Нитопин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НИТОПИН (NITOPIN®)

Состав:

действующее вещество: nimodipine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит нимодипина 30 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, поливидон, кроссповидон, стеарат магния;

оболочка: гипромеллоза, макрогол 4000, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или желтоватые двояковыпуклые таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды. Производные дигидропиридина. Нимодипин.

Код АТХ C08CA06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Нимодипин является блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда с преимущественным влиянием на сосуды головного мозга. Нимодипин увеличивает церебральную перфузию, в частности в участках с нарушенной перфузией, путем расширения артерий. Этот эффект пропорционально более выражен в мелких сосудах, чем в крупных.

In vitro удалось предотвратить или уменьшить (до 75 %) вызванную различными вазоактивными веществами (например, серотонином, простагландинами и гистамином) или компонентами крови и продуктами распада крови вазоконстрикцию при применении нимодипина.

Фармакокинетика.

После перорального применения препарат быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут после перорального приема. Несмотря на высокую абсорбцию нимодипина в желудочно-кишечном тракте, абсолютная биодоступность составляет 5–15 %, что объясняется обширным пресистемным метаболизмом (примерно 85–95 %).

Рассчитанный объем распределения (Vss, двухкамерная модель) при внутривенном введении составляет 0,9–2,3 л/кг массы тела. Общий (системный) клиренс составляет 0,8–1,6 л/ч/кг. Нимодипин на 97–99 % связывается с белками плазмы крови.

Метаболическое выведение нимодипина происходит в основном с участием системы цитохрома P450 3A4. Нимодипин выводится в виде метаболитов, образующихся преимущественно путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окисного О-деметилирования. Окисное расщепление эфира, гидроксилирование 2- и 6-метильных групп и глюкуронидация как реакция конъюгации являются следующими важными этапами метаболизма. Три основных метаболита, обнаруженных в плазме крови, не проявляют или проявляют лишь незначительную остаточную терапевтическую активность.

Не выявлено индуцирующей или ингибирующей активности в отношении ферментов печени. Выведение метаболитов у человека происходит примерно на 50 % с мочой и на 30 % с желчью.

При пероральном применении максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе вплоть до самой высокой исследованной дозы (90 мг). Кинетика выведения является линейной. Период полувыведения нимодипина составляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5–10 часов не является релевантным для определения рекомендуемого интервала между приемами доз препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к нимодипину или к другим компонентам лекарственного средства.

Во время и в течение одного месяца после инфаркта миокарда или эпизода нестабильной стенокардии.

Применение в комбинации с рифампицином или противосудорожными средствами (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) из-за значительного снижения эффективности лекарственного средства Нитопин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на нимодипин

Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома P450 3A4, локализованную как в слизистой оболочке кишечника, так и в печени. Таким образом, лекарственные средства, известные как ингибиторы или индукторы этой ферментной системы, при одновременном применении могут влиять на пресистемный метаболизм или клиренс нимодипина.

При применении нимодипина одновременно с нижеперечисленными лекарственными средствами следует учитывать степень, а также продолжительность взаимодействия.

Одновременное применение нимодипина перорально и рифампицина или противосудорожных средств, являющихся индукторами системы цитохрома P450 3A4 (такие как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин), противопоказано. Эффективность лекарственного средства Нитопин может быть снижена, если одновременно применяются эти лекарственные средства.

Одновременное применение пожилым пациентам нимодипина в дозе 30 мг 3 раза в сутки и антидепрессанта нортриптилина в дозе 10 мг 3 раза в сутки приводило к незначительному снижению плазменных уровней нимодипина, тогда как плазменные уровни нортриптилина не изменялись. Доза, применяемая пациентам с субарахноидальным кровоизлиянием, в 4 раза превышает дозу, использовавшуюся в этом исследовании, поэтому клиническая значимость этого взаимодействия при лечении субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы не установлена.

При одновременном применении со следующими лекарственными средствами, являющимися ингибиторами системы цитохрома P450 3A4, следует контролировать артериальное давление и при необходимости рассмотреть вопрос о коррекции дозы нимодипина:

• макролидные антибиотики (например, эритромицин);
• противовирусные средства для лечения ВИЧ: ингибиторы протеазы (например, ритонавир);
• противогрибковые средства группы азолов (например, кетоконазол);
• нефазодон.

Хотя формальные исследования для изучения потенциального взаимодействия между нимодипином и этими лекарственными средствами не проводились, нельзя исключить вероятность увеличения плазменных концентраций нимодипина (см. раздел «Особенности применения»).

Азитромицин, хотя и относится по структуре к классу макролидных антибиотиков, не является ингибитором CYP3A4.

Одновременное применение пожилым пациентам нимодипина в дозе 30 мг 2 раза в сутки и антидепрессанта флуоксетина 20 мг в сутки приводило к повышению уровня нимодипина в плазме крови почти на 50 % и значительному снижению уровня флуоксетина без влияния на его активный метаболит норфлуоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение нимодипина с противосудорожным лекарственным средством (валпроевая кислота) или антагонистом H2-рецепторов (циметидин) может привести к увеличению плазменной концентрации нимодипина (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом опыта применения антагониста кальция нифедипина, одновременное применение с хинупристином/дальфопристином может привести к увеличению плазменных концентраций нимодипина (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние нимодипина на другие лекарственные средства

В исследованиях на животных установлено, что одновременное применение нимодипина и зидовудина приводит к увеличению AUC зидовудина и уменьшению его объема распределения и клиренса. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, однако, учитывая дозозависимый характер профиля побочных эффектов зидовудина, это взаимодействие следует учитывать у пациентов, одновременно получающих нимодипин и зидовудин.

Другие типы взаимодействий

Гипотензивные лекарственные средства.

При одновременном применении нимодипин может усиливать гипотензивное действие таких гипотензивных лекарственных средств:

• диуретики;
• бета-блокаторы;
• ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент);
• A1-антагонисты;
• другие антагонисты кальция;
• альфа-адреноблокаторы;
• ингибиторы фосфодиэстеразы-5;
• альфа-метилдопа.

Однако, если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Не рекомендуется одновременно с нимодипином употреблять грейпфрутовый сок, поскольку это может привести к увеличению плазменных концентраций нимодипина из-за ингибирования окислительного метаболизма дигидропиридинов. Как следствие, может усиливаться гипотензивный эффект. Этот эффект может сохраняться по меньшей мере 4 дня после последнего употребления грейпфрутового сока.

Доказанное отсутствие взаимодействия

В исследовании, в котором изучалось влияние применения 90 мг нимодипина (в разделенных дозах) пожилым пациентам, получавшим галоперидол, не выявлено признаков потенциальных взаимодействий. Значимость этих результатов для применения при субарахноидальном кровоизлиянии не установлена, поскольку при этом нимодипин применяется в более высоких дозах.

При одновременном применении нимодипина перорально и диазепама, дигоксина, глибенкламида, индометацина, ранитидина и варфарина не выявлено никакого потенциального взаимодействия.

Особенности применения.

Нитопин в форме таблеток не следует применять одновременно с раствором нимодипина.

Нитопин не следует применять пациентам с субарахноидальным кровоизлиянием, вызванным травмой, поскольку для данного показания не установлен благоприятный профиль соотношения польза/риск, а также не могут быть определены специфические группы пациентов, которые могли бы извлечь из этого пользу.

Нитопин следует с осторожностью применять у пациентов с отеком мозга или тяжелой степенью повышенного внутричерепного давления. Хотя не было показано, что лечение препаратом Нитопин связано с повышением внутричерепного давления, в таких случаях или при увеличении содержания воды в тканях мозга (генерализованный отек головного мозга) рекомендуется тщательный контроль состояния пациента.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с артериальной гипотензией (систолическое давление менее 100 мм рт. ст.).

У пациентов с циррозом печени, получающих Нитопин, может снижаться клиренс препарата, поэтому у таких пациентов рекомендуется тщательный контроль артериального давления.

Нимодипин метаболизируется ферментной системой цитохрома P450 3A4. Лекарственные средства, известные как ингибиторы или индукторы этой ферментной системы, могут влиять на пресистемный метаболизм или изменять клиренс нимодипина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы» – «Пациенты с нарушениями функции печени»).

К лекарственным средствам, известным как ингибиторы фермента цитохрома P450 3A4 и способные вызывать повышение плазменных концентраций нимодипина, относятся:

• макролидные антибиотики (например, эритромицин);
• противовирусные средства для лечения ВИЧ: ингибиторы протеазы (например, ритонавир);
• противогрибковые средства группы азолов (например, кетоконазол);
• антидепрессанты нефазодон и флуоксетин;
• хинупристин/дальфопристин;
• циметидин;
• вальпроевая кислота.

При одновременном применении с любым из этих лекарственных средств следует контролировать артериальное давление и при необходимости снизить дозу нимодипина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Соответствующие контролируемые исследования применения препарата у беременных женщин не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на животных при пероральном введении нимодипина показали отсутствие тератогенного эффекта, однако в исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Если нимодипин необходимо применять во время беременности, следует тщательно взвесить пользу и потенциальные риски в зависимости от тяжести клинической картины.

Период кормления грудью.

Установлено, что концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке по порядку величины соответствует концентрации в плазме крови матери. Во время применения нимодипина следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция.

В отдельных случаях при оплодотворении in vitro антагонисты кальция ассоциировались с обратимыми биохимическими изменениями в области головки сперматозоидов, что может привести к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимы эти изменения при кратковременном лечении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения.

Способ применения и дозы.

Субарахноидальное кровоизлияние вследствие разрыва аневризмы

Рекомендуемая доза составляет 2 таблетки. Принимают с интервалом 4 часа (общая суточная доза – 360 мг), запивая водой. Применение следует начать в течение 4 дней после субарахноидального кровоизлияния, продолжительность приема – 21 день.

При проведении хирургического вмешательства применение лекарственного средства Нітопін следует продолжить (в указанной выше дозировке) до завершения 21-дневного периода лечения.

В случае развития побочных реакций при необходимости следует уменьшить дозу или прекратить лечение.

Субарахноидальное кровоизлияние вследствие травмы

Применение нимодипина не рекомендуется, поскольку не установлен благоприятный профиль польза/риск.

Пациенты с нарушениями функции печени

При тяжелом нарушении функции печени, в частности при циррозе печени, биодоступность нимодипина может увеличиваться вследствие снижения пресистемного метаболизма и метаболического клиренса. Действие лекарственного средства и побочные реакции, например снижение артериального давления, у этих пациентов могут быть более выраженными.

В таких случаях дозу следует уменьшить (в зависимости от артериального давления), а при необходимости – прекратить лечение.

При одновременном применении с ингибиторами или индукторами CYP3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Особые требования к дозировке при применении пациентам пожилого возраста отсутствуют.

Способ применения

Таблетки следует глотать целиком, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи. Интервал между последовательными дозами должен составлять не менее 4 часов.

Необходимо избегать употребления грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения нимодипина пациентам в возрасте до 18 лет не установлены.

Лекарственное средство не применяют детям.

Передозировка.

Симптомы. При острой передозировке наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, а при пероральном применении – расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота.

Лечение. При острой передозировке необходимо немедленно прекратить применение препарата Нітопін. При назначении неотложной помощи показана симптоматическая терапия. При пероральном применении нимодипина в качестве меры неотложной терапии рекомендуется промывание желудка с последующим применением активированного угля. При значительном снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин или допамин. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакций следует руководствоваться наиболее выраженными симптомами.

Побочные реакции.

Ниже приведен список побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований при применении нимодипина по показанию «субарахноидальное кровоизлияние вследствие разрыва аневризмы», которые распределены по частоте возникновения в следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В каждой группе по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергическая реакция, сыпь.

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль.

Со стороны сердца: нечасто – тахикардия; редко – брадикардия.

Со стороны сосудистой системы: нечасто – артериальная гипотензия, вазодилатация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – тошнота; редко – кишечная непроходимость.

Со стороны печеночной и билиарной системы: редко – транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – гипоксия.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Анфарм Эллас С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

61-й км национальной дороги Афины-Ламия, Схиматари Виотии, 32009, Греция.