметиками (альфа- и бета-): нитсерголин может оказывать антагонистическое действие относительно сосудосуживающего эффекта симпатомиметических средств вследствие блокирования альфа-адренергических рецепторов;
лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6: поскольку нитсерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключить возможность взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются тем же путём;
антиагрегантами и антикоагулянтами (например, ацетилсалициловой кислотой): усиливает влияние на гемостаз, вследствие чего может увеличиваться время кровотечения;
лекарственными средствами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты: нитсерголин может вызывать бессимптомное повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Особенности применения.

Исследования с однократным или многократным применением ницерголина показали, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и, в значительно меньшей степени, диастолическое артериальное давление у пациентов с нормальным артериальным давлением и у пациентов с повышенным артериальным давлением. Эти эффекты могут варьировать, поскольку другие исследования не выявили изменений систолического или диастолического артериального давления.

Пациентам, принимающим ницерголин, следует с осторожностью применять симпатомиметики (агонисты альфа- и бета-рецепторов, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью применять препарат пациентам со стенокардией напряжения и выраженным атеросклерозом. В начале лечения возможен риск развития ортостатической гипотензии.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе и/или при одновременном лечении препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты.

Развитие фиброза (например, фиброза лёгких, сердца, клапанов сердца и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с применением некоторых алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью в отношении 5-HT2β-рецепторов серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и сужение периферических сосудов) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением препаратов данного класса врачи должны ознакомиться с признаками передозировки спорыньей.

Препарат не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Ницерголин не оказывает токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Клинические исследования с участием беременных женщин не проводились.

С учётом показаний к применению препарата Ницерголин, его применение у беременных женщин и женщин, кормящих грудью, маловероятно. Во время беременности ницерголин следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза для пациентки превышает потенциальные риски для плода.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли ницерголин в грудное молоко, поэтому ницерголин не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность.

Ницерголин не влияет на фертильность крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Хотя клинические эффекты препарата ницерголин используются для улучшения внимания и концентрации, его влияние на способность управлять транспортными средствами и другими автоматизированными системами при этом никогда не изучалось. В любом случае необходимо соблюдать осторожность, учитывая основное заболевание пациентов. При управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами следует учитывать, что время от времени могут возникать головокружение или сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5–10 мг три раза в сутки через равные промежутки времени, желательно между приемами пищи, для непрерывного лечения.

Режимы дозирования, продолжительность лечения и путь введения зависят от выраженности отдельных клинических проявлений заболевания.

По результатам исследований фармакокинетики и переносимости коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку почечная экскреция является основным путем выведения (80 %) нитсерголина и его метаболитов, пациентам с нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 2 мг/мл) рекомендуется уменьшить дозу.

Терапевтический эффект проявляется постепенно. Поскольку, как правило, терапия проводится в течение длительного времени, врач должен оценивать целесообразность продолжения лечения не реже чем каждые 6 месяцев.

Дети. Препарат не применять детям.

Передозировка.

При применении высоких доз нитсерголина может наблюдаться временное снижение артериального давления. Обычно такое состояние не требует специального лечения — достаточно уложить пациента в горизонтальное положение на несколько минут. В исключительных случаях недостаточности мозгового и сердечного кровоснабжения целесообразно применение симпатомиметиков и постоянный мониторинг показателей артериального давления.

Побочные реакции.

Категории частоты выражены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Психические нарушения. Нечасто: тревожное возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы. Нечасто: сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна: ощущение жара*.

Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия, гиперемия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: ощущение дискомфорта в животе; нечасто: диарея, тошнота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд; частота неизвестна: сыпь*.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Частота неизвестна: фиброз*.

Результаты исследований. Нечасто: повышенная концентрация мочевой кислоты в крови.

Имеются данные о повышении уровня мочевой кислоты в крови.

*Оценка частоты побочных реакций основывалась на исследованиях, представленных в Комплексном резюме по безопасности (реакции, возникшие после начала лечения, независимо от причины). Данный объединённый анализ безопасности включает данные восьми (8) двойных слепых контролируемых исследований с участием пациентов с лёгкой или умеренной деменцией, в которых 1246 пациентов получали ницерголин. «Правило трёх» не применялось, поскольку в базе данных Комплексного резюме по безопасности ницерголина было менее 3000 пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Просим работников сферы здравоохранения сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Галичфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.