Nimotop®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO NIMOTOP® (NIMOTOP®)

Composizione:

principio attivo: nimodipina;

1 flacone da 50 ml contiene 10 mg di nimodipina;

eccipienti: alcol etilico 96%, macrogol 400, citrato di sodio, acido citrico anidro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti selettivi dei canali del calcio con effetto prevalente sui vasi.

Codice ATC C08CA06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Nimodipina è un antagonista dei canali del calcio del gruppo delle 1,4-didropiridine. Grazie all'elevata lipofilia, la sostanza penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica. Negli studi preclinici si è osservato che nimodipina, mostrando un'elevata affinità e selettività, si lega ai canali del calcio di tipo L (Ca²⁺) e blocca il passaggio transmembrana degli ioni Ca²⁺. In condizioni patologiche caratterizzate da un aumento dell'ingresso degli ioni Ca²⁺ nelle cellule nervose, come ad esempio nell'ischemia cerebrale, si ritiene che nimodipina migliori la stabilità e le funzionalità cellulari. I danni neurologici ischemici nei pazienti con emorragia subaracnoidea e la mortalità risultano significativamente ridotti con l'uso di nimodipina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il principio attivo nimodipina viene praticamente completamente assorbito dopo somministrazione orale. Già 10-15 minuti dopo l'assunzione della forma compressata del farmaco, la sostanza attiva in forma invariata e i primi metaboliti del passaggio epatico possono essere rilevati nel plasma sanguigno. In soggetti anziani, dopo somministrazione orale ripetuta del farmaco (30 mg 3 volte al giorno), la concentrazione plasmatica media massima (C_max) è compresa tra 7,3 e 43,2 ng/ml e viene raggiunta dopo 0,6-1,6 ore (t_max). In soggetti giovani, dopo singola dose orale di 30 mg o 60 mg, la concentrazione plasmatica media massima è rispettivamente di 16±8 ng/ml e 31±12 ng/ml. La concentrazione plasmatica massima e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose fino alla dose massima studiata (90 mg). Con una somministrazione di 0,03 mg/kg/ora (infusione continua) si raggiunge una concentrazione plasmatica di equilibrio compresa tra 17,6 e 26,6 ng/ml. Dopo iniezione endovenosa in bolo si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di nimodipina, con emivita di eliminazione di 5-10 minuti e circa 60 minuti.

Il volume di distribuzione calcolato (V_ss, modello a due compartimenti) dopo somministrazione endovenosa è pari a 0,9-1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance totale (sistemica) è compresa tra 0,6 e 1,9 l/ora/kg.

Legame alle proteine e distribuzione

Nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97-99%. Negli studi preclinici, nimodipina ha dimostrato la capacità di attraversare la barriera placentare. Nonostante l'assenza di dati nell'uomo, è possibile che il farmaco attraversi la barriera ematoplacentaria nelle donne. Negli studi preclinici, nel latte di animali allattanti sono state riscontrate concentrazioni di nimodipina e/o dei suoi metaboliti significativamente più elevate rispetto a quelle nel plasma sanguigno. Nel latte materno umano, nimodipina è presente a concentrazioni simili a quelle riscontrate nel plasma sanguigno.

Dopo somministrazione orale ed endovenosa, nimodipina può essere rilevata nel liquido cerebrospinale a una concentrazione pari a circa lo 0,5% di quella misurata nel plasma sanguigno. Questo valore corrisponde approssimativamente alla concentrazione della frazione non legata nel plasma sanguigno.

Metabolismo, eliminazione ed escrezione

Nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, principalmente mediante deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e scissione ossidativa dell'etere. Ulteriori importanti fasi del metabolismo comprendono la scissione ossidativa dell'etere, l'idrossilazione dei gruppi metilici in posizione 2 e 6 e la glucuronizzazione come reazione di coniugazione. I tre principali metaboliti identificati nel plasma sanguigno non hanno mostrato, o hanno mostrato solo una residua attività terapeutica.

Non è stata rilevata alcuna attività induttrice o inibitrice sugli enzimi epatici. L'eliminazione dei metaboliti nell'uomo avviene per il 50% attraverso i reni e per il 30% attraverso le vie biliari.

La cinetica di eliminazione è lineare. L'emivita di eliminazione di nimodipina è compresa tra 1,1 e 1,7 ore. L'emivita terminale di 5-10 ore non è rilevante per la determinazione dell'intervallo tra le dosi del farmaco.

Andamento medio della concentrazione plasmatica di nimodipina dopo assunzione orale di una compressa da 30 mg e dopo somministrazione endovenosa sotto forma di infusione di 0,015 mg/kg per 1 ora (n=24, soggetti anziani)

Bio disponibilità

A causa del marcato metabolismo al primo passaggio epatico (circa l'85-95%), la biodisponibilità assoluta è del 5-15%.

Dati degli studi preclinici sulla sicurezza

Gli studi preclinici non hanno evidenziato rischi specifici per l'uomo sulla base di test standard di tossicità acuta e cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e effetti sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento dei disturbi neurologici ischemici determinati da vasospasmo dei vasi cerebrali in seguito a emorragia subaracnoidea causata dalla rottura di un'aneurisma.

Controindicazioni.

ipersensibilità individuale al nimodipino o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali che influenzano il nimodipino

Fluoxetina

L'assunzione concomitante di nimodipino e del farmaco antidepressivo fluoxetina determina un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipino di circa il 50% a stato stazionario. Il livello plasmatico di fluoxetina diminuisce significativamente, mentre l'azione del suo metabolita attivo norfluoxetina rimane invariata (vedere paragrafo «Speciali avvertenze sull’uso»).

Nortriptilina

L'assunzione concomitante di nimodipino e nortriptilina determina una lieve riduzione dell'esposizione al nimodipino a stato stazionario, mentre la concentrazione plasmatica di nortriptilina rimane invariata.

Effetto del nimodipino su altri medicinali

Farmaci antipertensivi

Il nimodipino può potenziare l'effetto ipotensivo di questi farmaci antipertensivi quando somministrati contemporaneamente:

• diuretici,
• beta-bloccanti,
• inibitori dell’ACE (inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina),
• antagonisti A1,
• altri antagonisti del calcio,
• alfa-adrenolitici,

• inibitori della fosfodiesterasi-5,

• α-metildopa.*

Tuttavia, se non è possibile evitare tali combinazioni, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Zidovudina

Studi condotti su scimmie hanno dimostrato che la somministrazione endovenosa contemporanea di nimodipino (in forma di iniezione bolus) e del farmaco anti-HIV zidovudina determina un significativo aumento del livello plasmatico di zidovudina (AUC) e una riduzione del suo volume di distribuzione e del clearance.

La somministrazione endovenosa contemporanea di nimodipino con beta-bloccanti può determinare un reciproco potenziamento dell'effetto inotropo negativo e persino lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia.

Farmaci potenzialmente nefrotossici

La terapia concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, cefalosporine, furosemide) o il trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. Tale trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo della funzionalità renale. Se si verifica un peggioramento della funzionalità renale, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con nimodipino (vedere paragrafo «Speciali avvertenze sull’uso»).

Farmaci incompatibili con l’alcol

La soluzione per infusione di Nimotop® contiene il 23,7% in volume di alcol; è necessario considerare la possibile interazione con farmaci incompatibili con l’alcol (vedere paragrafo «Speciali avvertenze sull’uso»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato del paziente in caso di aumento della pressione intracranica o di aumento del contenuto di acqua nei tessuti cerebrali (edema cerebrale generalizzato), anche se l'uso di nimodipino non è associato ad aumento della pressione intracranica.

L'uso di nimodipino richiede particolare cautela in caso di ipotensione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 100 mmHg).

Nei pazienti con angina instabile o nei primi 4 settimane successive a un infarto miocardico acuto, il medico deve attentamente valutare il rapporto tra rischio potenziale (ad esempio, riduzione del flusso ematico coronarico e ischemia miocardica) e beneficio derivante dall'uso del medicinale (ad esempio, miglioramento della perfusione cerebrale).

Se necessario un uso concomitante con farmaci antipertensivi, Nimotop®, soluzione per infusione, deve essere somministrato solo se effettuato un rigoroso monitoraggio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La terapia concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, cefalosporine, furosemide) o il trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. Tale trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo della funzionalità renale. Se si verifica un peggioramento della funzionalità renale, si deve considerare l'interruzione della terapia con nimodipino (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La sostanza attiva di Nimotop®, soluzione per infusione, è leggermente fotosensibile; pertanto, durante l'uso si deve evitare l'esposizione diretta alla luce solare. Tuttavia, se Nimotop®, soluzione per infusione, viene somministrato alla luce diffusa del giorno o a luce artificiale, non sono necessarie misure di protezione speciali per un periodo di 10 ore. Se non è possibile evitare l'esposizione ai raggi solari durante l'infusione, si devono adottare adeguate precauzioni (ad esempio, proteggere la pompa per infusione e il sistema con un rivestimento opaco alla luce; utilizzare sistemi per infusione tintati).

Avvertenza

Questo medicinale contiene il 23,7% in volume di etanolo.

Il medicinale contiene 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone (50 ml di soluzione), pari all'1,15% della dose giornaliera massima di sodio (2 g) raccomandata dall'OMS per l'adulto.

Nimotop®, soluzione per infusione è una soluzione limpida, leggermente giallastra. I flaconi contenenti soluzioni torbide o con colore alterato devono essere scartati. Eventuali residui di medicinale non utilizzato devono essere smaltiti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati adeguati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Pertanto, se è necessario usare Nimotop® durante la gravidanza, si deve attentamente valutare il beneficio e il rischio potenziale derivante dal trattamento in base alla gravità della condizione clinica.

Allattamento

È stato riscontrato che la concentrazione di nimodipino e dei suoi metaboliti nel latte materno è dello stesso ordine di grandezza di quella nel plasma materno. Pertanto, durante il trattamento con il medicinale si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

In singoli casi, in condizioni di fecondazione in vitro, gli antagonisti del calcio sono stati associati a modifiche biochimiche reversibili nella regione della testa degli spermatozoi, che potrebbero causare alterazioni della funzione spermatica. Non è noto quanto significative siano tali modifiche in caso di trattamento a breve termine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa a causa della possibile insorgenza di capogiri. Tuttavia, con l'uso della soluzione per infusione di Nimotop® questo fattore generalmente non è rilevante.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il trattamento per infusione viene iniziato con la somministrazione endovenosa del medicinale Nimotop® alla dose di 1 mg di nimodipina/(5 ml di soluzione per infusione)/ora per le prime 2 ore (circa 15 mcg/kg/ora).

In assenza di ipotensione arteriosa marcata e in caso di buona tollerabilità del medicinale, dopo le prime due ore la dose può essere aumentata a 2 mg di nimodipina/(10 ml di soluzione per infusione)/ora (circa 30 mcg/kg/ora).

Nei pazienti con peso corporeo nettamente inferiore a 70 kg e in soggetti con pressione arteriosa labile, la somministrazione del medicinale deve essere iniziata alla dose di 0,5 mg/(2,5 ml di Nimotop®, soluzione per infusione)/ora.

Somministrazione nelle cisterne cerebrali.

Durante l'intervento chirurgico, una soluzione fresca di nimodipina (1 ml di soluzione per infusione Nimotop® e 19 ml di soluzione di Ringer), riscaldata alla temperatura corporea, può essere somministrata per via intracisternale. Tale soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Nei pazienti che manifestano reazioni avverse concomitanti, può essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

In caso di somministrazione concomitante di medicinali che inducono o inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, può essere necessaria una correzione della dose (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con alterata funzionalità epatica

In caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica, in particolare in presenza di cirrosi epatica, la biodisponibilità del nimodipina può aumentare a causa della riduzione dell'effetto di primo passaggio e del metabolismo. L'effetto del medicinale e le reazioni avverse, come l'ipotensione arteriosa, possono risultare più marcati in questi pazienti.

In tali casi, si raccomanda una riduzione della dose o, se necessario, la valutazione dell'interruzione del trattamento.

Modalità e durata della somministrazione

Nei pazienti in cui un sovraccarico volumetrico è sconsigliato o controindicato, il medicinale può essere somministrato attraverso una vena centrale mediante catetere senza aggiunta di soluzione per infusione aggiuntiva.

La soluzione per infusione Nimotop® deve essere somministrata per infusione endovenosa prolungata attraverso un catetere centrale, utilizzando una pompa per infusione. I sistemi vengono collegati tra loro mediante un blocco-valvola a tre vie. Non si raccomanda di versare la soluzione per infusione Nimotop® in un sacca o flacone contenente una soluzione co-infusa né di mescolarla con altri medicinali.

Il medicinale può essere somministrato contemporaneamente a una delle seguenti soluzioni: soluzione glucosata al 5%, soluzione di sodio cloruro 0,9%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer lattato con magnesio, soluzione di destrano 40, poli (0-2-idrossietile) amido 6%, albumina plasmatica al 5% o sangue intero. Sulla base dei risultati degli studi, il mannitolo può essere utilizzato anche come co-infusione entro le prime 24 ore. Il rapporto tra Nimotop®, soluzione per infusione, e soluzione co-infusa deve essere di 1:4.

La somministrazione del medicinale Nimotop®, soluzione per infusione, può essere protratta durante l'anestesia, l'intervento chirurgico e l'angiografia.

Uso profilattico

La terapia endovenosa con nimodipina deve essere iniziata entro e non oltre 4 giorni dall'evento emorragico e deve proseguire per tutto il periodo di massimo rischio di sviluppo di vasospasmo, ovvero fino al 10°-14° giorno successivo all'emorragia subaracnoidea.

Se durante il trattamento profilattico con la soluzione Nimotop® viene effettuato un intervento chirurgico per il trattamento dell'emorragia, la terapia endovenosa con nimodipina deve essere continuata per almeno 5 giorni dopo l'intervento.

Al termine della terapia per infusione, nei successivi 7 giorni o più, si raccomanda la somministrazione orale della forma compresse di nimodipina alla dose di 60 mg 6 volte al giorno, rispettando un intervallo tra le assunzioni di almeno 4 ore.

Uso terapeutico

Se sono già presenti disturbi neurologici ischemici causati da vasospasmo conseguente a emorragia subaracnoidea, la terapia per infusione deve essere iniziata il più precocemente possibile e protratta per almeno 5 giorni, ma non oltre 14 giorni.

Al termine della terapia per infusione, nei successivi 7 giorni si raccomanda la somministrazione orale della forma compresse di nimodipina alla dose di 60 mg 6 volte al giorno, rispettando un intervallo tra le assunzioni di almeno 4 ore.

Se durante il trattamento terapeutico con la soluzione Nimotop® viene effettuato un intervento chirurgico per il trattamento dell'emorragia, la terapia endovenosa con nimodipina deve essere continuata per almeno 5 giorni dopo l'intervento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Nimotop® nel trattamento dei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Poiché attualmente l'esperienza nell'uso del nimodipina nel trattamento dei bambini è insufficiente, il medicinale Nimotop® non è indicato per il trattamento di pazienti di questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Sintomi da intossicazione: in caso di sovradosaggio acuto si osservano marcata ipotensione arteriosa, tachicardia o bradicardia, nausea e, in caso di sovradosaggio per via orale, disturbi gastrointestinali e nausea.

Trattamento dell'intossicazione: in caso di sovradosaggio acuto si raccomanda l'immediata sospensione del medicinale. Nell'assistenza d'emergenza ci si basa sui sintomi presenti. In caso di sovradosaggio per via orale di nimodipina, come trattamento d'emergenza si raccomanda lo svuotamento gastrico seguito dall'assunzione di carbone attivo. In caso di ulteriore riduzione della pressione arteriosa, si somministrano per via endovenosa noradrenalina o dopamina. Poiché non esiste un antidoto specifico, il trattamento delle altre reazioni avverse si basa sui sintomi più marcati.

Effetti indesiderati

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con nimodipina nella indicazione emorragia subaracnoidea da aneurisma, classificati per frequenza secondo le categorie CIOMS III (studi controllati con placebo: nimodipina N=703; placebo N=692; studi non controllati: nimodipina N=2496 – dati aggiornati al 31 agosto 2005).

All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza di occorrenza. Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati per frequenza secondo la seguente graduazione: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), occasionali (≥1/1000, <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

La nimodipina, principio attivo della soluzione per infusione Nimotop®, viene assorbita dal cloruro di polivinile; pertanto, per la somministrazione parenterale del medicinale Nimotop® devono essere utilizzati esclusivamente sistemi con tubi in polietilene.

La soluzione per infusione Nimotop® non deve essere trasferita in una sacca o in una fiala contenente una soluzione per co-infusione e non deve essere mescolata con altri medicinali.

Confezione.

50 ml in flacone; 1 flacone insieme a un tubo di collegamento in polietilene per infusomat e a un foglietto illustrativo descrittivo del tubo, in confezione di cartone; 5 confezioni in un imballaggio di polietilene.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Sede del produttore e relativo indirizzo.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.