Nicergolina

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NICERGOLINA (NICERGOLINE)

Composizione:

Principio attivo: nicergoline;

1 compressa contiene nicergolina – 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; magnesio carbonato pesante; acido stearico; amido di patate; zucchero; talco; biossido di titanio (E 171); povidone; biossido di silicio colloidale anidro; cera bianca.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite di colore bianco. All'esame della sezione trasversale si rilevano due strati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Vasodilatatori periferici. Alcaloidi dell'ergot.

Codice ATC C04AE02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nicergolina è un derivato dell’ergolina con attività di blocco alfa-1-adrenergico quando somministrata per via parenterale. Dopo somministrazione orale, la nicergolina subisce un rapido e ampio metabolismo, con la formazione di diversi metaboliti responsabili di attività a vari livelli del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione orale, la nicergolina manifesta numerosi effetti neurofarmacologici: non solo aumenta l’apporto e il consumo di glucosio nel cervello, potenzia la biosintesi di proteine e acidi nucleici, ma influenza anche diversi sistemi di neurotrasmettitori.

La nicergolina migliora le funzioni colinergiche cerebrali negli animali anziani. L’assunzione prolungata di nicergolina nei ratti anziani ha impedito il declino legato all’età del livello di acetilcolina (nella corteccia e nel corpo striato) e ha ridotto il rilascio di acetilcolina (nell’ippocampo) in condizioni in vivo. Dopo un prolungato trattamento orale con nicergolina si è osservato anche un aumento dell’attività della colina-acetiltransferasi e della densità dei recettori muscarinici. Inoltre, studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la nicergolina aumenta significativamente l’attività della colinesterasi. In questi studi sperimentali, gli effetti neurochimici si sono verificati contemporaneamente a un miglioramento sostenuto delle risposte comportamentali; ad esempio, nei test del labirinto condotti su animali maturi trattati a lungo con nicergolina, si è osservato lo sviluppo di risposte simili a quelle degli animali giovani.

Nei modelli animali, la nicergolina ha ridotto i sintomi di deficit cognitivo indotto da diversi agenti (ipossia, terapia elettroconvulsivante (ECT), scopolamina). La somministrazione orale di nicergolina a basse dosi aumenta il metabolismo della dopamina negli animali maturi, in particolare nell’area mesolimbica, probabilmente attraverso la modulazione dei recettori dopaminergici. La nicergolina migliora i meccanismi di trasduzione del segnale cellulare negli animali maturi. Sia dopo somministrazione singola che prolungata del farmaco, si è osservato un aumento del metabolismo del fosfoinositide basale e sensibile all’agonista. La nicergolina aumenta inoltre l’attività e il trasporto alla membrana delle isoforme della proteina chinasi C dipendenti dal calcio. Grazie al suo effetto antiossidante e alla capacità di attivare gli enzimi di detossificazione, la nicergolina previene la morte neuronale indotta dallo stress ossidativo e dall’apoptosi. La nicergolina attenua la riduzione legata all’età dell’espressione dell’mRNA della sintasi neuronale dell’ossido nitrico, che potrebbe contribuire al miglioramento della funzione cognitiva.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la nicergolina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. Il picco di radioattività dopo somministrazione orale di basse dosi (4–5 mg) di nicergolina marcata con H in volontari sani è stato osservato dopo 1,5 ore. Tuttavia, dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche (30 mg) di nicergolina marcata con C in volontari sani, il picco di radioattività nel siero è stato raggiunto dopo 3 ore dall’assunzione. Dopo somministrazione orale di nicergolina (15 mg) in volontari sani, l’area sotto la curva della radioattività nel siero ha rappresentato l’81% e il 6% rispettivamente dei valori calcolati per i due principali metaboliti della nicergolina – MDL e MMDL. Le concentrazioni plasmatiche di picco di MDL sono state raggiunte circa 3–5 ore dopo somministrazione singola o ripetuta di una compressa da 30 mg. Le concentrazioni plasmatiche di picco di MMDL sono state raggiunte circa 0,5–1 ora dopo somministrazione singola di una compressa da 30 mg.

La biodisponibilità assoluta della nicergolina dopo somministrazione orale è di circa il 5%, a causa dell’effetto di primo passaggio epatico. Sulla base dei livelli del principale metabolita MDL, si è stabilito che nei volontari sani, dopo somministrazione orale di dosi da 30–60 mg, la farmacocinetica della nicergolina è lineare. Dopo somministrazione orale singola di nicergolina alla dose di 30 mg, non è stato osservato un significativo effetto del cibo sulla farmacocinetica di MDL e MMDL.

La distribuzione del farmaco nei tessuti è rapida ed estesa, come indicato dalla breve fase di distribuzione della radioattività nel siero. Il volume di distribuzione della nicergolina nel compartimento centrale (calcolato approssimativamente dividendo la dose per la concentrazione di nicergolina nel plasma al primo prelievo dopo somministrazione endovenosa della dose nominale di 2 mg) è relativamente elevato (224 l), suggerendo una potenziale distribuzione della nicergolina nelle cellule del sangue e/o nei tessuti. La nicergolina si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche umane, con un'affinità quattro volte maggiore per l’α-acido glicoproteina rispetto all’albumina sierica. La percentuale di legame è relativamente costante quando la concentrazione di nicergolina aumenta da 1 µg/ml a 500 µg/ml. Entrambi i metaboliti della nicergolina, MDL e MMDL, mostrano livelli bassi di legame, rispettivamente circa 14,7% e 34,7%, nell’intervallo di concentrazione di 50–200 ng/ml. Il farmaco viene principalmente eliminato attraverso le urine. Entro 120 ore dalla somministrazione, circa l’82% della dose totale di nicergolina marcata con isotopo radioattivo viene escreto dai reni e il 10% attraverso le feci. La nicergolina subisce un ampio metabolismo, principalmente attraverso l’idrolisi dei legami esterei, formando MMDL e successivamente MDL tramite demetilazione (mediata dall’isoenzima CYP2D6). Pertanto, la farmacocinetica della nicergolina e dei suoi metaboliti è influenzata nei pazienti con deficit genetico del CYP2D6. I metaboliti attivi formati (MMDL e MDL) vengono coniugati con acido glucuronico. Al metabolita principale MDL è attribuibile il 51% della dose totale e il 76% della radioattività rilevata nell’urina dopo somministrazione orale di 15 mg. Il valore medio del periodo di emivita terminale di MDL è compreso tra circa 11 e 20 ore.

L’impatto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della nicergolina è stato valutato in pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina (Clcr) 60–80 ml/min), moderato (Clcr 30–50 ml/min) e grave (Clcr 10–25 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve (n=5), moderato (n=5) e grave (n=4), sono state osservate differenze significative nella quantità di MDL escreto nelle urine entro 120 ore dopo somministrazione orale di nicergolina alla dose di 30 mg (rispettivamente 38,1%, 42,6% e 25,7% della dose somministrata); per MMDL i valori corrispondenti sono stati 1,7%, 0,6% e 0,2%. Nei pazienti con insufficienza renale grave è stata osservata una significativa riduzione dell’escrezione urinaria di MDL rispetto alle altre due categorie. Inoltre, nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave, si è osservata una riduzione media dell’escrezione urinaria di MDL (0–72 ore) rispettivamente del 32%, 32% e 59% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale che avevano partecipato a un altro studio con compresse da 30 mg.

La farmacocinetica della nicergolina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica della nicergolina non è stata studiata nei bambini.

L’effetto dell’età (in pazienti anziani) sulla farmacocinetica della nicergolina non è stato completamente chiarito.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Disturbi metabolici cerebrovascolari acuti e cronici dovuti ad aterosclerosi, trombosi ed embolia dei vasi cerebrali, disturbi transitori della circolazione cerebrale (attacchi ischemici transitori).

Cefalea.

Come terapia aggiuntiva nell'ipertensione arteriosa sistemica.

Controindicazioni. Ipersensibilità agli alcaloidi dell'ergot o a qualsiasi altro componente del medicinale. Infarto miocardico recente, emorragia acuta, ipotensione ortostatica, bradicardia grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con:

• farmaci ipotensivi: la nicergolina può potenziarne l'effetto. La nicergolina può potenziare l'effetto cardiaco dei beta-bloccanti;
• simpaticomimetici (alfa e beta): la nicergolina può esercitare un'azione antagonista rispetto all'effetto vasocostrittore dei simpaticomimetici, a causa del blocco dei recettori alfa-adrenergici;
• farmaci metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6: poiché la nicergolina è metabolizzata dall'isoenzima CYP2D6, non si può escludere la possibilità di interazioni con altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso percorso;
• antiaggreganti e anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico): potenzia l'effetto sull'emeostasi, aumentando di conseguenza il tempo di sanguinamento;
• farmaci che influenzano il metabolismo dell'acido urico: la nicergolina può causare un aumento asintomatico delle concentrazioni plasmatiche di acido urico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gli studi con somministrazione singola o ripetuta di nicergolina hanno dimostrato che la nicergolina può ridurre la pressione arteriosa sistolica e, in misura minore, la pressione arteriosa diastolica nei pazienti con pressione arteriosa normale e nei pazienti con pressione arteriosa elevata. Tali effetti possono variare, poiché altri studi non hanno evidenziato modifiche della pressione arteriosa sistolica o diastolica.

Nei pazienti che assumono nicergolina, si raccomanda cautela nell’uso di simpaticomimetici (agonisti dei recettori alfa e beta, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con angina da sforzo e marcato aterosclerosi. All’inizio del trattamento è possibile lo sviluppo di ipotensione ortostatica.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con iperuricemia o storia di gotta e/o durante un trattamento concomitante con farmaci che possono influenzare il metabolismo e l’escrezione dell’acido urico.

È stato riportato lo sviluppo di fibrosi (ad esempio fibrosi polmonare, cardiaca, delle valvole cardiache e fibrosi retroperitoneale) associato all’uso di alcuni alcaloidi dell’ergot, che presentano attività agonista sui recettori serotoninergici 5-HT2β.

Sono stati riportati sintomi di ergotismo (inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e vasocostrizione periferica) con l’uso di alcuni alcaloidi dell’ergot e dei loro derivati.

Prima di prescrivere questa classe di medicinali, i medici devono essere informati sui segni di intossicazione da ergot.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

La nicergolina non esercita effetti tossici sulla funzione riproduttiva di femmine di ratti e conigli gravidi. Non sono stati condotti studi clinici su donne in stato di gravidanza.

Considerando le indicazioni del medicinale Nicergolina, l’uso durante la gravidanza e l’allattamento è improbabile. Durante la gravidanza, la nicergolina deve essere utilizzata solo nei casi in cui il beneficio potenziale per la paziente superi i potenziali rischi per il feto.

Allattamento.

Non è noto se la nicergolina passi nel latte materno; pertanto, la nicergolina non deve essere somministrata alle donne che allattano.

Fertilità.

La nicergolina non influenza la fertilità nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sebbene gli effetti clinici del medicinale nicergolina siano utilizzati per migliorare l’attenzione e la concentrazione, il suo impatto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è mai stato studiato. In ogni caso, è necessario adottare cautela, tenendo conto della patologia di base dei pazienti. Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari automatizzati, si deve considerare la possibilità occasionale di capogiri o sonnolenza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera raccomandata del medicinale è di 5–10 mg tre volte al giorno, ad intervalli di tempo regolari, preferibilmente tra i pasti, per un trattamento continuativo.

Le modalità di somministrazione, la durata della terapia e la via di somministrazione dipendono dall'entità delle singole manifestazioni cliniche della malattia.

Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica e tollerabilità, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose del medicinale nei pazienti di età avanzata.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Poiché l'escrezione renale rappresenta la via principale di eliminazione (80%) della nicergolina e dei suoi metaboliti, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (livello di creatinina nel siero ≥ 2 mg/ml) si raccomanda una riduzione della dose.

L'effetto terapeutico si manifesta gradualmente. Poiché la terapia viene generalmente condotta per un lungo periodo di tempo, il medico deve valutare l'opportunità di proseguire il trattamento almeno ogni 6 mesi.

Bambini. Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Nel caso di somministrazione di dosi elevate di nicergolina, può verificarsi una temporanea riduzione della pressione arteriosa. Generalmente questo stato non richiede un trattamento specifico – è sufficiente far sdraiare il paziente per alcuni minuti. In casi eccezionali di insufficiente irrorazione cerebrale o cardiaca, può essere indicato l'uso di simpaticomimetici e un monitoraggio costante dei valori pressori.

Effetti indesiderati.

Le categorie di frequenza sono espresse come: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi psichici. Non frequenti: eccitazione ansiosa, confusione mentale, insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Non frequenti: sonnolenza, capogiri, cefalea; frequenza non nota: sensazione di calore*.

Disturbi vascolari. Non frequenti: ipotensione arteriosa, iperemia.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Frequenti: sensazione di disagio addominale; non frequenti: diarrea, nausea, stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Non frequenti: prurito; frequenza non nota: eruzioni cutanee*.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Frequenza non nota: fibrosi*.

Risultati degli esami. Non frequenti: aumento della concentrazione ematica di acido urico.

Sono disponibili dati riguardo all'aumento del livello di acido urico nel sangue.

*La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si è basata sugli studi riportati nel Riassunto Completo delle Caratteristiche del Prodotto (eventi avversi verificatisi dopo l'inizio del trattamento, per qualsiasi motivo). Questa analisi combinata sulla sicurezza include i dati di otto (8) studi controllati in doppio cieco condotti su pazienti con demenza lieve o moderata, nei quali 1246 pazienti hanno assunto nicergolina. La "regola del tre" non è stata applicata poiché nel database del Riassunto Completo delle Caratteristiche del Prodotto relativo alla nicergolina erano inclusi meno di 3000 pazienti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati nel periodo post-commercializzazione rappresenta una misura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato in conformità con i requisiti di legge.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.P.A. «Halychfarm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 79024, Leopoli, via Opryshkivska, 6/8.