Nycergolin

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Nycergolin

Skład:

substancja czynna: nicergolin;

1 tabletka zawiera nycergolin – 10 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; magnez karbonian ciężki; kwas stearynowy; skrobi ziemniaczana; cukier; talk; dwutlenek tytanu (E 171); powidon; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; wosk biały.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, białego koloru. W przekroju poprzecznym widoczne są dwa warstwy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki rozszerzające naczynia obwodowe. Alkaloidy sporyszowe.

Kod ATC C04AE02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Nycergolin jest pochodną ergolinu o działaniu blokującym receptory α-1-adrenergiczne po podaniu parenteralnym. Po podaniu doustnym nycergolin ulega szybkiemu i znaczącemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje szereg metabolitów, które również przyczyniają się do aktywności na różnych poziomach układu nerwowego centralnego.

Po podaniu doustnym nycergolin wykazuje liczne efekty neurofarmakologiczne: zwiększa nie tylko dopływ i zużycie glukozy w mózgu, wzmaga biosyntezę białek i kwasów nukleinowych, ale również wpływa na różne układy neuroprzekaźników.

Nycergolin poprawia funkcje cholinergiczne w mózgu u starszych zwierząt. Długotrwałe stosowanie nycergolinu u starszych szczurów zapobiegało obniżeniu stężenia acetylocholiny związanemu z wiekiem (w korze i ciele prążkowanym), a także zmniejszało uwalnianie acetylocholiny (w hipokampie) w warunkach in vivo. Po długotrwałym doustnym stosowaniu nycergolinu zaobserwowano również wzrost aktywności cholinoacetylotransferazy oraz gęstości receptorów muskarynowych. Co więcej, w badaniach in vitro i in vivo nycergolin istotnie zwiększał aktywność acetylocholinesterazy. W tych badaniach eksperymentalnych efekty neurochemiczne występowały równolegle z trwałym poprawieniem reakcji behawioralnych; na przykład w teście labiryntowym u dojrzałych zwierząt, którym długotrwałe podawano nycergolin, zaobserwowano rozwój reakcji podobnych do tych występujących u młodych zwierząt.

Podczas stosowania nycergolinu u zwierząt udało się również zmniejszyć objawy zaburzeń funkcji poznawczych wywołane różnymi czynnikami (hipoksją, terapią elektrowstrząsową (ECT), skopolaminą). Doustne podawanie nycergolinu w niskich dawkach zwiększa metabolizm dopaminy u dojrzałych zwierząt, w szczególności w obszarze mezolimbicznym, najprawdopodobniej poprzez modulację receptorów dopaminergicznych. Nycergolin poprawia mechanizmy transdukcji sygnałów w komórkach u dojrzałych zwierząt. Obserwowano wzrost metabolizmu fosfoinozytydów podstawowych oraz wrażliwych na agonisty zarówno po jednorazowym, jak i długotrwałym doustnym podaniu leku. Nycergolin zwiększa również aktywność i translokację do błony izoform kinazy białkowej C zależnej od wapnia. Dzięki swojemu działaniu antyoksydacyjnemu i zdolności aktywowania enzymów detoksykacji, nycergolin zapobiega śmierci komórek nerwowych wywołanej stresem oksydacyjnym i apoptozą. Nycergolin osłabia wiekowe zmniejszenie ekspresji mRNA neuronalnej syntazy tlenku azotu, co również może przyczyniać się do poprawy funkcji poznawczych.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym nycergolin jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany. Maksymalny poziom radioaktywności po podaniu niskich dawek (4–5 mg) nycergolinu znakowanego izotopem H u zdrowych ochotników stwierdzono po 1,5 godziny. Natomiast po doustnym podaniu terapeutycznych dawek (30 mg) nycergolinu znakowanego izotopem C u zdrowych ochotników maksymalny poziom radioaktywności w surowicy osiągnięto po 3 godzinach od przyjęcia dawki. Po doustnym podaniu nycergolinu (15 mg) u zdrowych ochotników pole pod krzywą radioaktywności surowicy wyniosło odpowiednio 81 % i 6 % wartości obliczonych dla dwóch głównych metabolitów nycergolinu – MDL i MMDL. Szczątkowe stężenia MDL w osoczu osiągane były około 3–5 godzin po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu tabletki 30 mg. Szczątkowe stężenia MMDL w osoczu osiągane były około 0,5–1 godziny po jednorazowym podaniu tabletki 30 mg.

Bezwzględna biodostępność nycergolinu po podaniu doustnym wynosi około 5 % z powodu efektu pierwszego przejścia. Na podstawie wyników oznaczenia stężenia głównego metabolitu MDL ustalono, że u zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawki 30–60 mg farmakokinetyka nycergolinu jest liniowa. Po jednorazowym doustnym podaniu nycergolinu w dawce 30 mg nie zaobserwowano istotnego wpływu pokarmu na farmakokinetykę MDL i MMDL.

Rozkład leku w tkankach jest szybki i szeroki, co odzwierciedla krótką fazę rozprowadzania radioaktywności surowicy. Objętość rozprowadzenia nycergolinu w kompartmencie centralnym (oszacowana w przybliżeniu przez podzielenie dawki przez stężenie nycergolinu w osoczu we wczesnym okresie po wewnątrzżylowym podaniu dawki nominalnej 2 mg) jest stosunkowo wysoka (224 l), co potencjalnie odzwierciedla rozkład nycergolinu w komórkach krwi i/lub tkankach. Nycergolin w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, przy czym powinność do α-glikoproteiny kwasowej jest czterokrotnie wyższa niż do albuminy surowicy. Stosunek wiązania jest względnie stały przy wzroście stężenia nycergolinu z zakresu 1 μg/ml do 500 μg/ml. Oba metabolity nycergolinu, MDL i MMDL, charakteryzują się niskim stopniem wiązania, odpowiednio około 14,7 % i 34,7 %, w zakresie stężeń 50–200 ng/ml. Lek jest głównie wydalany z moczem. W ciągu 120 godzin po podaniu około 82 % całkowitej ilości znakowanego radioizotopem nycergolinu wydalało się z moczem, a 10 % – z kałem. Nycergolin ulega znacznemu metabolizmowi głównie poprzez hydrolizę wiązań estrowych z powstawaniem MMDL, a następnie MDL poprzez demetylację (z udziałem izoenzymu CYP2D6). Dlatego farmakokinetyka nycergolinu i jego metabolitów może być zaburzona u pacjentów z deficytem genetycznym CYP2D6. Powstałe metabolity aktywne (MMDL i MDL) ulegają koniugacji z kwasem glukuronkowym. Na udział głównego metabolitu MDL przypada 51 % całkowitej dawki oraz 76 % radioaktywności wykrytej w moczu po doustnym podaniu dawki 15 mg. Średnia wartość okresu półtrwania eliminacji końcowej MDL mieści się w zakresie około 11–20 godzin.

Wpływ zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę nycergolinu oceniano u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny (Clcr) 60–80 ml/min), umiarkowanym (Clcr 30–50 ml/min) i ciężkim (Clcr 10–25 ml/min) zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z łagodnym (n=5), umiarkowanym (n=5) i ciężkim (n=4) zaburzeniem czynności nerek zaobserwowano istotne różnice w ilości MDL wydalanego z moczem w ciągu 120 godzin po doustnym podaniu nycergolinu w dawce 30 mg (odpowiednio 38,1 %, 42,6 % i 25,7 % podanej dawki); dla MMDL wartości te wyniosły odpowiednio 1,7 %, 0,6 % i 0,2 %. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek stwierdzono istotne zmniejszenie wydalania MDL z moczem w porównaniu z dwiema innymi grupami. Ponadto u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaobserwowano średnie zmniejszenie wydalania MDL z moczem (0–72 godziny) o 32 %, 32 % i 59 % odpowiednio w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek uczestniczącymi w innym badaniu z podawaniem tabletek po 30 mg.

Farmakokinetyka nycergolinu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka nycergolinu nie była badana u dzieci.

Wpływ wieku (u pacjentów w wieku podeszłym) na farmakokinetykę nycergolinu nie został w pełni zbadany.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Ostre i przewlekłe zaburzenia metaboliczne naczyniowo-mózgowe spowodowane miażdżycą, zakrzepicą i zatorowością naczyń mózgowych, przemijające zaburzenia krążenia mózgowego (przemijające ataki niedokrwienne).

Bóle głowy.

Jako terapia wspomagająca w nadciśnieniu tętniczym ogólnym.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na alkaloidy jagwaru lub na którykolwiek inny składnik preparatu. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, krwawienie ostre, hipotensja ortostatyczna, ciężka bradykardia.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Preparat należy stosować z ostrożnością w połączeniu z:

• lekami hipotensyjnymi: nycergolin może nasilać ich działanie. Nycergolin może nasilać wpływ beta-blokerów na serce;
• sympatomietykami (alfa i beta): nycergolin może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektu zwężenia naczyń wywołanego przez środki sympatomietyczne, na skutek blokady receptorów adrenergicznych alfa;
• lekami, które ulegają metabolizmowi przez izoenzym CYP2D6: ponieważ nycergolin metabolizuje się drogą izoenzymu CYP2D6, nie można wykluczyć możliwości interakcji z innymi lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem;
• lekami przeciwpłytkowymi i lekami przeciwkrzepliwymi (np. kwasem acetylosalicylowym): nasila działanie na hemostazę, wskutek czego może wydłużać czas krwawienia;
• lekami wpływającymi na metabolizm kwasu moczowego: nycergolin może powodować bezobjawowe podwyższenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Badania z jednorazowym lub wielokrotnym podawaniem nycergolinu wykazały, że nycergolin może obniżać ciśnienie tętnicze skurczowe oraz w mniejszym stopniu ciśnienie tętnicze rozkurczowe u pacjentów z normalnym ciśnieniem tętniczym i u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Te efekty mogą się różnić, ponieważ inne badania nie wykazały zmian ciśnienia tętniczego skurczowego ani rozkurczowego.

Pacjentom przyjmującym nycergolin należy ostrożnie stosować leki sympatymimetyczne (agonisty receptorów α i β, patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobą wieńcową i nasilonym miażdżycą. Na początku leczenia możliwe jest wystąpienie hipotensji ortostatycznej.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z hiperurykemią lub z przeszłością podagry oraz/ lub podczas współistniejącego leczenia lekami, które mogą wpływać na metabolizm i wydalanie kwasu moczowego.

Występowanie włóknienia (np. włóknienia płuc, serca, zastawek serca i włóknienia rétroperitonealnego) wiązano z zastosowaniem niektórych alkaloidów kąkolnic, które charakteryzują się aktywnością agonistyczną wobec receptorów 5-HT2β serotoniny.

Zgłaszano wystąpienie objawów ergotyzmu (w tym nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha i zwężenie naczyń obwodowych) po zastosowaniu niektórych alkaloidów kąkolnic i ich pochodnych.

Przed przepisaniem tej grupy leków lekarze powinni zapoznać się z objawami przedawkowania alkaloidów kąkolnic.

Leku nie należy stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nycergolin nie wywiera toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badań klinicznych u kobiet w ciąży.

Ze względu na wskazania do stosowania leku Nycergolin, jego zastosowanie u kobiet w ciąży i karmiących piersią jest mało prawdopodobne. W czasie ciąży nycergolin należy stosować tylko w przypadkach, gdy potencjalna korzyść dla pacjentki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy nycergolin przenika do mleka matki, dlatego nycergolinu nie należy stosować kobietom karmiącym piersią.

Niepłodność.

Nycergolin nie wpływa na płodność szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Choć kliniczne działanie leku nycergolin wykorzystuje się do poprawy uwagi i koncentracji, jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych automatycznych systemów nigdy nie był badany. Należy zachować ostrożność, biorąc pod uwagę podstawową chorobę pacjentów. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi automatycznymi systemami należy wziąć pod uwagę możliwość okresowego występowania zawrotów głowy lub senności (patrz dział „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka dzienna leku wynosi 5–10 mg trzykrotnie na dobę w równych odstępach czasu, najlepiej między posiłkami, w trybie ciągłym.

Schematy dawkowania, długość leczenia oraz droga podania zależą od nasilenia poszczególnych objawów klinicznych choroby.

Na podstawie wyników badań farmakokinetyki i tolerancji nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Ponieważ wydalanie przez nerki jest główną drogą eliminacji (80 %) nycergolinu i jego metabolitów, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 mg/ml) zaleca się zmniejszenie dawki.

Efekt leczenia pojawia się stopniowo. Ponieważ leczenie zwykle trwa dłuższy czas, co najmniej co 6 miesięcy lekarz powinien ocenić celowość kontynuowania terapii.

Dzieci. Leku nie stosuje się u dzieci.

Przedawkowanie.

W przypadku stosowania wysokich dawek nycergolinu może wystąpić tymczasowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Zwykle stan ten nie wymaga specjalnego leczenia – wystarczy położyć pacjenta w pozycji leżącej na kilka minut. W wyjątkowych przypadkach niedostatecznego ukrwienia mózgu i serca, wskazane jest stosowanie leków sympatomimetycznych oraz ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Efekty uboczne.

Kategorie częstości są wyrażane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Zaburzenia psychiczne. Rzadko: pobudzenie lękowe, dezorientacja, bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Rzadko: senność, zawroty głowy, ból głowy; częstość nieznana: uczucie gorąca*.

Zaburzenia ze strony naczyń. Rzadko: hipotensja tętnicza, zaczerwienienie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Często: uczucie dyskomfortu w brzuchu; rzadko: biegunka, nudności, zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Rzadko: świąd; częstość nieznana: wysypka*.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Częstość nieznana: włóknienie*.

Wyniki badań. Rzadko: podwyższone stężenie kwasu moczowego we krwi.

Dostępne dane dotyczące podwyższenia poziomu kwasu moczowego we krwi.

*Ocena częstości efektów ubocznych oparta była na badaniach zawartych w Kompletnym Podsumowaniu Bezpieczeństwa (efekty występujące po rozpoczęciu leczenia z dowolnego powodu). Ten ujednolicony analizę bezpieczeństwa obejmuje dane z ośmiu (8) podwójnie ślepych badań kontrolowanych z udziałem pacjentów z łagodną lub umiarkowaną demencją, wśród których 1246 pacjentów przyjmowało nycergolin. „Zasada trójki” nie była stosowana, ponieważ w bazie danych Kompletnego Podsumowania Bezpieczeństwa nycergolinu było mniej niż 3000 pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych w okresie pozarejestracyjnym jest ważnym działaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Prosimy pracowników ochrony zdrowia o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze, 3 blistry w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. PAT „Halychfarm”.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 79024, Lwów, ul. Opryshkivska 6/8.