Nimotop®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NÍMO TOP® (NIMOTOP®)

Composición:

Principio activo: nimodipino;

1 frasco de 50 ml contiene 10 mg de nimodipino;

Excipientes: alcohol etílico 96 %, macrogol 400, citrato de sodio, ácido cítrico anhidro, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Bloqueadores selectivos de los canales de calcio con efecto predominante sobre los vasos sanguíneos.

Código ATC C08CA06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La nimodipina es un antagonista de los canales de calcio del grupo 1,4-dihidropiridínico. Debido a su elevada lipofilia, la sustancia penetra fácilmente a través de la barrera hematoencefálica. En estudios preclínicos se ha demostrado que la nimodipina, al presentar una alta afinidad y selectividad, se une a los canales de calcio Ca2+ de tipo L y bloquea la entrada transmembrana de Ca2+. En estados patológicos asociados con un aumento de la entrada de iones Ca2+ en las células nerviosas, como ocurre en la isquemia cerebral, se considera que la nimodipina mejora su estabilidad y propiedades funcionales. Las lesiones neurológicas isquémicas en pacientes con hemorragia subaracnoidea y la tasa de mortalidad se reducen significativamente con el uso de nimodipina.

Farmacocinética.

Absorción

El principio activo nimodipina se absorbe prácticamente por completo tras la administración oral. Ya a los 10-15 minutos después de la ingestión de la forma tabletada del medicamento, la sustancia activa en forma inalterada y los primeros metabolitos de primer paso pueden detectarse en el plasma sanguíneo. En personas de edad avanzada, tras la administración oral repetida del medicamento (30 mg 3 veces al día), la concentración plasmática máxima media (Cmáx) oscila entre 7,3 y 43,2 ng/ml y se alcanza entre 0,6 y 1,6 horas (tmáx). En personas jóvenes, tras una dosis única de 30 mg o 60 mg, la concentración plasmática máxima media es de 16±8 ng/ml y 31±12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis hasta la dosis más alta estudiada (90 mg). Con una dosificación de

0,03 mg/kg/h (infusión continua), se alcanza una concentración plasmática en estado de equilibrio que oscila entre 17,6 y 26,6 ng/ml. Tras una inyección intravenosa en bolo, se observó una disminución bifásica del nivel de concentración de nimodipina en plasma con un periodo de semivida de 5-10 minutos y aproximadamente 60 minutos.

El volumen de distribución calculado (Vss, modelo bicompartimental) tras administración intravenosa es de 0,9-1,6 l/kg de peso corporal. La depuración total (sistémica) es de 0,6-

1,9 l/h/kg.

Unión a proteínas y distribución

La nimodipina se une a las proteínas plasmáticas en un 97-99%. En estudios preclínicos, la nimodipina demostró la capacidad de atravesar la barrera placentaria. Aunque no existen datos al respecto en humanos, es posible que el medicamento atraviese la barrera hemato-placentaria en mujeres. En estudios preclínicos, se detectaron concentraciones significativamente más altas de nimodipina y/o sus metabolitos en la leche de animales lactantes que en el plasma sanguíneo. En la leche materna humana, la nimodipina se encuentra en concentraciones similares a las del plasma sanguíneo.

Tras la administración oral e intravenosa, la nimodipina puede detectarse en el líquido cefalorraquídeo en una concentración que representa aproximadamente el 0,5% de la concentración encontrada en el plasma sanguíneo. Esto equivale aproximadamente a la concentración de la sustancia no unida en el plasma sanguíneo.

Metabolismo, eliminación y excreción

La nimodipina se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4, principalmente mediante deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y escisión oxidativa del éter. La escisión oxidativa del éter, la hidroxilación de los grupos metilo en las posiciones 2 y 6, y la glucuronización como reacción de conjugación son otras etapas importantes del metabolismo del fármaco. Los tres metabolitos principales identificados en el plasma sanguíneo no mostraron o mostraron solo una actividad terapéutica residual mínima.

No se ha observado actividad inductora ni inhibidora sobre las enzimas hepáticas. La eliminación de los metabolitos en humanos se realiza en un 50 % por vía renal y en un 30 % a través de las vías biliares.

La cinética de eliminación es lineal. El periodo de semivida de la nimodipina oscila entre 1,1 y 1,7 horas. El periodo semivida terminal de 5-10 horas no es relevante para establecer el intervalo entre las dosis del medicamento.

Progresión media de la concentración de nimodipina en plasma tras la administración oral de una tableta de 30 mg y tras la administración intravenosa en forma de infusión de 0,015 mg/kg durante 1 hora (n=24, personas de edad avanzada)

Biodisponibilidad

Debido al intenso metabolismo en el primer paso hepático (primer paso de aproximadamente 85-95 %), la biodisponibilidad absoluta es del 5-15 %.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Los datos de estudios preclínicos no han revelado riesgos específicos para el ser humano basados en estudios estándares de toxicidad de dosis única y múltiples, genotoxicidad, potencial carcinogénico y efecto sobre la fertilidad en hombres y mujeres.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención y tratamiento de los trastornos neurológicos isquémicos provocados por espasmo vascular cerebral tras una hemorragia subaracnoidea debida a rotura de aneurisma.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad individual al nimodipino o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que afectan al nimodipino

Fluoxetina

La administración concomitante de nimodipino y del antidepresivo fluoxetina provoca un aumento de la concentración plasmática de nimodipino de aproximadamente un 50 % en estado de equilibrio. El nivel plasmático de fluoxetina disminuye significativamente, mientras que el efecto de su metabolito activo, norfluoxetina, no se modifica (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Nortriptilina

La administración concomitante de nimodipino con nortriptilina provoca una ligera reducción de la exposición al nimodipino en estado de equilibrio, mientras que la concentración plasmática de nortriptilina permanece inalterada.

Efecto del nimodipino sobre otros medicamentos

Medicamentos antihipertensivos

El nimodipino puede potenciar el efecto hipotensor de los siguientes fármacos antihipertensivos cuando se administran simultáneamente:

• diuréticos,
• betabloqueantes,
• inhibidores de la ECA (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina),
• antagonistas del A1,
• otros antagonistas del calcio,
• alfabloqueantes,

• inhibidores de la fosfodiesterasa-5,

• α-metildopa.

Sin embargo, si no es posible evitar este tipo de combinaciones, es necesario vigilar cuidadosamente al paciente.

Zidovudina

En estudios realizados en monos, se ha demostrado que la administración concomitante por vía intravenosa de nimodipino (en forma de inyección en bolo) y del medicamento anti-VIH zidovudina provoca un aumento significativo del nivel plasmático de zidovudina (AUC) y una reducción del volumen de distribución y del aclaramiento.

La administración intravenosa concomitante de nimodipino con betabloqueantes puede provocar un potenciación mutua del efecto inotrópico negativo e incluso el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva.

Medicamentos potencialmente nefrotóxicos

La terapia concomitante con medicamentos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida) o el tratamiento de pacientes con función renal alterada puede provocar un empeoramiento adicional de la función renal. Este tipo de tratamiento debe realizarse bajo un control riguroso de la función renal. Si se detecta un deterioro de la función renal, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con nimodipino (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Medicamentos incompatibles con el alcohol

La solución para perfusión de Nimotop® contiene un 23,7 % en volumen de etanol; debe tenerse en cuenta la posible interacción con medicamentos incompatibles con el alcohol (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Características de uso.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado del paciente en caso de aumento de la presión intracraneal o contenido elevado de agua en los tejidos cerebrales (edema cerebral generalizado), aunque el uso de nimodipino no se asocia con un aumento de la presión intracraneal.

El uso de nimodipino requiere especial precaución en caso de hipotensión arterial (presión sistólica inferior a 100 mmHg).

En pacientes con angina inestable o durante las primeras 4 semanas tras un infarto agudo de miocardio, el médico debe evaluar cuidadosamente la relación entre el beneficio potencial (por ejemplo, mejora de la perfusión cerebral) y el riesgo potencial (por ejemplo, disminución del flujo coronario e isquemia miocárdica) antes de prescribir el medicamento.

Si es necesario el uso concomitante de medicamentos antihipertensivos, Nimotop®, solución para perfusión, debe administrarse únicamente bajo estricto monitoreo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La terapia simultánea con medicamentos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida) o el tratamiento de pacientes con función renal alterada puede provocar un deterioro adicional de la función renal. Este tipo de tratamiento debe realizarse bajo control riguroso de la función renal. Si se detecta un deterioro de la función renal, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con nimodipino (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El principio activo de Nimotop®, solución para perfusión, es ligeramente fotosensible, por lo que debe evitarse la exposición directa a la luz solar durante su administración. Sin embargo, si Nimotop®, solución para perfusión, se administra bajo luz diurna difusa o iluminación artificial, no se requieren medidas de protección especiales durante 10 horas. Si no es posible evitar la exposición a la luz solar durante la perfusión, deben adoptarse las precauciones adecuadas (como proteger la bomba de perfusión y el sistema con una cubierta opaca a la luz; uso de sistemas de perfusión tintados).

Advertencia

Este medicamento contiene un 23,7 % en volumen de etanol.

El medicamento contiene 1 mmol (23 mg) de sodio por vial (50 ml de solución), lo que equivale al 1,15 % de la dosis diaria máxima de sodio (2 g) según las recomendaciones de la OMS para adultos.

Nimotop®, solución para perfusión es una solución transparente, ligeramente amarillenta. Los viales que contengan una solución turbia o con cambio de color deben descartarse. Cualquier sobrante del medicamento no utilizado debe eliminarse adecuadamente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos de estudios clínicos controlados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Por lo tanto, si es necesario utilizar Nimotop® durante el embarazo, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo potencial, en función de la gravedad del cuadro clínico.

Lactancia

Se ha detectado que la concentración de nimodipino y sus metabolitos en la leche materna es del mismo orden de magnitud que la concentración en plasma materno. Por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento se debe suspender la lactancia.

Fertilidad

En casos aislados, en condiciones de fertilización in vitro, los antagonistas del calcio se han asociado con cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides, lo que podría afectar la función espermática. No se conoce la relevancia clínica de estos cambios con tratamientos de corta duración.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada debido al posible desarrollo de mareo. No obstante, con el uso de la solución para perfusión Nimotop®, este factor generalmente no es significativo.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

El tratamiento por infusión se inicia con la administración intravenosa del medicamento Nimotop® en una dosis de 1 mg de nimodipino/(5 ml de solución para perfusión)/hora durante las primeras 2 horas (aproximadamente 15 mcg/kg/hora).

Si el medicamento es bien tolerado y no se presenta hipotensión arterial marcada, tras las primeras dos horas la dosis puede aumentarse a 2 mg de nimodipino/(10 ml de solución para perfusión)/hora (aproximadamente 30 mcg/kg/hora).

En pacientes con un peso corporal significativamente inferior a 70 kg y en personas con presión arterial inestable, la administración del medicamento debe iniciarse con una dosis de 0,5 mg/(2,5 ml del medicamento Nimotop®, solución para perfusión)/hora.

Administración en las cisternas cerebrales.

Durante la intervención quirúrgica, se puede administrar por vía intracisternal una solución recién preparada de nimodipino (1 ml de solución para perfusión de Nimotop® y 19 ml de solución de Ringer), previamente calentada a temperatura corporal. Esta solución debe utilizarse inmediatamente después de su preparación.

En pacientes que presenten reacciones adversas concomitantes, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

En caso de administración concomitante con medicamentos que induzcan o inhiban el sistema del citocromo P450 3A4, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con alteración de la función hepática

En caso de alteraciones graves de la función hepática, especialmente en cirrosis hepática, la biodisponibilidad del nimodipino puede aumentar debido a la reducción del efecto de primer paso y del aclaramiento metabólico. La acción del medicamento y los efectos adversos, como la hipotensión arterial, pueden ser más intensos en estos pacientes.

En tales casos, debe reducirse la dosis o, si es necesario, considerar la interrupción del tratamiento.

Vía y duración de la administración

En pacientes en los que la sobrecarga de volumen no sea deseable o esté contraindicada, el medicamento puede administrarse a través de una vena central mediante un catéter, sin necesidad de administrar una solución de perfusión adicional.

La solución para perfusión Nimotop® se administra mediante perfusión intravenosa continua a través de un catéter central utilizando una bomba de perfusión. Los sistemas se conectan entre sí mediante un bloque de tres vías. No se recomienda verter la solución para perfusión Nimotop® en un bolsa o frasco que contenga una solución de coinfusión, ni mezclarla con otros medicamentos.

El medicamento puede administrarse conjuntamente con una de las siguientes soluciones: solución glucosada al 5 %, solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de Ringer lactato, solución de Ringer lactato con magnesio, solución de dextrano 40, poli (0-2-hidroxietil) almidón al 6 %, albúmina plasmática al 5 % o sangre total. Debido a los resultados de estudios, el manitol también puede administrarse durante el período de hasta 24 horas como coinfusión. La proporción entre la solución para perfusión Nimotop® y la solución de coinfusión debe ser de 1:4.

La administración del medicamento Nimotop®, solución para perfusión, puede continuar durante la anestesia, la intervención quirúrgica y la angiografía.

Uso profiláctico

El tratamiento intravenoso con nimodipino debe iniciarse como máximo dentro de los 4 días posteriores al sangrado y continuar durante todo el período de mayor riesgo de vasoespasmo, es decir, hasta el día 10-14 tras el sangrado subaracnoideo.

Si durante la administración profiláctica de la solución Nimotop® se realiza un tratamiento quirúrgico del sangrado, el tratamiento intravenoso con nimodipino debe continuar como mínimo durante 5 días tras la intervención quirúrgica.

Tras finalizar la terapia por perfusión, se recomienda durante los siguientes 7 días o más, la administración oral de la forma comprimida de nimodipino en dosis de 60 mg seis veces al día, respetando un intervalo entre dosis de al menos 4 horas.

Uso terapéutico.

Si ya existen alteraciones neurológicas isquémicas provocadas por vasoespasmo debido a un sangrado subaracnoideo, la terapia por perfusión debe iniciarse lo antes posible y mantenerse durante al menos 5 días, pero no más de 14 días.

Tras finalizar la terapia por perfusión, se recomienda durante los siguientes 7 días la administración oral de la forma comprimida de nimodipino en dosis de 60 mg seis veces al día, respetando un intervalo entre dosis de al menos 4 horas.

Si durante el uso terapéutico de la solución Nimotop® se realiza un tratamiento quirúrgico del sangrado, el tratamiento intravenoso con nimodipino debe continuar como mínimo durante 5 días tras la intervención quirúrgica.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Nimotop® en el tratamiento de niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Debido a que actualmente la experiencia con el uso de nimodipino en niños es insuficiente, el medicamento Nimotop® no está indicado para el tratamiento de pacientes de este grupo de edad.

Sobredosificación.

Síntomas de intoxicación: en caso de sobredosificación aguda se observa hipotensión arterial marcada, taquicardia o bradicardia, náuseas y, en caso de sobredosificación oral, trastornos gastrointestinales y náuseas.

Tratamiento de la intoxicación: en caso de sobredosificación aguda se recomienda suspender inmediatamente el medicamento. En el tratamiento de emergencia se actuará según los síntomas presentes. En caso de sobredosificación oral, como tratamiento de emergencia se recomienda lavado gástrico seguido de la administración de carbón activado. Si la presión arterial continúa disminuyendo, se administrará noradrenalina o dopamina por vía intravenosa. Dado que no existe un antídoto específico, el tratamiento de otras reacciones adversas se basará en los síntomas más evidentes.

Reacciones adversas.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas identificadas durante estudios clínicos con nimodipino en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea debida a aneurisma, clasificadas por frecuencia según las categorías CIOMS III (estudios controlados con placebo: nimodipino N=703; placebo N=692; estudios no controlados: nimodipino N=2496 – hasta el 31 de agosto de 2005).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad según su frecuencia. Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por frecuencia de aparición de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Comunicación de reacciones adversas sospechosas

La comunicación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua del equilibrio beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original para protegerlo de la luz y en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

Nimodipino, el principio activo de la solución para perfusión Nimotop®, es absorbido por el cloruro de polivinilo, por lo que para la administración parenteral del medicamento Nimotop® deben utilizarse exclusivamente sistemas con tubos de polietileno.

No se recomienda verter la solución para perfusión Nimotop® en un bolsa o frasco que contenga una solución de coadministración, ni mezclarla con otros medicamentos.

Envase.

50 ml en un frasco; 1 frasco junto con un tubo de conexión de polietileno para perfusor y una instrucción descriptiva para el tubo, en una caja de cartón; 5 cajas en un envase de polietileno.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Alemania.