Nicergolin

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NÍCERGOLIN (NICERGOLINE)

Composición:

Principio activo: nicergoline;

1 tableta contiene 10 mg de nicergolina;

Excipientes: lactosa monohidrato; carbonato de magnesio pesado; ácido esteárico; almidón de patata; azúcar; talco; dióxido de titanio (E 171); povidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; cera blanca.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas de color blanco. En corte transversal se observan dos capas.

Grupo farmacoterapéutico.

Vasodilatadores periféricos. Alcaloides del cornezuelo del centeno.

Código ATC C04AE02.

Propiedades farmacodinámicas.

Nicerolina es un derivado de la ergolina con actividad bloqueadora alfa-1-adrenérgica cuando se administra por vía parenteral. Tras la administración oral, la nicerolina sufre un metabolismo rápido y extenso, generando varios metabolitos responsables también de actividades a diferentes niveles del sistema nervioso central.

Tras la administración oral, la nicerolina ejerce numerosos efectos neurofarmacológicos: no solo aumenta la captación y el consumo de glucosa en el cerebro y estimula la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos, sino que también influye en diversos sistemas de neurotransmisores.

La nicerolina mejora las funciones colinérgicas cerebrales en animales ancianos. La administración prolongada de nicerolina en ratas viejas evitó la disminución relacionada con la edad en los niveles de acetilcolina (en la corteza y el cuerpo estriado), así como redujo la liberación de acetilcolina (en el hipocampo) en condiciones in vivo. Tras la administración oral prolongada de nicerolina también se observó un aumento en la actividad de la colina-acetiltransferasa y en la densidad de los receptores muscarínicos. Además, en estudios in vitro e in vivo, la nicerolina aumentó significativamente la actividad de la acetilcolinesterasa. En estos estudios experimentales, los efectos neuroquímicos se observaron simultáneamente con una mejora sostenida de las respuestas conductuales; por ejemplo, en pruebas con laberintos, animales adultos tratados con nicerolina durante un período prolongado mostraron respuestas conductuales similares a las de animales jóvenes.

En estudios con animales, la administración de nicerolina también redujo las manifestaciones de déficit cognitivo inducidas por diversos agentes (hipoxia, terapia electroconvulsiva [TEC], escopolamina). La administración oral de nicerolina en dosis bajas incrementa el metabolismo de la dopamina en animales adultos, especialmente en la región mesolímbica, probablemente mediante la modulación de los receptores dopaminérgicos. La nicerolina mejora los mecanismos de transducción de señales celulares en animales adultos. Tanto tras la administración única como tras la administración oral prolongada del fármaco, se observó un aumento en el metabolismo del fosfoinosítido basal y sensible a agonistas. La nicerolina también incrementa la actividad y la translocación a la membrana de las isoformas dependientes del calcio de la proteína quinasa C. Debido a su efecto antioxidante y su capacidad para activar enzimas de detoxificación, la nicerolina previene la muerte neuronal inducida por estrés oxidativo y apoptosis. La nicerolina atenúa la disminución relacionada con la edad en la expresión del ARNm de la óxido nítrico sintasa neuronal, lo que también podría contribuir a la mejora de la función cognitiva.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la nicerolina se absorbe rápidamente y casi completamente. El pico de radioactividad tras la administración de dosis bajas (4–5 mg) de nicerolina marcada con H en voluntarios sanos se alcanzó a las 1,5 horas. Sin embargo, tras la administración oral de dosis terapéuticas (30 mg) de nicerolina marcada con C en voluntarios sanos, el pico de radioactividad en suero se observó a las 3 horas tras la ingestión. Tras la administración oral de nicerolina (15 mg) en voluntarios sanos, el área bajo la curva de radioactividad en suero representó el 81 % y el 6 % del valor calculado para los dos metabolitos principales de la nicerolina – MDL y MMDL, respectivamente. Las concentraciones máximas de MDL en plasma se alcanzaron aproximadamente entre las 3 y 5 horas tras la administración única o múltiple de una tableta de 30 mg. Las concentraciones máximas de MMDL en plasma se alcanzaron aproximadamente entre 0,5 y 1 hora tras la administración única de una tableta de 30 mg.

La biodisponibilidad absoluta de la nicerolina tras la administración oral es aproximadamente del 5 % debido al efecto de primer paso. Basándose en los niveles del metabolito principal MDL, se ha determinado que en voluntarios sanos, tras la administración oral de dosis de 30–60 mg, la farmacocinética de la nicerolina es lineal. Tras la administración única oral de nicerolina en dosis de 30 mg, no se observó un efecto significativo de la comida sobre la farmacocinética de MDL y MMDL.

La distribución del fármaco en los tejidos es rápida y amplia, reflejada en una breve fase de distribución de la radioactividad en suero. El volumen de distribución de la nicerolina en el compartimento central (calculado aproximadamente dividiendo la dosis por la concentración de nicerolina en plasma en el primer momento de toma de muestra tras la administración intravenosa de una dosis nominal de 2 mg) es relativamente alto (224 l), lo que podría reflejar la distribución de la nicerolina en las células sanguíneas y/o tejidos. La nicerolina se une en gran medida a las proteínas del plasma sanguíneo humano, con una afinidad cuatro veces mayor por el alfa-1-glicoproteína ácida que por la albúmina sérica. El porcentaje de unión es relativamente constante cuando la concentración de nicerolina aumenta desde 1 µg/ml hasta 500 µg/ml. Ambos metabolitos de la nicerolina, MDL y MMDL, presentan bajos niveles de unión, aproximadamente del 14,7 % y 34,7 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de 50–200 ng/ml. El fármaco se elimina principalmente por orina. Durante las 120 horas posteriores a la administración, aproximadamente el 82 % de la cantidad total de nicerolina marcada con isótopo radiactivo se excreta por vía renal, y el 10 % por heces. La nicerolina sufre un metabolismo significativo, principalmente mediante hidrólisis de enlaces éster, formando MMDL, y posteriormente MDL mediante desmetilación (mediada por la enzima CYP2D6). Por tanto, la farmacocinética de la nicerolina y sus metabolitos puede verse afectada en pacientes con deficiencia genética de CYP2D6. Los metabolitos activos formados (MMDL y MDL) se conjugan con ácido glucurónico. El metabolito principal MDL representa el 51 % de la dosis total y el 76 % de la radioactividad detectada en orina tras la administración oral de una dosis de 15 mg. El valor medio del período de semivida final de MDL oscila entre aproximadamente 11 y 20 horas.

El impacto de la disfunción renal sobre la farmacocinética de la nicerolina se evaluó en pacientes con alteración renal leve (clearance de creatinina [Clcr] 60–80 ml/min), moderada (Clcr 30–50 ml/min) y grave (Clcr 10–25 ml/min). En pacientes con disfunción renal leve (n=5), moderada (n=5) y grave (n=4), se observaron diferencias significativas en la cantidad de MDL excretado en orina durante las 120 horas posteriores a la administración oral de nicerolina en dosis de 30 mg (38,1 %, 42,6 % y 25,7 %, respectivamente, de la dosis administrada); para MMDL, los valores correspondientes fueron 1,7 %, 0,6 % y 0,2 %. En pacientes con disfunción renal grave, se observó una reducción significativa en la excreción urinaria de MDL en comparación con los otros dos grupos. Además, en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave, se observó una reducción media en la excreción urinaria de MDL (0–72 horas) del 32 %, 32 % y 59 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal incluidos en otro estudio con tabletas de 30 mg.

La farmacocinética de la nicerolina en pacientes con disfunción hepática no ha sido estudiada.

La farmacocinética de la nicerolina no ha sido estudiada en niños.

El efecto de la edad (en pacientes de edad avanzada) sobre la farmacocinética de la nicerolina no ha sido completamente estudiado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alteraciones cerebrovasculares metabólicas agudas y crónicas debidas a aterosclerosis, trombosis y embolía de los vasos cerebrales, trastornos transitorios de la circulación cerebral (ataques isquémicos transitorios).

Dolor de cabeza.

Como terapia adicional en la hipertensión arterial sistémica.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad a los alcaloides del cornezuelo del centeno o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Infarto reciente de miocardio, hemorragia aguda, hipotensión ortostática, bradicardia grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento debe administrarse con precaución en combinación con:

• fármacos hipotensores: la nicergolina puede potenciar su efecto. La nicergolina puede potenciar el efecto de los betabloqueantes sobre el corazón;
• simpaticomiméticos (alfa y beta): la nicergolina puede ejercer un efecto antagonista frente al efecto vasoconstrictor de los fármacos simpaticomiméticos debido al bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos;
• medicamentos que se metabolizan por la isoenzima CYP2D6: dado que la nicergolina se metaboliza por la isoenzima CYP2D6, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos que se metabolizan por esta misma vía;
• antiagregantes y anticoagulantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico): potencia el efecto sobre la hemostasia, lo que puede aumentar el tiempo de sangrado;
• medicamentos que afectan al metabolismo del ácido úrico: la nicergolina puede provocar un aumento asintomático de la concentración de ácido úrico en plasma.

Características de uso.

Los estudios con administración única o múltiple de nicergolina han demostrado que esta sustancia puede reducir la presión arterial sistólica y, en menor grado, la presión arterial diastólica en pacientes con presión arterial normal y en pacientes con presión arterial elevada. Estos efectos pueden variar, ya que otros estudios no han detectado cambios en la presión arterial sistólica o diastólica.

Se debe tener precaución al administrar simpaticomiméticos (agonistas de receptores alfa y beta, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») a pacientes que están tomando nicergolina.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con angina de esfuerzo e aterosclerosis marcada. Al inicio del tratamiento, puede desarrollarse hipotensión ortostática.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con hiperuricemia o antecedentes de gota y/o durante tratamiento concomitante con medicamentos que puedan afectar el metabolismo y la excreción del ácido úrico.

Se ha asociado el desarrollo de fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar, cardíaca, de las válvulas cardíacas y fibrosis retroperitoneal) con el uso de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno que poseen actividad agonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2β.

Se han notificado casos de síntomas de ergotismo (incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y vasoconstricción periférica) tras la administración de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno y sus derivados.

Antes de prescribir esta clase de medicamentos, los médicos deben familiarizarse con los signos de intoxicación por cornezuelo del centeno.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa/galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La nicergolina no ejerce efectos tóxicos sobre la función reproductiva de hembras de ratas y conejas preñadas. No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas.

Dado el perfil de indicaciones del medicamento Nicergolina, su uso en mujeres embarazadas o en período de lactancia es poco probable. Durante el embarazo, nicergolina solo debe administrarse cuando el beneficio potencial para la paciente supere los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia.

No se sabe si nicergolina pasa a la leche materna; por lo tanto, no debe administrarse nicergolina a mujeres que estén en período de lactancia.

Fertilidad.

Nicergolina no afecta la fertilidad en ratas.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Aunque los efectos clínicos del medicamento nicergolina se utilizan para mejorar la atención y la concentración, su influencia sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar otras máquinas automatizadas no ha sido estudiada. En cualquier caso, se debe actuar con precaución, considerando la enfermedad de base del paciente. Al conducir vehículos o al trabajar con otros sistemas automatizados, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareos o somnolencia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria recomendada del medicamento es de 5–10 mg tres veces al día a intervalos regulares, preferiblemente entre las comidas, para un tratamiento continuo.

Los regímenes de dosificación, la duración del tratamiento y la vía de administración dependen de la intensidad de las manifestaciones clínicas individuales de la enfermedad.

Según los resultados de los estudios de farmacocinética y tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal.

Dado que la excreción renal es la vía principal de eliminación (80 %) del nicergolina y sus metabolitos, en pacientes con alteración de la función renal (nivel de creatinina en suero ≥ 2 mg/ml) se recomienda reducir la dosis.

El efecto terapéutico se manifiesta progresivamente. Dado que habitualmente la terapia se lleva a cabo durante un período prolongado, el médico debe evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento al menos cada 6 meses.

Niños. El medicamento no debe utilizarse en niños.

Sobredosis.

Con la administración de dosis elevadas de nicergolina, puede observarse una disminución transitoria de la presión arterial. Habitualmente, este estado no requiere tratamiento específico; basta con colocar al paciente en posición supina durante varios minutos. En casos excepcionales de insuficiencia en la irrigación sanguínea cerebral y cardíaca, puede ser conveniente la administración de simpaticomiméticos y un monitoreo continuo de los valores de la presión arterial.

Reacciones adversas.

Las categorías de frecuencia se expresan como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos psiquiátricos. Poco frecuentes: excitación ansiosa, confusión mental, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso. Poco frecuentes: somnolencia, mareo, cefalea; frecuencia desconocida: sensación de calor*.

Trastornos vasculares. Poco frecuentes: hipotensión arterial, hiperemia.

Trastornos gastrointestinales. Frecuentes: sensación de malestar abdominal; poco frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuentes: prurito; frecuencia desconocida: erupción cutánea*.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración. Frecuencia desconocida: fibrosis*.

Resultados de pruebas. Poco frecuentes: concentración elevada de ácido úrico en sangre.

Existen datos disponibles sobre el aumento de los niveles de ácido úrico en sangre.

*La evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se basó en estudios del Resumen Integral de Seguridad (reacciones que ocurrieron tras el inicio del tratamiento por cualquier causa). Este análisis combinado de seguridad incluye datos de ocho (8) estudios controlados doble ciego con participación de pacientes con demencia leve o moderada, entre los cuales 1246 pacientes recibieron nicergolina. No se aplicó la "regla del tres", ya que en la base de datos del Resumen Integral de Seguridad de nicergolina había menos de 3000 pacientes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización es importante. Permite continuar con el monitoreo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Halychpharm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 79024, Lviv, calle Opryshkovska, 6/8.