Нилотиниб-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НИЛОТИНИБ-ВИСТА (NILOTINIB-VISTA)

Состав:

действующее вещество: нилотиниб;

1 капсула содержит 56,85 мг гидрохлорида нилотиниба дигидрата, что эквивалентно 50 мг нилотиниба, или 170,54 мг гидрохлорида нилотиниба дигидрата, что эквивалентно 150 мг нилотиниба, или 227,38 мг гидрохлорида нилотиниба дигидрата, что эквивалентно 200 мг нилотиниба;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Оболочка капсулы:

дозировка 50 мг и 150 мг – гипромеллоза (Е 464), вода очищенная, каррагинан (E 407), калия хлорид (E 508), эритрозин (Е 127), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171);

дозировка 200 мг – гипромеллоза (Е 464), вода очищенная, каррагинан (E 407), калия хлорид (E 508), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171).

Черная краска для печати: шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), гидроксид калия (E 525), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 50 мг: твердые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) с красной непрозрачной крышкой и светло-желтым непрозрачным корпусом размером 4 с черной горизонтальной надписью «50 mg» на корпусе, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета;

капсулы по 150 мг: красные непрозрачные твердые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) размером 1 с черной горизонтальной надписью «150 mg» на корпусе, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета;

капсулы по 200 мг: светло-желтые непрозрачные твердые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) размером 0 с черной горизонтальной надписью «200 mg» на корпусе, содержащие порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Код АТХ L01E A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор тирозинкиназной активности Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующий на клеточных линиях и на первичных лейкемических клетках, положительных по филадельфийской хромосоме. Нилотиниб прочно связывается с АТФ-связывающим участком, образуя тем самым мощный ингибитор Bcr-Abl дикого типа, и сохраняет активность в отношении 32 из 33 мутантных форм Bcr-Abl, резистентных к иматинибу. Благодаря такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных лейкемических клетках, положительных по филадельфийской хромосоме, полученных от пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). В модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.

Фармакодинамические эффекты

Нилотиниб слабо влияет или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением фактора роста тромбоцитов (PDGF), рецепторной тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые нилотиниб ингибирует при концентрациях, достигаемых после перорального применения в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).

Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

Bcr-Abl	PDGFR	KIT
20	69	210

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения нилотиниб максимальная концентрация (Сmax) достигается в течение 3 часов; всасывание составляет приблизительно 30 %. При применении вместе с пищей Сmax и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличиваются на 112 % и 82 % соответственно. При применении нилотиниба через 30 минут или через 2 часа после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29 % и 15 % соответственно. Всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться приблизительно на 48 % и на 22 % у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.

Распределение

Соотношение нилотиниба в крови/плазме крови составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет приблизительно 98 %.

Биотрансформация

Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основным циркулирующим в сыворотке крови компонентом является нилотиниб. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб в основном метаболизируется CYP3A4, возможно частично — CYP2C8.

Выведение

После однократного применения здоровым добровольцам нилотиниба, меченого радиоактивным изотопом, более 90 % дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94 % дозы). Исходный нилотиниб составлял 69 % дозы.

Видимый период полувыведения, рассчитанный для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составлял приблизительно 17 часов. Выраженность вариабельности фармакокинетики нилотиниба у различных пациентов колеблется от умеренной до высокой.

Линейность/нелинейность

Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависит от дозы, с менее чем пропорциональным повышением системной экспозиции при дозировании, превышающем 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг дважды в сутки в равновесном состоянии была на 35 % выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. AUC нилотиниба в равновесном состоянии при дозировании 400 мг дважды в сутки была приблизительно на 13,4 % выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были приблизительно на 15,7 % и на 14,8 % выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не наблюдалось. Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было приблизительно 2-кратным при применении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении нилотиниба 2 раза в сутки.

Исследования биодоступности/биоэквивалентности

Доказано, что однократная доза 400 мг нилотиниба, 2 капсулы по 200 мг, при условии, что содержимое каждой капсулы было высыпано в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентна однократной дозе двух запечатанных капсул по 200 мг.

Педиатрические пациенты

После введения нилотиниба педиатрическим пациентам в дозе 230 мг/м² дважды в сутки, округленной до ближайшей дозы 50 мг (до максимальной разовой дозы 400 мг), равновесная экспозиция и клиренс нилотиниба оказались сопоставимыми (в пределах 2-кратного) с таковыми у взрослых пациентов, получавших 400 мг дважды в сутки. Фармакокинетическая экспозиция нилотиниба после однократной или многократной дозы оказалась сопоставимой у детей в возрасте от 2 лет до < 10 лет и от ≥ 10 лет до < 18 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) у взрослых и педиатрических пациентов с филадельфийской хромосомой. Лечение хронической и ускоренной фазы (УФ) хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом. Лечение педиатрических пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе и резистентностью или непереносимостью к предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственное средство можно применять по клиническим показаниям в комбинации с гематопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF). При клинической необходимости его можно применять вместе с гидроксикарбамидом или анагрелидом.

Нилотиниб преимущественно метаболизируется в печени; ожидается, что CYP3A4 является основным ферментом окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эффлюксного насоса многих средств, Р-гликопротеина (Pgp). Следовательно, на абсорбцию и последующее системное выведение абсорбированного нилотиниба могут влиять лекарственные средства, ингибирующие CYP3A4 и/или Pgp.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Одновременное применение нилотиниба с иматинибом (субстратом и модулятором Pgp и CYP3A4) вызывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих лекарственных средств AUC иматиниба увеличивалась на 18–39 %, а AUC нилотиниба — на 18–40 %. Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать сопутствующего лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативной сопутствующей терапии с минимальным или отсутствующим ингибирующим действием на CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышал Cmax на 64 % и сокращал AUC нилотиниба на 80 %. Рифампицин и нилотиниб не должны применяться одновременно. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случае, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с меньшей способностью индуцировать ферменты. Нилотинибу присуща рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН значительно повышался, но абсорбция нилотиниба снижалась лишь умеренно (снижение на 27 % Cmax и на 34 % AUC0-∞). При необходимости лекарственное средство можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы. В ходе исследований у здоровых добровольцев не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба, если дозу 400 мг нилотиниба однократно принимали через 10 часов после фамотидина или за 2 часа до него. Таким образом, при необходимости одновременного применения Н2-блокатора последний можно принимать примерно за 10 часов до применения нилотиниба или через 2 часа после него.

В ходе аналогичных исследований при применении антацидов (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 часа до или после однократного применения дозы 400 мг не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба. Таким образом, при необходимости одновременного применения антацидов последние можно принимать примерно за 2 часа до применения нилотиниба или через 2 часа после этого.

Лекарственные средства, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб Нилотиниб определён как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro с наименьшим значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мкмоль). В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг нилотиниба не привело к каким-либо изменениям фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового времени (PT) и международного нормализованного отношения (INR). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между нилотинибом и варфарином менее вероятно при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения нилотинибом (по крайней мере, в течение первых 2 недель). У пациентов с ХМЛ нилотиниб, применявшийся в дозе 400 мг дважды в сутки в течение 12 дней, повышал экспозицию мидазолама (субстрата CYP3A4), применяемого перорально, в 2,6 и в 2 раза соответственно. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате экспозиция других лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), может повышаться при совместном применении с нилотинибом. При совместном применении с нилотинибом лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может потребоваться надлежащий мониторинг и коррекция дозы.

Комбинация нилотиниба со статинами, которые в основном элиминируются благодаря CYP3A4, может увеличить потенциал статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз.

Антиаритмические лекарственные средства и другие лекарственные средства, способные удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических средств (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон и моксифлоксацин) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с пищей

При применении вместе с пищей абсорбция и биодоступность нилотиниба повышаются, что приводит к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Педиатрические пациенты

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Лечение с применением нилотиниба часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степень по общим критериям токсичности Национального института рака). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения нилотиниба или снижением дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

Полученные данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.

В ходе исследования фазы III с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего по времени значения интервала QTcF в состоянии равновесия, наблюдавшееся в группе нилотиниба (300 мг дважды в сутки), составило 6 мсек. Ни у одного из пациентов не было зафиксировано абсолютное значение QTcF, превышающее 480 мсек. Явления двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдалось.

В ходе исследования фазы II у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении нилотиниба в дозе 400 мг дважды в сутки изменение среднего по времени значения интервала QTcF в равновесном состоянии составило соответственно 5 и 8 мсек. Значение QTcF, превышающее 500 мсек, было зафиксировано у 4 пациентов (<1 % пациентов). В клинических исследованиях эпизоды двунаправленной желудочковой тахикардии не наблюдались.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, за вычетом плацебо, составило 7 мсек (ДИ ± 4 мсек). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не было зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).

Возможное значительное удлинение интервала QT может возникать в случаях, когда нилотиниб применяется неправильно — вместе с едой и/или сильными ингибиторами CYP3A4, и/или с лекарственными средствами, обладающими известной способностью удлинять QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может привести к летальному исходу.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с удлинённым QT или с высоким риском развития удлинения QT, а именно:

• пациентам с врождённым синдромом удлинения QT;
• пациентам с неконтролируемыми или тяжёлыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;
• пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства или другие веществы, вызывающие удлинение QT.

Рекомендуется проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно выполнить базовую ЭКГ до начала применения лекарственного средства и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия требуют коррекции до назначения нилотиниба и периодического контроля в течение лечения.

Внезапная смерть

В ходе клинических исследований поступали сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1 %) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые принимали лекарственное средство и имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто наблюдались сопутствующие заболевания, включая злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть предрасполагающими факторами. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы III при впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе.

Задержка жидкости и отёки

Тяжёлые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отёк лёгких и перикардиальный выпот, наблюдались редко (от 0,1 до 1 %) в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно исследовать неожиданное быстрое увеличение массы тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости во время лечения нилотинибом необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Сердечно-сосудистые явления

Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании нилотиниба фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в постмаркетинговых отчётах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4 % и 1,1 % при применении 300 мг и 400 мг дважды в сутки соответственно), ишемическую болезнь сердца (2,2 % и 6,1 % при применении 300 мг и 400 мг дважды в сутки соответственно) и ишемические сосудистые явления (1,1 % и 2,2 % при применении 300 мг и 400 мг дважды в сутки соответственно). При возникновении острых признаков или симптомов сердечно-сосудистых заболеваний пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено, и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии нилотинибом в соответствии со стандартами лечения. Соответствующую терапию следует назначать для устранения сердечно-сосудистых факторов риска (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности).

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что приводило к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом лечения нилотинибом пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции. Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) и пациентов, у которых выявлена наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, которые нуждаются в лечении с помощью нилотиниба, следует тщательно проверять на наличие симптомов активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Специальный мониторинг пациентов с хронической Ph+ ХМЛ, достигших длительной глубокой молекулярной ремиссии

Критерии для прекращения лечения

Можно рассмотреть возможность прекращения лечения для пациентов, которые демонстрируют экспрессию типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. У пациентов должны быть присутствовать типичные транскрипты BCR-ABL, позволяющие провести количественное определение BCR-ABL, оценку глубины молекулярной ремиссии и анализ возможной потери молекулярной ремиссии после прекращения применения нилотиниба.

Мониторинг пациентов, прекративших лечение

Частый мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL у пациентов, которые являются кандидатами на прекращение лечения, должен проводиться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровня молекулярной ремиссии, с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необходимо оценивать уровень транскриптов BCR-ABL до и после прекращения лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).

Потеря глубокой молекулярной ремиссии (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у пациентов с ХМЛ, получавших нилотиниб как терапию первой или второй линии, или подтверждённая потеря MR4 (по результатам двух последовательных измерений с интервалом не менее 4 недель, указывающих на потерю MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у пациентов с ХМЛ, получавших нилотиниб как терапию второй линии, является основанием для возобновления лечения в течение 4 недель после выявления потери ремиссии. В период без лечения возможен молекулярный рецидив, поэтому долгосрочные результаты пока отсутствуют. Поэтому крайне важно проводить частый мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов с целью выявления возможной потери ремиссии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, которые не могут достичь MMR после трёх месяцев повторного лечения, следует провести тестирование на мутацию домена киназы BCR-ABL.

Лабораторные тесты и мониторинг

Липидный профиль крови

В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 1,1 % пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, было установлено повышение уровня холестерина 3–4 степени, однако в группе пациентов, получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, повышение уровня холестерина 3–4 степени не отмечено. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии нилотинибом и проводить мониторинг через 3 и 6 месяцев после начала лечения и не реже чем ежегодно при длительном лечении. При необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (средствами, снижающими уровень липидов) перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия этих лекарственных средств, поскольку некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путём, что и CYP3A4.

Глюкоза крови

В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 6,9 % пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, и в группе пациентов (7,2 %), получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, было установлено повышение уровня глюкозы 3–4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии нилотинибом, во время лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При необходимости лечения следует использовать стандартные схемы терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует избегать назначения нилотиниба одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4 и лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение одним из этих лекарственных средств, рекомендуется по возможности прервать терапию нилотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если временное прерывание применения нилотиниба невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью выявления удлинения интервала QT (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение нилотиниба с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (например, фенилтоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведёт к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения пациентам, которые принимают лекарственное средство, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Лекарственное средство нельзя принимать одновременно с пищей. Лекарственное средство следует применять через 2 часа после еды. Пищу не следует принимать по меньшей мере в течение одного часа после приёма дозы. Следует избегать употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 в любое время. Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу же принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт.

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначителен. Применение однократной дозы нилотиниба 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35 %, 35 % и 19 % у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Cmax нилотиниба показала повышение на 29 %, 18 % и 22 % соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания), и/или уровнем общего билирубина, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени, вследствие чего пациенты с нарушениями функции печени могут иметь повышенную экспозицию нилотиниба. Следовательно, рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сывороточная липаза

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение лекарственного средства и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты до начала лечения нилотинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Педиатрические пациенты

Лабораторные отклонения в виде лёгкого до умеренного транзиторного повышения уровня аминотрансфераз и общего билирубина наблюдались у детей с более высокой частотой, чем у взрослых, что указывает на повышенный риск гепатотоксичности в педиатрической популяции (см. раздел «Особенности применения»). Функцию печени (уровень билирубина и печеночных трансаминаз) следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям. Повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать путём временного прекращения нилотиниба, снижения дозы и/или прекращения применения нилотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании педиатрической популяции ХМЛ задокументирована задержка роста у пациентов, получавших нилотиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательный мониторинг роста педиатрических пациентов во время лечения нилотинибом.

Лактоза

Поскольку капсулы содержат лактозу, лекарственное средство не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжёлый дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять лекарственное средство во время беременности, за исключением случаев острой необходимости. Если лекарственное средство применяют во время беременности, пациентку необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Если женщина, получающая нилотиниб, планирует беременность, возможность прекращения лечения может рассматриваться на основании критериев приемлемости для прекращения лечения, описанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Данные о беременности у пациенток, стремящихся достичь ремиссии без лечения (TFR), ограничены. Если беременность планируется на этапе TFR, пациентка должна быть проинформирована о возможной необходимости возобновления лечения нилотинибом во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время применения нилотиниба и в течение двух недель после окончания терапии.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показывают, что нилотиниб экскретируется в молоко. Поскольку риск для новорождённых/младенцев не может быть исключён, женщинам не следует кормить грудью во время применения нилотиниба и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, которые испытывают головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автотранспортом или другими механизмами, рекомендуется воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления сохраняются (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.

Дозирование

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу, или до развития неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а нужно принять следующую дозу в соответствии с назначением.

Дозирование для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой
Рекомендуемая доза составляет:

• 300 мг дважды в сутки для пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе;
• 400 мг дважды в сутки для пациентов с ХМЛ в хронической фазе и ускоренной фазе с резистентностью или непереносимостью к предыдущим терапиям.

Дозирование для педиатрических пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой

Дозирование для детей подбирается индивидуально и зависит от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая доза нилотиниба составляет 230 мг/м² дважды в сутки, округлённая до ближайшей дозы 50 мг (до максимальной единовременной дозы 400 мг) (см. таблицу ниже). Твёрдые капсулы нилотиниба различной концентрации можно комбинировать для достижения желаемой дозы. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует. Отсутствуют данные по впервые диагностированным случаям (дети в возрасте до 10 лет), а также ограниченные данные по резистентности или непереносимости иматиниба у детей в возрасте до 6 лет.

Педиатрическая схема дозирования нилотиниба 230 мг/м² дважды в сутки

Площадь поверхности тела (ППТ)	Доза в мг (дважды в сутки)
до 0,32 м2	50 мг
0,33–0,54 м2	100 мг
0,55–0,76 м2	150 мг
0,77–0,97 м2	200 мг
0,98–1,19 м2	250 мг
1,20–1,41 м2	300 мг
1,42–1,63 м2	350 мг
≥ 1,64 м2	400 мг

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, получавшие нилотиниб в качестве терапии первого ряда и достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR 4.5)

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+), которые получали нилотиниб в дозе 300 мг дважды в сутки в течение не менее 3 лет при наличии глубокого молекулярного ответа в течение не менее одного года непосредственно перед прекращением терапии. Прекращение применения нилотиниба должно инициироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференцированный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, в дальнейшем — каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должен проводиться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровня молекулярного ответа по международной шкале (IS), с чувствительностью не менее MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пациенты, которые в период без лечения потеряли MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), но не потеряли MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возвращения уровня BCR-ABL в диапазон от MR 4 до MR 4.5. Пациенты, у которых уровень BCR-ABL колеблется между MMR и MR 4 в течение не менее чем 4 последовательных обследований, могут вернуться к исходному графику мониторинга.

Пациенты, потерявшие MMR, должны возобновить лечение в течение 4 недель с момента выявления потери ремиссии. Применение нилотиниба следует возобновить в дозе 300 мг дважды в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг один раз в сутки, если до прекращения терапии пациент получал препарат в сниженной дозе. Пациенты, возобновившие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL ежемесячно до восстановления MMR, в дальнейшем — каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, достигшие длительного глубокого молекулярного ответа (MR 4.5) на фоне терапии нилотинибом после предшествующей терапии иматинибом

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+), которые получали нилотиниб в дозе 300 мг в сутки в течение не менее 3 лет при наличии глубокого молекулярного ответа в течение не менее одного года непосредственно перед прекращением терапии. Прекращение применения нилотиниба должно инициироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференцированный мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, в дальнейшем — каждые 12 недель. Мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL должен проводиться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровня молекулярного ответа по международной шкале (IS), с чувствительностью не менее MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пациенты с подтверждённой потерей MR 4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) в период без лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель показали потерю MR4) или потерей основного молекулярного ответа (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) должны возобновить лечение в течение 4 недель с момента выявления потери ремиссии. Следует возобновить лечение нилотинибом в дозе 300 мг или 400 мг дважды в сутки. Пациенты, возобновившие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровня транскриптов BCR-ABL ежемесячно до восстановления основного молекулярного ответа или уровня MR4, в дальнейшем — каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция или модификация дозы

Может возникнуть необходимость временного прекращения применения нилотиниба и/или снижения дозы препарата при проявлении гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), не связанной с самой лейкемией.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе при впервые установленном диагнозе, доза 300 мг два раза в сутки. ХМЛ в хронической фазе с наличием резистентности или непереносимости при дозе 400 мг два раза в сутки.	АКН1 < 1*109/л и/или количество тромбоцитов < 50*109/л	Прекратить применение нилотиниба и контролировать формулу крови. Возобновить применение препарата в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН > 1*109/л и/или тромбоциты > 50*109/л. Если количество клеток крови остаётся низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг один раз в сутки.
ХМЛ в ускоренной фазе с наличием резистентности или непереносимости иматиниба при дозе 400 мг два раза в сутки.	АКН1 < 0,5*109/л и/или количество тромбоцитов < 10*109/л	Прекратить применение нилотиниба и контролировать формулу крови. Возобновить применение препарата в течение 2 недель в прежней дозе при условии, что АКН > 1*109/л и/или количество тромбоцитов > 20*109/л. Если количество клеток крови остаётся низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг один раз в сутки.
Детские пациенты с недавно диагностированным ХМЛ в хронической фазе в дозе 230 мг/м2 два раза в сутки и резистентным к иматинибу или непереносимым ХМЛ в хронической фазе в дозе 230 мг/м2 два раза в сутки	АКН* < 1,0 x 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 x 109/л	Лечение нилотинибом необходимо прервать и контролировать анализ крови.

1АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

Если развивается клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, прием лекарственного средства следует прекратить, а за пациентами необходимо наблюдать. Если предыдущая доза составляла 300 мг дважды в сутки у взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или 400 мг дважды в сутки у взрослых пациентов с резистентным к иматинибу или непереносимым ХМЛ в хронической или ускоренной фазе, или 230 мг/м² дважды в сутки у детей, дозирование можно возобновить с дозы 400 мг один раз в сутки для взрослых пациентов и с 230 мг/м² один раз в сутки для детей после исчезновения токсичности. Если предыдущая доза составляла 400 мг один раз в сутки для взрослых пациентов или 230 мг/м² один раз в сутки для детей, лечение следует прекратить. При клинической целесообразности возможна повторная эскалация дозы до начальной дозы 300 мг дважды в сутки у взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или до 400 мг дважды в сутки у взрослых пациентов с резистентным к иматинибу или непереносимым ХМЛ в хронической или ускоренной фазе, или до 230 мг/м² дважды в сутки у педиатрических пациентов.

Повышенный уровень сывороточной липазы

При повышении уровня липазы в сыворотке крови 3–4 степени дозу для взрослых пациентов следует уменьшить до 400 мг один раз в сутки или прекратить прием. У педиатрических пациентов лечение необходимо прекратить до тех пор, пока явление не вернется к степени ≤ 1. После этого, если предыдущая доза составляла 230 мг/м² дважды в сутки, лечение можно возобновить с дозы 230 мг/м² один раз в сутки. Если предыдущая доза составляла 230 мг/м² один раз в сутки, лечение следует прекратить. Уровень липазы в сыворотке крови следует проверять ежемесячно или по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз

При повышении уровня билирубина и печеночных трансаминаз 3–4 степени у взрослых пациентов дозу следует уменьшить до 400 мг один раз в сутки или прекратить прием. При повышении билирубина ≥ 2 степени или печеночных трансаминаз ≥ 3 степени у педиатрических пациентов лечение следует прервать до тех пор, пока уровень не вернется к степени ≤ 1. После этого, если предыдущая доза составляла 230 мг/м² дважды в сутки, лечение можно возобновить с дозы 230 мг/м² один раз в сутки. Если предыдущая доза составляла 230 мг/м² один раз в сутки, а восстановление до степени ≤ 1 занимает более 28 дней, лечение следует прекратить. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует проверять ежемесячно или по клиническим показаниям.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Возраст примерно 12 % участников клинических исследований III фазы, проводившихся с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30 % участников клинических исследований II фазы, проводившихся с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, составлял 65 лет и более. Существенных различий эффективности и безопасности применения лекарственного средства у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинические исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. В клинические исследования исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза.

Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначителен. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевания сердца

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с серьезными заболеваниями сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении нилотинибом (см. раздел «Особенности применения»). Липидный профиль следует определить до начала терапии нилотинибом, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и по крайней мере 1 раз в год во время длительной терапии.

Во время терапии нилотинибом было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии нилотинибом и контролировать его в течение курса лечения.

Способ применения

Лекарственное средство следует применять дважды в сутки с интервалом примерно 12 часов; лекарственное средство не следует принимать во время еды. Капсулы проглатывать целиком, запивая водой. Не следует есть по крайней мере за 2 часа до приема лекарственного средства и не менее одного часа после приема лекарственного средства.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Дети.

Установлена безопасность и эффективность применения нилотиниба у детей в возрасте от 2 до 18 лет с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе. Нет опыта применения у педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет или у педиатрических пациентов с положительной филадельфийской хромосомой ХМЛ в фазе ускорения или бластного криза.

Нет данных по впервые установленным (острым фазам) диагнозам у детей в возрасте до 10 лет и ограниченные данные по резистентным или непереносящим иматиниб детям в возрасте до 6 лет.

Лекарственное средство применяют детям в соответствии с разделом «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Симптомы. Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотинибом, когда неуточненное количество капсул нилотиниба принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными средствами. Реакции, наблюдавшиеся в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. О изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. О результатах случаев сообщалось как о выздоровлении.

Лечение. В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Профиль безопасности установлен на основании объединённых данных 3422 пациентов, получавших нилотиниб в рамках 13 клинических исследований по зарегистрированным показаниям: взрослые и педиатрические пациенты с филадельфийской хромосомой при впервые диагностированной хронической фазе хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) (5 клинических исследований с участием 2414 пациентов), взрослые и педиатрические пациенты с филадельфийской хромосомой при ХМЛ в хронической и ускоренной фазе с резистентностью к предыдущей терапии или её непереносимостью, включая терапию иматинибом (6 клинических исследований с участием 939 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота развития ≥ 15 %) согласно объединённым данным по безопасности были: сыпь (26,4 %), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) (24,8 %), головная боль (21,9 %), гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови) (18,6 %), артралгия (15,8 %), утомляемость (15,4 %), тошнота (16,8 %), зуд (16,7 %) и тромбоцитопения (16,4 %).

Перечень побочных реакций (см. таблицу ниже)

Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в период после регистрации препарата (см. таблицу «Побочные реакции на лекарственный препарат» ниже), приведены по классам систем органов в соответствии с классификацией Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) и по частоте. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции на лекарственный препарат

Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит)
Часто	фолликулит, бронхит, кандидоз (включая кандидоз полости рта), пневмония, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей
Не часто	инфекция вируса герпеса, анальный абсцесс, кандидоз (кандидозная инфекция), фурункул, сепсис, подкожные абсцессы, грибковое поражение кожи стопы
Редко	реактивация гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Не часто	папилломы кожи
Редко	папилломы полости рта, парапротеинемия
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	анемия, тромбоцитопения
Часто	лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитемия
Не часто	эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Не часто	гиперчувствительность
Со стороны эндокринной системы
Очень часто	задержка роста
Часто	гипотиреоз
Не часто	гипертиреоз
Редко	вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит
Со стороны обмена веществ, метаболизма
Часто	электролитный дисбаланс (включая гипомагниемию, гиперкалиемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипокальциемию, гиперкальциемию, гиперфосфатемию), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, подагра, гиперурикемия, гипофосфатемия (включая снижение уровня фосфора в крови)
Не часто	обезвоживание, повышение аппетита, дислипидемия, гипогликемия
Редко	расстройство аппетита, синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны психики
Часто	депрессия, бессонница, тревожность
Не часто	амнезия, спутанность сознания, дезориентация
Редко	дисфория
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	головокружение, гипоестезия, парестезия, мигрень
Не часто	нарушение мозгового кровообращения, внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, церебральный инфаркт, потеря сознания (включая синкопе), тремор, нарушение внимания, гиперестезия, дизестезия, летаргия, периферическая нейропатия, синдром беспокойных ног, паралич лица
Редко	стеноз базилярной артерии, отек мозга, неврит зрительного нерва
Со стороны органов зрения
Часто	конъюнктивит, сухость глаз (включая ксерофтальмию), раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза), помутнение зрения
Не часто	нарушение зрения, конъюнктивальное кровоизлияние, снижение остроты зрения, отек век, блефарит, фотопсия, аллергический конъюнктивит, диплопия, кровоизлияния в глаз, боль в глазах, зуд глаз, отек глаз, заболевания поверхностных тканей глаза, периорбитальный отек, фотофобия
Редко	хориоретинопатия, отек диска зрительного нерва
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
Часто	вертиго, боль в ушах, шум в ушах
Не часто	нарушение слуха (гипоакузия)
Со стороны сердца
Часто	стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, сердцебиение, желудочковые экстрасистолы, тахикардию, фибрилляцию предсердий, брадикардию), ощущение серцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца
Не часто	инфаркт миокарда, сердечный шум, перикардиальный выпот, сердечная недостаточность, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса, перикардит
Редко	цианоз, снижение фракции выброса
Частота неизвестна	нарушение функции желудочков
Со стороны сосудистой системы
Часто	артериальная гипертензия, гиперемия, окклюзионное заболевание периферических артерий
Не часто	гипертонический криз, перемежающаяся хромота, стеноз периферических артерий, гематома, атеросклероз, артериальная гипотензия, тромбоз
Редко	геморрагический шок
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	кашель
Часто	одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, боль в ротоглотке
Не часто	отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, першение в горле, дисфония, легочная гипертензия, свистящее дыхание
Редко	боль в фаринголарингеальной области
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	тошнота, боль в верхней части живота, запор, диарея, рвота
Часто	панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, метеоризм, боль в животе, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, стоматит
Не часто	желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язва слизистой оболочки полости рта, боль в пищеводе, сухость во рту, повышенная чувствительность зубов (гиперестезия зубов), дисгевзия, энтероколит, язва желудка, гингивит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение
Редко	язвы ЖКТ с перфорацией, гематемезис, язва пищевода, язвенный эзофагит, забрюшинное кровотечение, частичная непроходимость кишечника
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови)
Часто	нарушение функции печени
Не часто	гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха, холестаз, гепатомегалия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	сыпь, зуд, алопеция
Часто	ночные потоотделения, экзема, крапивница, гипергидроз, синяки, акне, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревой), сухость кожи, эритема
Не часто	эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит, болезненные ощущения кожи, экхимоз, отек лица, пузыри, кисты кожи, узловатая эритема, гиперкератоз, петехии, светочувствительность, псориаз, изменение цвета кожи, эксфолиация кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, язвы кожи
Редко:	многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях
Часто	костно-мышечная боль в груди, костно-мышечная боль, боль в шее, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в костях
Не часто	мышечно-скелетная скованность, отек суставов, артрит, боль в боку
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	поллакиурия, дизурия
Не часто	императивное недержание мочи, никтурия, хроматурия, гематурия, почечная недостаточность, недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез
Часто	эректильная дисфункция, меноррагия
Не часто	боль в молочных железах, гинекомастия, отек сосков
Редко	уплотнение в молочной железе
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	усталость, лихорадка
Часто	боль в груди (включая некардиальную боль в груди), боль, дискомфорт в груди, недомогание, астения и периферические отеки, озноб, гриппоподобное заболевание
Не часто	отек лица, гравитационный отек, ощущение изменения температуры тела (включая ощущение жара, озноб), локализованный отек
Редко	внезапная смерть
Лабораторные показатели
Очень часто	повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня липазы
Часто	снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня креатинина; повышение уровня общего холестерина
Не часто	повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови, повышение уровня паратгормона в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, снижение уровня глобулинов, повышение уровня холестерина липопротеинов (включая низкой и высокой плотности), повышение уровня тропонина
Редко	снижение уровня глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в крови, повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня C-пептида инсулина

Примечание. При проведении педиатрических исследований не все побочные реакции на нилотиниб наблюдались.

Описание отдельных побочных реакций

Внезапная смерть

В ходе клинических исследований нилотиниба поступали сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1 %) внезапной смерти у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ХМЛ в ускоренной фазе, резистентных к иматинибу или непереносимых к нему, которые в анамнезе имели сердечные заболевания или существенные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Реактивация гепатита В

Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту фульминантного течения, что требовало трансплантации печени или заканчивалось летальным исходом.

Педиатрические пациенты

Безопасность нилотиниба у педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до < 18 лет) с филадельфийской хромосомой положительной ХМЛ в хронической фазе (n = 58) изучалась в одном основном исследовании в течение 60 месяцев. У педиатрических пациентов частота, тип и тяжесть наблюдавшихся побочных реакций в целом соответствовали побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых, за исключением гипербилирубинемии/повышения уровня билирубина в крови (степень 3/4: 10,3 %) и повышения уровня трансаминаз (степень АСТ 3/4: 1,7 %, АЛТ 3/4: 12,1 %), о которых сообщалось чаще, чем у взрослых пациентов. Во время лечения следует контролировать уровень билирубина и печеночных трансаминаз. Задержка роста у педиатрической популяции

В исследовании, проведенном у педиатрической популяции пациентов с ХМЛ, со средней продолжительностью экспозиции 51,9 месяца у впервые диагностированных пациентов и 59,9 месяца у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, резистентных к иматинибу/дазатинибу или непереносимых иматинибом, замедление роста (пересечение по меньшей мере двух основных процентильных линий по сравнению с исходным уровнем) наблюдалось у 8 пациентов: у 5 (8,6 %) пересекли две основные процентильные линии по сравнению с исходным уровнем, а у троих (5,2 %) — три основные процентильные линии по сравнению с исходным уровнем. У 3 пациентов (5,2 %) были зарегистрированы события, связанные с задержкой роста. Рекомендуется тщательный мониторинг роста педиатрических пациентов, принимающих нилотиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРОС МТ Лимитед.

Фарос Фармацевтикал Ориентед Сервисес Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нf62х, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта.

Лесви Стрит Энд, Чеси Логгос Промышленная зона, Метаморфосс, 144 52, Греция.