Nitopin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NITOPIN (NITOPIN®)

Composizione:

Principio attivo: nimodipina;

1 compressa rivestita con film contiene nimodipina 30 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, polivinilpirrolidone, crospovidone, stearato di magnesio;

Rivestimento: ipromellosa, macrogol 4000, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o giallastre, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico.

Bloccanti selettivi dei canali del calcio con effetto prevalente sui vasi. Derivati delle diidropiridine. Nimodipina.

Codice ATC C08CA06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nimodipina è un bloccante dei canali del calcio del gruppo delle diidropiridine con un'azione prevalentemente vascolare cerebrale. La nimodipina aumenta la perfusione cerebrale, in particolare nelle aree con ridotta perfusione, mediante dilatazione delle arterie. Questo effetto è proporzionalmente maggiore nei vasi più piccoli rispetto a quelli più grandi.

In vitro, la vasocostrizione indotta da diverse sostanze vasoattive (ad esempio serotonina, prostaglandine ed istamina) o da componenti del sangue e prodotti del suo catabolismo può essere prevenuta o ridotta (fino al 75%) mediante l'applicazione di nimodipina.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, il medicinale viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma si osserva entro 30-60 minuti dalla somministrazione orale. Nonostante l'elevata assorbimento gastrointestinale della nimodipina, la biodisponibilità assoluta è del 5-15%, a causa di un intenso metabolismo presistemico (circa 85-95%).

Il volume di distribuzione calcolato (Vss, modello a due compartimenti) dopo somministrazione endovenosa è pari a 0,9-2,3 l/kg di peso corporeo. La clearance totale (sistemica) è di 0,8-1,6 l/ora/kg. La nimodipina è legata alle proteine plasmatiche per il 97-99%.

L'eliminazione metabolica della nimodipina avviene principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 3A4. La nimodipina viene eliminata sotto forma di metaboliti, prodotti principalmente attraverso la deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e la demetilazione ossidativa O-. La scissione ossidativa dell'etere, l'idrossilazione dei gruppi 2- e 6-metilici e la glucuronizzazione come reazione di coniugazione sono ulteriori importanti fasi del metabolismo. I tre principali metaboliti identificati nel plasma non hanno mostrato alcuna attività terapeutica residua oppure solo un'attività residua trascurabile.

Non è stata riscontrata attività induttiva o inibitoria nei confronti degli enzimi epatici. L'eliminazione dei metaboliti nell'uomo avviene per il 50% attraverso i reni e per il 30% attraverso la bile.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano proporzionalmente alla dose fino alla dose più alta studiata (90 mg). La cinetica di eliminazione è lineare. Il tempo di dimezzamento della nimodipina è compreso tra 1,1 e 1,7 ore. Il tempo di dimezzamento terminale di 5-10 ore non è rilevante per la determinazione dell'intervallo raccomandato tra le somministrazioni del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento dei disturbi neurologici ischemici dopo emorragia subaracnoidea causata dalla rottura di un'aneurisma.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al nimodipino o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Durante e per un mese dopo un infarto miocardico o un episodio di angina instabile.

Uso in associazione con rifampicina o farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) a causa della riduzione significativa dell'efficacia del medicinale Nitopin (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che influenzano il nimodipino

Il nimodipino è metabolizzato attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia nella mucosa intestinale che nel fegato. Pertanto, medicinali noti come inibitori o induttori di questo sistema enzimatico, se somministrati contemporaneamente, possono influenzare il metabolismo presistemico o la clearance del nimodipino.

Nell'uso concomitante del nimodipino con i medicinali elencati di seguito, si deve tenere in considerazione il grado e la durata dell'interazione.

L'associazione orale di nimodipino con rifampicina o farmaci antiepilettici che sono induttori del sistema del citocromo P450 3A4 (come fenobarbital, fenitoina o carbamazepina) è controindicata. L'efficacia del medicinale Nitopin può essere ridotta se questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente.

L'uso concomitante, in pazienti anziani, di nimodipino alla dose di 30 mg 3 volte al giorno e dell'antidepressivo nortriptilina alla dose di 10 mg 3 volte al giorno ha determinato un lieve abbassamento dei livelli plasmatici di nimodipino, mentre i livelli plasmatici di nortriptilina non sono cambiati. La dose giornaliera utilizzata nei pazienti con emorragia subaracnoidea è 4 volte superiore alla dose utilizzata in questo studio; pertanto, la rilevanza clinica di questa interazione nel trattamento dell'emorragia subaracnoidea causata dalla rottura di un'aneurisma non è stata determinata.

Nell'uso concomitante con i seguenti medicinali, che sono inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, considerare un aggiustamento della dose di nimodipino:

• antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina);
• farmaci antivirali per il trattamento dell'HIV: inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir);
• farmaci antimicotici della classe degli azoli (ad esempio ketoconazolo);
• nefazodone.

Sebbene non siano stati condotti studi formali per esaminare l'eventuale interazione tra nimodipino e questi medicinali, non si può escludere la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nimodipino (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'azitromicina, sebbene strutturalmente appartenente alla classe dei macrolidi, non è un inibitore del CYP3A4.

L'uso concomitante, in pazienti anziani, di nimodipino alla dose di 30 mg 2 volte al giorno e dell'antidepressivo fluoxetina a 20 mg al giorno ha determinato un aumento del livello di nimodipino nel plasma di circa il 50% e una significativa riduzione del livello di fluoxetina, senza effetto sul suo metabolita attivo norfluoxetina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante di nimodipino con un farmaco anticonvulsivante (acido valproico) o un antagonista dei recettori H2 (cimetidina) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipino (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In base all'esperienza con l'antagonista del calcio nifedipino, l'uso concomitante con chinupristina/dalfupristina può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nimodipino (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto del nimodipino su altri medicinali

Studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso concomitante di nimodipino e zidovudina determina un aumento dell'AUC della zidovudina e una riduzione del suo volume di distribuzione e della clearance. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota, ma, considerando il profilo degli effetti indesiderati dose-dipendente della zidovudina, tale interazione deve essere presa in considerazione nei pazienti che ricevono contemporaneamente nimodipino e zidovudina.

Altri tipi di interazione

Farmaci ipotensivi.

Nell'uso concomitante, il nimodipino può potenziare l'effetto ipotensivo di questi farmaci:

• diuretici;
• beta-bloccanti;
• inibitori dell'ACE (enzima di conversione dell'angiotensina);
• antagonisti alfa-1;
• altri antagonisti del calcio;
• alfa-adrenolitici;
• inibitori della fosfodiesterasi-5;
• alfa-metildopa.

Tuttavia, se non è possibile evitare queste combinazioni, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Non è raccomandato assumere succo di pompelmo contemporaneamente al nimodipino, poiché ciò potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nimodipino a causa dell'inibizione del metabolismo ossidativo delle diidropiridine. Di conseguenza, l'effetto ipotensivo può essere potenziato. Questo effetto può durare almeno 4 giorni dopo l'ultima assunzione del succo di pompelmo.

Assenza dimostrata di interazione

In uno studio che ha esaminato l'effetto dell'assunzione di 90 mg di nimodipino (in dosi frazionate) in pazienti anziani che assumevano aloperidolo, non sono state rilevate evidenze di potenziali interazioni. L'importanza di questi risultati nell'ambito del trattamento dell'emorragia subaracnoidea non è stata stabilita, poiché in questo caso il nimodipino viene utilizzato a dosi più elevate.

Nell'uso concomitante di nimodipino per via orale con diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, ranitidina e warfarin non è stata riscontrata alcuna potenziale interazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nitopin in forma di compresse non deve essere utilizzato contemporaneamente con soluzione di nimodipina.

Nitopin non deve essere utilizzato nei pazienti con emorragia subaracnoidea da trauma, poiché non è stato stabilito un profilo favorevole del rapporto beneficio/rischio e per questa indicazione non possono essere identificati gruppi specifici di pazienti che ne trarrebbero beneficio.

Nitopin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con edema cerebrale o ipertensione intracranica di grado grave. Sebbene non sia stato dimostrato che il trattamento con Nitopin sia associato ad un aumento della pressione intracranica, in tali casi o in presenza di aumento del contenuto di acqua nei tessuti cerebrali (edema cerebrale generalizzato) si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente.

Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con ipotensione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 100 mmHg).

Nei pazienti con cirrosi epatica che ricevono Nitopin, il clearance del farmaco può essere ridotto; pertanto, in questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

La nimodipina è metabolizzata dal sistema enzimatico del citocromo P450 3A4. Farmaci noti come inibitori o induttori di questo sistema enzimatico possono influenzare il metabolismo presistemico o alterare il clearance della nimodipina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia» – «Pazienti con alterata funzionalità epatica»).

Tra i farmaci noti come inibitori del citocromo P450 3A4 e in grado di causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nimodipina rientrano:

• antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina);
• farmaci antivirali per il trattamento dell'HIV: inibitori della proteasi (ad esempio ritonavir);
• agenti antimicotici della classe degli azoli (ad esempio chetocanazolo);
• antidepressivi nefazodone e fluoxetina;
• chinupristina/dalfopristina;
• cimetidina;
• acido valproico.

Quando si somministra contemporaneamente uno qualsiasi di questi farmaci, si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, ridurre la dose di nimodipina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati effettuati studi controllati adeguati sull’uso del farmaco in donne in gravidanza. Studi di tossicologia riproduttiva sugli animali con somministrazione orale di nimodipina hanno dimostrato l’assenza di effetti teratogeni, tuttavia negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Se la nimodipina deve essere somministrata durante la gravidanza, si deve attentamente valutare il rapporto tra beneficio e rischi potenziali in base alla gravità della condizione clinica.

Periodo di allattamento.

È stato riscontrato che la concentrazione di nimodipina e dei suoi metaboliti nel latte materno è dello stesso ordine di grandezza rispetto alla concentrazione nel plasma materno. Durante il trattamento con nimodipina si deve interrompere l’allattamento al seno.

Funzione riproduttiva.

In singoli casi, in condizioni di fecondazione in vitro, gli antagonisti del calcio sono stati associati a modifiche biochimiche reversibili nella regione della testa degli spermatozoi, che possono portare a un’alterazione della funzione spermatica. Non è noto quanto significative siano tali modifiche in caso di trattamento a breve termine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La capacità del paziente di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari può risultare compromessa a causa della possibile insorgenza di vertigini.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Emorragia subaracnoidea conseguente alla rottura di un'aneurisma

La dose raccomandata è di 2 compresse, da assumere ogni 4 ore (dose giornaliera totale – 360 mg), accompagnate da acqua. Il trattamento deve essere iniziato entro 4 giorni dall'insorgenza dell'emorragia subaracnoidea e deve proseguire per 21 giorni.

In caso di intervento chirurgico, il trattamento con il medicinale Nitopin deve essere proseguito (alla dose sopra indicata) fino al completamento del periodo di 21 giorni di terapia.

In caso di comparsa di reazioni avverse, se necessario, la dose deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Emorragia subaracnoidea traumatica

L'uso di nimodipino non è raccomandato, poiché non è stato dimostrato un profilo favorevole rispetto al rapporto rischio/beneficio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

In caso di grave compromissione della funzionalità epatica, in particolare cirrosi epatica, la biodisponibilità del nimodipino può aumentare a causa della riduzione del metabolismo presistemico e della riduzione della clearance metabolica. L'effetto del medicinale e le reazioni avverse, come ad esempio l'abbassamento della pressione arteriosa, possono risultare maggiormente accentuati in questi pazienti.

In tali casi, la dose deve essere ridotta (in base alla pressione arteriosa) e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.

Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a inibitori o induttori del CYP3A4, può rendersi necessaria una correzione della dose (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Non sono previste particolari raccomandazioni posologiche specifiche per i pazienti anziani.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da una piccola quantità di liquido, indipendentemente dai pasti. L'intervallo tra le somministrazioni successive non deve essere inferiore a 4 ore.

È necessario evitare l'assunzione di succo di pompelmo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di nimodipino nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio acuto si osserva marcata ipotensione arteriosa, tachicardia o bradicardia; in caso di somministrazione orale, possono verificarsi disturbi gastrointestinali e nausea.

Trattamento. In caso di sovradosaggio acuto è necessario interrompere immediatamente la somministrazione del medicinale Nitopin. In caso di intervento di emergenza, è indicata una terapia sintomatica. Se il nimodipino è stato assunto per via orale, come misura di emergenza si raccomanda il lavaggio gastrico seguito dall'assunzione di carbone attivo. In caso di marcato abbassamento della pressione arteriosa, si deve somministrare per via endovenosa noradrenalina o dopamina. Poiché non esiste un antidoto specifico, il trattamento delle altre reazioni avverse deve essere basato sui sintomi più evidenti.

Effetti indesiderati.

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con nimodipino per l'indicazione «emorragia subaracnoidea conseguente alla rottura di un'aneurisma», classificati secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, ≤ 1/100), raro (≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema emolinfopoietico: non comune – trombocitopenia.

Sistema immunitario: non comune – reazione allergica, eruzione cutanea.

Sistema nervoso: non comune – cefalea.

Cuore: non comune – tachicardia; raro – bradicardia.

Sistema vascolare: non comune – ipotensione arteriosa, vasodilatazione.

Apparato gastrointestinale: non comune – nausea; raro – ostruzione intestinale.

Apparato epatobiliare: raro – aumento transitorio dell'attività degli enzimi epatici.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – ipossia.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse rivestite con film in blister; 3 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Anfarm Ellas S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

61° km della strada statale Atene-Lamia, Schimatari Viotia, 32009, Grecia.