Нимотоп®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НИМОТОП® (NIMOTOP®)

Состав:

действующее вещество: nimodipine;

1 флакон 50 мл содержит 10 мг нимодипина;

вспомогательные вещества: спирт этиловый 96%, макрогол 400, натрия цитрат, кислота лимонная безводная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды.

Код АТХ С08С А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нимодипин является антагонистом кальциевых каналов дигидропиридина 1,4-группы. Благодаря высокой липофильности вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, проявляя высокую аффинность и селективность, связывается с кальциевыми каналами Ca²⁺ L-типа и блокирует трансмембранное проникновение Ca²⁺. При патологических состояниях, связанных с повышенным проникновением ионов Ca²⁺ в нервные клетки, например, при церебральной ишемии, считается, что нимодипин улучшает их стабильность и функциональные свойства. Ишемические неврологические поражения у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и уровень смертности при применении нимодипина значительно снижаются.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Активное вещество нимодипин практически полностью абсорбируется при пероральном применении. Уже через 10–15 минут после приема таблетированной формы препарата действующее вещество в неизмененном виде и ранние метаболиты первого прохождения могут быть обнаружены в плазме крови. У пожилых лиц после многократного перорального применения препарата (30 мг 3 раза в сутки) средняя пиковая концентрация в плазме крови (C_max) составляет 7,3–43,2 нг/мл и достигается через 0,6–1,6 часа (t_max). У молодых лиц после однократного приема препарата в дозе 30 мг или 60 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет 16±8 нг/мл и 31±12 нг/мл соответственно. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации (AUC) увеличиваются пропорционально дозе вплоть до самой высокой исследованной дозы (90 мг). При дозировании

0,03 мг/кг/ч (непрерывная инфузия) достигается равновесная концентрация в плазме крови, составляющая 17,6–26,6 нг/мл. После внутривенной болюсной инъекции наблюдалось двухфазное снижение концентрации нимодипина в плазме крови с периодом полувыведения 5–10 минут и около 60 минут.

Рассчитанный объём распределения (V_ss, двухкомпонентная модель) при внутривенном введении составляет 0,9–1,6 л/кг массы тела. Общий (системный) клиренс составляет 0,6–

1,9 л/ч/кг.

Связывание с белками и распределение

Нимодипин на 97–99 % связывается с белками плазмы крови. В ходе доклинических исследований нимодипин продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер. Несмотря на отсутствие таких данных у человека, возможно проникновение препарата через гематоплацентарный барьер у женщин. В ходе доклинических исследований в молоке кормящего животного были обнаружены значительно более высокие концентрации нимодипина и/или его метаболитов, чем в плазме крови. В грудном молоке человека нимодипин определяется в концентрациях, сопоставимых с таковыми в плазме крови.

После перорального и внутривенного введения нимодипин можно обнаружить в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей около 0,5 % концентрации, определённой в плазме крови. Это приблизительно эквивалентно концентрации несвязанного вещества в плазме крови.

Метаболизм, выведение и экскреция

Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома P4503A4, главным образом путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Окислительное расщепление эфира, гидроксилирование 2- и 6-метильных групп и глюкуронидация как реакция конъюгации являются дальнейшими важными этапами метаболизма препарата. Три основных метаболита, определённых в плазме крови, не проявили или проявили лишь незначительную остаточную терапевтическую активность.

Не выявлено индуцирующей или ингибирующей активности в отношении ферментов печени. Выведение метаболитов у человека осуществляется на 50 % почками и на 30 % через желчевыводящие пути.

Кинетика выведения является линейной. Период полувыведения нимодипина составляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5–10 часов не является релевантным для установления интервала между приемом доз препарата.

Средняя кривая концентрации нимодипина в плазме крови после перорального приема таблетки 30 мг и после внутривенного введения в виде инфузии 0,015 мг/кг в течение 1 часа (n=24, пожилые лица)

Биодоступность

Благодаря интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень (первое прохождение около 85–95 %) абсолютная биодоступность составляет 5–15 %.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили специфических рисков для человека на основании стандартных исследований токсичности однократных и многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, обусловленных спазмом сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы.

Противопоказания.

Индивидуальная повышенная чувствительность к нимодипину или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на нимодипин

Флуоксетин

Одновременное применение нимодипина и антидепрессанта флуоксетина приводит к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови почти на 50 % в равновесном состоянии. Уровень флуоксетина в плазме крови значительно снижается, тогда как действие его активного метаболита норфлуоксетина не изменяется (см. раздел «Особенности применения»).

Нортриптилин

Одновременное применение нимодипина с нортриптилином приводит к незначительному снижению экспозиции нимодипина в равновесном состоянии, концентрация нортриптилина в плазме крови остаётся неизменной.

Влияние нимодипина на другие лекарственные средства

Антигипертензивные средства

Нимодипин может усиливать гипотензивное действие таких антигипертензивных препаратов при их одновременном назначении:

• диуретиков,
• β-блокаторов,
• ингибиторов АПФ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента),
• A1-антагонистов,
• других антагонистов кальция,
• α-адреноблокаторов,

-ингибиторов фосфодиэстеразы-5,

• α-метилдопы.

Однако если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациента.

Зидовудин

В ходе исследований на обезьянах установлено, что одновременное внутривенное применение нимодипина (в виде болюсной инъекции) и анти-ВИЧ препарата зидовудина приводит к значительному увеличению уровня зидовудина в плазме крови (AUC) и снижению объёма его распределения и клиренса.

При одновременном внутривенном введении нимодипина с β-адреноблокаторами возможно взаимное усиление негативного инотропного эффекта и даже развитие застойной сердечной недостаточности.

Потенциально нефротоксические лекарственные средства

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) или лечение пациентов с нарушённой функцией почек может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Подобное лечение следует проводить под тщательным контролем функции почек. Если выявлено ухудшение функции почек, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии нимодипином (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, несовместимые со спиртом

Инфузионный раствор Нимотоп® содержит 23,7 объёмных % спирта, необходимо учитывать возможное взаимодействие с лекарственными средствами, несовместимыми со спиртом (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при повышенном внутричерепном давлении или повышенном содержании воды в тканях головного мозга (генерализованном отеке головного мозга), хотя применение нимодипина не связано с повышением внутричерепного давления.

Применение нимодипина требует особой осторожности при артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст.).

У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после развития острого инфаркта миокарда врач должен тщательно взвесить соотношение потенциального риска (например, снижение коронарного кровотока и миокардиальной ишемии) и пользы от назначения препарата (например, улучшение мозгового кровоснабжения).

Если существует необходимость в одновременном применении антигипертензивных препаратов, Нимотоп®, раствор для инфузий, следует назначать только при условии проведения тщательного мониторинга (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременная терапия потенциально нефротоксичными препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) или лечение пациентов с нарушением функции почек может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Такое лечение следует проводить под тщательным контролем функции почек. При выявлении ухудшения функции почек необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии нимодипином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Активное вещество препарата Нимотоп®, раствор для инфузий, несколько фоточувствительно, поэтому следует избегать прямого попадания солнечного света при его применении. Однако если Нимотоп®, раствор для инфузий, вводится при рассеянном дневном свете или искусственном освещении в течение 10 часов, специальные защитные меры не требуются. Если невозможно избежать попадания солнечных лучей во время инфузии, следует принять соответствующие предосторожности (например, защита инфузионного насоса и системы светонепроницаемой оболочкой; использование тонированных инфузионных систем).

Предупреждение

Данный лекарственный препарат содержит 23,7 об.% этанола.

Лекарственное средство содержит 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 флакон (50 мл раствора), что эквивалентно 1,15 % максимальной суточной дозы натрия (2 г) в соответствии с рекомендациями ВОЗ для взрослого человека.

Нимотоп®, раствор для инфузий — это прозрачный слегка желтоватый раствор. Флаконы с мутным раствором или раствором с изменённым цветом подлежат изъятию. Любые остатки неиспользованного препарата подлежат утилизации.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных соответствующих контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин. Поэтому, если необходимо применить препарат Нимотоп® во время беременности, следует тщательно взвесить пользу и потенциальный риск от приёма препарата в зависимости от тяжести клинической картины.

Кормление грудью

Установлено, что концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке по порядку величины соответствует концентрации в плазме крови матери. Поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

В отдельных случаях при условиях оплодотворения in vitro антагонисты кальция ассоциировались с обратимыми биохимическими изменениями в области головки сперматозоидов, что может приводить к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимы эти изменения при кратковременном лечении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения. При применении инфузионного раствора Нимотоп® этот фактор, как правило, не имеет значения.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Курс инфузионной терапии начинают с внутривенного введения препарата Нимотоп® в дозе 1 мг нимодипина/(5 мл раствора для инфузий)/час в течение первых 2 часов (около
15 мкг/кг/час).

При хорошей переносимости препарата и отсутствии выраженной артериальной гипотензии после первых двух часов введения дозу увеличивают до 2 мг нимодипина/(10 мл раствора для инфузий)/час (около 30 мкг/кг/час).

Пациентам с массой тела значительно ниже 70 кг и лицам с нестабильным артериальным давлением введение препарата следует начинать с дозы 0,5 мг/(2,5 мл препарата Нимотоп®, раствора для инфузий)/час.

Введение в цистерны головного мозга.

Во время хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор нимодипина (1 мл инфузионного раствора Нимотоп® и 19 мл раствора Рингера), подогретый до температуры тела, можно вводить интрацистернально. Указанный раствор необходимо использовать сразу после приготовления.

Пациентам, у которых наблюдаются сопутствующие нежелательные реакции, может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.

При одновременном применении с препаратами, индуцирующими или ингибирующими систему цитохрома P450 3A4, может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелых нарушениях функции печени, особенно при циррозе печени, биодоступность нимодипина может повышаться вследствие снижения эффекта первого прохождения и уменьшения метаболического клиренса. Действие препарата и побочные реакции, например артериальная гипотензия, у этих пациентов могут быть более выраженными.

В таких случаях следует снизить дозу или при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Способ и продолжительность применения

Пациентам, у которых объемная перегрузка нежелательна или противопоказана, препарат можно вводить через центральную вену с помощью катетера без дополнительного введения сопутствующего раствора для инфузий.

Раствор для инфузий Нимотоп® назначают в виде длительной внутривенной инфузии через центральный катетер с использованием инфузионного насоса. Системы соединяются между собой с помощью трехходового блок-клапана. Раствор для инфузий Нимотоп® не рекомендуется вводить в пакет или флакон с коинфузионным раствором и не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат можно вводить одновременно с одним из следующих растворов: 5% раствором глюкозы, 0,9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера лактата, раствором Рингера лактата с магнием, раствором декстрана 40, полии (0-2-гидроксиэтил) крахмалем 6%, альбумином плазмы крови 5% или цельной кровью. С учетом результатов исследований, маннитол также можно вводить в течение 24 часов как коинфузию. Соотношение Нимотоп®, раствор для инфузий, и сопутствующий раствор должно составлять 1:4.

Назначение препарата Нимотоп®, раствора для инфузий, может продолжаться во время анестезии, хирургического вмешательства и ангиографии.

Профилактическое применение

Внутривенную терапию нимодипином следует начинать не позднее чем через 4 дня после кровоизлияния и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10–14 дня после субарахноидального кровоизлияния.

Если во время профилактического применения раствора Нимотоп® проводится хирургическое лечение кровоизлияния, внутривенную терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

После окончания инфузионной терапии в течение последующих 7 дней или дольше рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина в дозе 60 мг 6 раз в сутки с соблюдением интервала между приемами не менее 4 часов.

Терапевтическое применение.

Если уже имеются ишемические неврологические нарушения, вызванные вазоспазмом вследствие субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию необходимо начинать как можно раньше и проводить в течение не менее 5 дней, но не более 14 дней.

После окончания инфузионной терапии в течение последующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина в дозе 60 мг 6 раз в сутки с соблюдением интервала между приемами не менее 4 часов.

Если во время терапевтического применения раствора Нимотоп® проводится хирургическое лечение кровоизлияния, внутривенную терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Нимотоп® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Поскольку в настоящее время опыт применения нимодипина для лечения детей является недостаточным, препарат Нимотоп® не назначается для лечения пациентов этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы интоксикации: при острой передозировке наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, а при пероральной передозировке — расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота.

Лечение интоксикации: при острой передозировке рекомендуется немедленная отмена препарата. При назначении экстренной помощи руководствуются симптомами. При пероральном применении нимодипина в качестве экстренной терапии рекомендуется промывание желудка с последующим применением активированного угля. При дальнейшем снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин или допамин. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакций руководствуются наиболее выраженными симптомами.

Побочные реакции.

Ниже приведен перечень побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований при применении нимодипина по показанию «субарахноидальное кровоизлияние вследствие аневризмы», распределенных по частоте согласно категориям CIOMS III (исследования с плацебо-контролем: нимодипин N=703; плацебо N=692; неконтролируемые исследования: нимодипин N=2496 — по состоянию на 31 августа 2005 г.).

В рамках каждой группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести в зависимости от частоты возникновения. Ниже перечисленные побочные реакции распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Они позволяют осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск в отношении препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нимодипин, действующее вещество инфузионного раствора Нимотоп®, абсорбируется поливинилхлоридом, поэтому для парентерального введения препарата Нимотоп® необходимо использовать только системы с полиэтиленовыми трубками.

Инфузионный раствор Нимотоп® не рекомендуется вводить в пакет или флакон с коинфузионным раствором и не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 50 мл во флаконе; по 1 флакону вместе с полиэтиленовой соединительной трубкой для инфузомата и инструкцией по описанию для трубки, в картонной коробке, по 5 коробок в упаковке из полиэтилена.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.