Nilotinib-Vista

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento NILONIB-VISTA (NILOTINIB-VISTA)

Composición:

Principio activo: nilotinib;

1 cápsula contiene 56,85 mg de nilotinib clorhidrato dihidrato, equivalente a 50 mg de nilotinib, o 170,54 mg de nilotinib clorhidrato dihidrato, equivalente a 150 mg de nilotinib, o 227,38 mg de nilotinib clorhidrato dihidrato, equivalente a 200 mg de nilotinib;

Excipientes: lactosa monohidrato, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Vaina de la cápsula:

dosificación de 50 mg y 150 mg – hipromelosa (E 464), agua purificada, carragenina (E 407), cloruro de potasio (E 508), eritrosina (E 127), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171);

dosificación de 200 mg – hipromelosa (E 464), agua purificada, carragenina (E 407), cloruro de potasio (E 508), óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171).

Tinta negra para impresión: laca (E 904), propilenglicol (E 1520), hidróxido de potasio (E 525), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 50 mg: cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con tapa roja opaca y cuerpo amarillo claro opaco, tamaño 4, con impresión horizontal negra «50 mg» en el cuerpo, que contienen un polvo de color blanco a amarillento;

cápsulas de 150 mg: cápsulas duras opacas rojas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tamaño 1, con impresión horizontal negra «150 mg» en el cuerpo, que contienen un polvo de color blanco a amarillento;

cápsulas de 200 mg: cápsulas duras opacas amarillo claro de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tamaño 0, con impresión horizontal negra «200 mg» en el cuerpo, que contienen un polvo de color blanco a amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Código ATC L01E A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Nilotinib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la tirosina quinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl, que actúa en líneas celulares y en células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia. Nilotinib se une firmemente al sitio de unión de ATP, formando así un potente inhibidor del tipo salvaje de Bcr-Abl, y conserva actividad frente a 32 de las 33 formas mutantes resistentes a imatinib de Bcr-Abl. Debido a esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia, obtenidas de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). En un modelo de LMC en ratones, tras la administración oral únicamente de nilotinib, se observó una reducción de la masa tumoral y un alargamiento de la supervivencia.

Efectos farmacodinámicos

Nilotinib tiene un efecto leve o nulo sobre la mayoría de las demás proteínas quinasas estudiadas, incluyendo la serina-proteína quinasa (Src), excepto sobre el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el receptor con actividad tirosina quinasa (Kit, CSF-1R, DDR) y las quinasas receptoras de efrinas, que nilotinib inhibe a concentraciones alcanzadas tras la administración oral en dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la LMC (ver tabla a continuación).

Perfil de quinasas de nilotinib (IC50 de fosforilación en nM)

Bcr-Abl	PDGFR	KIT
20	69	210

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima (Cmax) de nilotinib se alcanza dentro de las 3 horas; la absorción es de aproximadamente el 30 %. Cuando se administra junto con alimentos, la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) aumentan en un 112 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La biodisponibilidad del nilotinib aumenta en un 29 % y un 15 %, respectivamente, cuando se administra 30 minutos o 2 horas después de la ingestión de alimentos. La absorción del nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse aproximadamente en un 48 % y un 22 % en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total o a resección gástrica parcial, respectivamente.

Distribución

La relación sangre/plasma del nilotinib es de 0,71. La unión a las proteínas plasmáticas, según datos obtenidos en experimentos in vitro, es de aproximadamente el 98 %.

Biotransformación

Las principales vías de metabolismo son la oxidación y la hidroxilación. El principal componente circulante en suero es el nilotinib. Ninguno de los metabolitos desempeña un papel significativo en la actividad farmacológica del nilotinib. El nilotinib es metabolizado principalmente por CYP3A4, y posiblemente en parte por CYP2C8.

Eliminación

Después de una dosis única de nilotinib marcado con isótopo radiactivo administrado a voluntarios sanos, más del 90 % de la dosis se excretó en 7 días, principalmente por heces (94 % de la dosis). El nilotinib excretado sin cambios representó el 69 % de la dosis.

El periodo de semivida aparente calculado para la farmacocinética de dosis múltiples con administración diaria fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad en la farmacocinética del nilotinib entre diferentes pacientes oscila desde moderada hasta alta.

Linealidad/no linealidad

La exposición al nilotinib en estado de equilibrio es dependiente de la dosis, con un aumento menos que proporcional a la dosis en exposiciones sistémicas cuando la dosificación excede los 400 mg una vez al día. La exposición sérica diaria al nilotinib con una dosis de 400 mg dos veces al día en estado de equilibrio fue un 35 % mayor que con 800 mg una vez al día. La AUC del nilotinib en estado de equilibrio con una dosificación de 400 mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4 % mayor que con 300 mg dos veces al día. Las concentraciones media y máxima del nilotinib durante 12 meses fueron aproximadamente un 15,7 % y un 14,8 % más altas tras la administración de 400 mg dos veces al día en comparación con 300 mg dos veces al día. No se observó un aumento significativo en la exposición al nilotinib al aumentar la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día. El estado de equilibrio se alcanzó principalmente en el día 8. El aumento de la exposición plasmática del nilotinib entre la primera dosis y el estado de equilibrio fue aproximadamente de 2 veces con una administración de una vez al día y de 3,8 veces con una administración de dos veces al día.

Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia

Se ha demostrado que una dosis única de 400 mg de nilotinib, dos cápsulas de 200 mg, cuyo contenido fue mezclado en una cucharadita de puré de manzana, es bioequivalente a una dosis única de dos cápsulas cerradas de 200 mg.

Pacientes pediátricos

Tras la administración de nilotinib a pacientes pediátricos en una dosis de 230 mg/m² dos veces al día, redondeada a la dosis más cercana de 50 mg (hasta una dosis única máxima de 400 mg), la exposición en estado de equilibrio y el aclaramiento del nilotinib resultaron ser similares (dentro de un factor de 2) a los observados en adultos que recibieron 400 mg dos veces al día. La exposición farmacocinética al nilotinib tras una dosis única o múltiples dosis fue comparable en niños de 2 a < 10 años y de ≥ 10 a < 18 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la fase crónica recién diagnosticada de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) en pacientes adultos y pediátricos con cromosoma Filadelfia. Tratamiento de las fases crónica y acelerada (FA) de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) en pacientes adultos con cromosoma Filadelfia cuando exista resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluida la terapia con imatinib. Tratamiento de pacientes pediátricos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluida la terapia con imatinib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al nilotinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento puede administrarse según indicaciones clínicas en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Si la clínica lo requiere, puede administrarse junto con hidroxiurea o anagrelida.

El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado; se espera que CYP3A4 sea el principal factor del metabolismo oxidativo. El nilotinib es sustrato de la bomba de eflujo de múltiples fármacos, la glucoproteína P (Pgp). Por lo tanto, los medicamentos que inhiben CYP3A4 y/o Pgp pueden afectar la absorción y la posterior eliminación sistémica del nilotinib absorbido.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de nilotinib La administración concomitante de nilotinib con imatinib (sustrato y modulador de Pgp y CYP3A4) provocó una débil acción inhibitoria sobre CYP3A4 y/o Pgp. Cuando ambos medicamentos se administraron conjuntamente, el AUC del imatinib aumentó entre un 18 y un 39 %, y el AUC del nilotinib entre un 18 y un 40 %. La biodisponibilidad del nilotinib en voluntarios sanos aumentó tres veces con la administración concomitante del potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol. Por lo tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina, sin limitarse exclusivamente a ellos). Debe considerarse el uso de un tratamiento concomitante alternativo con mínima o ninguna acción inhibitoria sobre CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de nilotinib La rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, aumentó la Cmax en un 64 % y redujo el AUC del nilotinib en un 80 %. La rifampicina y el nilotinib no deben administrarse simultáneamente. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum) puede reducir la exposición al nilotinib. Cuando los pacientes requieran inductores de CYP3A4, debe considerarse el uso de medicamentos alternativos con menor capacidad de inducción enzimática. El nilotinib presenta solubilidad dependiente del pH, con menor solubilidad a pH más elevado. En voluntarios sanos, la administración de 40 mg de esomeprazol al día durante 5 días elevó significativamente el pH gástrico, pero la absorción de nilotinib solo se redujo moderadamente (disminución del 27 % en la Cmax y del 34 % en el AUC0-∞). Si es necesario, el medicamento puede administrarse simultáneamente con esomeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones. En estudios realizados en voluntarios sanos, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de nilotinib 10 horas después o 2 horas antes de la administración de famotidina. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar un bloqueador H2 concomitantemente, este puede tomarse aproximadamente 10 horas antes o 2 horas después de la administración de nilotinib.

En estudios similares, la administración de antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg no produjo cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar antiácidos concomitantemente, estos pueden tomarse aproximadamente 2 horas antes o 2 horas después de la administración de nilotinib.

Medicamentos cuya concentración sistémica puede verse afectada por el nilotinib El nilotinib ha sido identificado in vitro como un inhibidor competitivo de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con el valor Ki más bajo para CYP2C9 (Ki = 0,13 µM). En un estudio de interacción medicamentosa con administración única en voluntarios sanos, la administración conjunta de 25 mg de warfarina, sustrato sensible de CYP2C9, y 800 mg de nilotinib no provocó cambios en la farmacocinética o farmacodinámica de la warfarina medida mediante el tiempo de protrombina (TP) y la relación internacional normalizada (INR). No existen datos en estado de equilibrio. Los resultados de este estudio indican que es poco probable una interacción clínicamente significativa entre nilotinib y warfarina con dosis de warfarina hasta 25 mg. Debido a la falta de datos en estado de equilibrio, se recomienda realizar un control de los parámetros farmacodinámicos de la warfarina (INR o TP) tras el inicio del tratamiento con nilotinib (al menos durante las primeras 2 semanas). En pacientes con LMC, el nilotinib administrado a una dosis de 400 mg dos veces al día durante 12 días aumentó la exposición a midazolam (sustrato de CYP3A4) administrado por vía oral en 2,6 y 2 veces, respectivamente. El nilotinib es un inhibidor moderado de CYP3A4. Como resultado, la exposición a otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede aumentar cuando se administran conjuntamente con nilotinib. Cuando se administren conjuntamente con nilotinib medicamentos que son sustratos de CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus, tacrolimus), puede ser necesario un monitoreo adecuado y ajuste de la dosis.

La combinación de nilotinib con estatinas que se eliminan principalmente mediante CYP3A4 puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis.

Medicamentos antiarrítmicos y otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antiarrítmicos (incluyendo amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol), así como de otros medicamentos capaces de provocar alargamiento del intervalo QT (incluyendo cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacino) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con los alimentos

La administración conjunta con alimentos aumenta la absorción y biodisponibilidad del nilotinib, lo que conduce a concentraciones séricas más elevadas.

Debe evitarse en todo momento el consumo de zumo de pomelo y otros productos con capacidad conocida de inhibir CYP3A4.

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Mielosupresión

El tratamiento con nilotinib frecuentemente se asocia con trombocitopenia, neutropenia y anemia (grados 3 y 4 según los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer). La frecuencia de estos casos es mayor en pacientes con LMC que presentan resistencia o intolerancia al imatinib, especialmente en pacientes con LMC-FAB. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo cada dos semanas durante los primeros 2 meses y posteriormente mensualmente o según indicaciones clínicas. En la mayoría de los casos, la mielosupresión es reversible y se controla mediante la suspensión temporal del tratamiento con nilotinib o la reducción de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alargamiento del intervalo QT

Los datos disponibles indican que nilotinib puede prolongar la fase de repolarización ventricular (intervalo QT en el ECG) de forma dependiente de la concentración.

En un estudio de fase III realizado en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, el cambio promedio en el tiempo del intervalo QTcF en estado de equilibrio en el grupo tratado con nilotinib (300 mg dos veces al día) fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un valor absoluto de QTcF superior a 480 ms. No se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio de fase II realizado en pacientes con LMC con resistencia o intolerancia al imatinib en fase crónica y fase acelerada, con una dosis de nilotinib de 400 mg dos veces al día, el cambio promedio en el tiempo del intervalo QTcF en estado de equilibrio fue de 5 ms y 8 ms, respectivamente. Se registró un valor de QTcF superior a 500 ms en 4 pacientes (<1 % de los pacientes). En los estudios clínicos no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio realizado en voluntarios sanos con exposición comparable a la observada en pacientes, el cambio promedio en el tiempo del QTcF, ajustado por placebo, fue de 7 ms (IC 95 %: ± 4 ms). En ningún participante el QTcF superó los 450 ms. Además, durante el estudio no se registraron casos de arritmias clínicamente significativas. En particular, no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional (transitoria o sostenida).

El alargamiento significativo del intervalo QT puede ocurrir si nilotinib se administra incorrectamente, es decir, con alimentos y/o con inhibidores potentes del CYP3A4, y/o con medicamentos conocidos por prolongar el QT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La hipocaliemia y la hipomagnesemia pueden potenciar adicionalmente este efecto. La prolongación del intervalo QT puede conducir a consecuencias fatales.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con QT prolongado o con alto riesgo de prolongación del QT, especialmente:

• pacientes con síndrome congénito de prolongación del QT;
• pacientes con enfermedades cardíacas no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa;
• pacientes que toman antiarrítmicos u otras sustancias que prolongan el QT.

Se recomienda realizar un control riguroso del efecto sobre el intervalo QTc, así como una ECG basal antes del inicio del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas. La hipocaliemia o hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Muerte súbita

Durante los estudios clínicos se han notificado casos infrecuentes (entre 0,1 y 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia al imatinib, que estaban tomando el medicamento y tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedades cardiovasculares. A menudo se observaron enfermedades concomitantes, incluyendo neoplasias malignas, que requerían tratamiento medicamentoso simultáneo. Las alteraciones en la repolarización ventricular también podrían haber sido factores contribuyentes. No se han notificado casos de muerte súbita en el estudio de fase III en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada.

Retención de líquidos y edemas

Formas graves de retención de líquidos, como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico, se han observado raramente (entre 0,1 y 1 %) en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada. Fenómenos similares se han descrito en el período poscomercialización. Debe investigarse cuidadosamente cualquier aumento rápido e inesperado de peso corporal. Ante la aparición de signos de retención significativa de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, debe evaluarse la causa y administrarse la terapia adecuada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis», recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica).

Eventos cardiovasculares

Los eventos cardiovasculares se han registrado en un estudio aleatorizado de fase III con nilotinib en pacientes con LMC recién diagnosticada y se han notificado en informes poscomercialización. Con una duración media del tratamiento de 60,5 meses, los eventos cardiovasculares de grados 3/4 incluyeron enfermedades oclusivas arteriales periféricas (1,4 % y 1,1 % con dosis de 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente), enfermedad isquémica del corazón (2,2 % y 6,1 % con dosis de 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente) y eventos vasculares isquémicos (1,1 % y 2,2 % con dosis de 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente). Si aparecen signos o síntomas agudos de enfermedad cardiovascular, los pacientes deben acudir inmediatamente al médico. Debe evaluarse el estado del sistema cardiovascular del paciente y controlarse los factores de riesgo cardiovascular durante la terapia con nilotinib de acuerdo con las prácticas estándar. Debe administrarse terapia adecuada para controlar los factores de riesgo cardiovascular (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis», recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica).

Reactivación de la hepatitis B

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que condujo a trasplante hepático o resultado fatal. Antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por VHB. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo aquellos con enfermedad activa) y los pacientes con infección por VHB confirmada deben ser derivados a especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con nilotinib deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizar la terapia para detectar signos de infección activa por hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo especial en pacientes con LMC crónica Ph+ que alcanzan respuesta molecular profunda sostenida

Criterios para la interrupción del tratamiento

Puede considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes que presentan expresión de los transcritos típicos BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. Los pacientes deben tener transcritos BCR-ABL típicos que permitan la cuantificación de BCR-ABL, la evaluación de la profundidad de la respuesta molecular y el análisis de la posible pérdida de remisión molecular tras la interrupción de nilotinib.

Monitoreo de pacientes que interrumpieron el tratamiento

El monitoreo frecuente del nivel de transcritos BCR-ABL en pacientes candidatos a interrupción del tratamiento debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada, con una sensibilidad de al menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Debe evaluarse el nivel de transcritos BCR-ABL antes y después de la interrupción del tratamiento (véase las secciones «Farmacodinamia» y «Instrucciones de uso y dosis»).

La pérdida de respuesta molecular mayor (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de primera o segunda línea, o la pérdida confirmada de MR4 (según dos mediciones consecutivas con al menos 4 semanas de intervalo que indiquen pérdida de MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de segunda línea, constituye indicación para reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de la pérdida de remisión. Durante la fase sin tratamiento puede ocurrir una recaída molecular, por lo que aún no se conocen los resultados a largo plazo. Por ello, es fundamental realizar un monitoreo frecuente del nivel de transcritos BCR-ABL y un hemograma completo con recuento de elementos formados para detectar pérdida de remisión (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes que no alcancen MMR tras tres meses de tratamiento de reintroducción, debe realizarse una prueba de mutación en el dominio de la quinasa BCR-ABL.

Pruebas de laboratorio y monitoreo

Perfil lipídico sanguíneo

En un estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento del colesterol de grados 3-4 en el 1,1 % de los pacientes que recibieron nilotinib 400 mg dos veces al día, mientras que no se observó aumento de grados 3-4 en el grupo que recibió nilotinib 300 mg dos veces al día. Se recomienda evaluar el perfil lipídico antes del inicio del tratamiento con nilotinib y realizar seguimiento a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, y al menos anualmente durante tratamiento prolongado. Si se requiere tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (fármacos hipolipemiantes), debe consultarse la información sobre interacciones medicamentosas, ya que ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa se metabolizan por la misma vía que el CYP3A4.

Glucosa sanguínea

En un estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento de glucosa de grados 3-4 en el 6,9 % de los pacientes que recibieron nilotinib 400 mg dos veces al día y en el 7,2 % de los pacientes que recibieron nilotinib 300 mg dos veces al día. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes del inicio del tratamiento con nilotinib, durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Si se requiere tratamiento, deben aplicarse esquemas terapéuticos estándar.

Interacción con medicamentos

Debe evitarse la administración concomitante de nilotinib con inhibidores potentes del CYP3A4 y medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, como antiarrítmicos (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, entre otros). Si se requiere tratamiento con uno de estos medicamentos, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con nilotinib si es posible (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si la suspensión temporal de nilotinib no es posible, se requiere una observación cuidadosa del paciente para detectar prolongación del intervalo QT (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Instrucciones de uso y dosis»).

La administración concomitante de nilotinib con medicamentos que son potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) probablemente provoque una reducción clínicamente significativa de la exposición a nilotinib. Por lo tanto, para el uso concomitante, deben considerarse alternativas terapéuticas con menor capacidad de inducir el CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto de los alimentos

Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib. El medicamento no debe tomarse con alimentos. Debe administrarse 2 horas después de comer. No se debe ingerir alimentos al menos durante 1 hora después de la toma de la dosis. Debe evitarse el consumo de jugo de pomelo y otros alimentos con capacidad conocida de inhibir el CYP3A4 en cualquier momento. Los pacientes que no puedan tragar la cápsula pueden verter el contenido de la cápsula en una cucharadita de puré de manzana y tomarlo inmediatamente. No debe usarse más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento.

Alteración de la función hepática

El efecto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es mínimo. La administración de una dosis única de nilotinib 200 mg aumentó el AUC en un 35 %, 35 % y 19 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el grupo control con función hepática normal. La Cmáx predicha en estado de equilibrio mostró un aumento del 29 %, 18 % y 22 %, respectivamente. Los estudios clínicos excluyeron pacientes con niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa más de 2,5 veces (o más de 5 veces si había enfermedad concomitante) por encima del límite superior normal, y/o niveles de bilirrubina total más de 1,5 veces por encima del límite superior normal. El metabolismo de nilotinib ocurre principalmente en el hígado, por lo que los pacientes con alteración de la función hepática pueden tener una exposición aumentada a nilotinib. Por lo tanto, se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lipasa sérica

Se ha observado aumento de los niveles de lipasa sérica. Se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En caso de aumento de la lipasa acompañado de síntomas abdominales, debe suspenderse el medicamento y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas para descartar pancreatitis.

Gastrectomía total

La biodisponibilidad de nilotinib puede estar reducida en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total. Debe considerarse un seguimiento más frecuente en estos pacientes.

Síndrome de lisis tumoral

Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral (SLT), se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes pediátricos

Se han observado alteraciones de laboratorio, desde leves hasta moderadas y transitorias, en los niveles de aminotransferasas y bilirrubina total en niños con mayor frecuencia que en adultos, lo que indica un mayor riesgo de hepatotoxicidad en la población pediátrica (véase la sección «Características de uso»). La función hepática (niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas) debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas. El aumento de bilirrubina y transaminasas hepáticas debe manejarse mediante suspensión temporal, reducción de dosis y/o interrupción del tratamiento con nilotinib (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En estudios con población pediátrica con LMC se ha documentado retraso del crecimiento en pacientes tratados con nilotinib (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda un monitoreo cuidadoso del crecimiento en pacientes pediátricos durante el tratamiento con nilotinib.

Lactosa

Dado que las cápsulas contienen lactosa, el medicamento no se recomienda para pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No debe usarse el medicamento durante el embarazo, salvo en casos de necesidad absoluta. Si el medicamento se administra durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.

Si una mujer que recibe nilotinib planea quedar embarazada, puede considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento según los criterios de aceptabilidad descritos en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Características de uso». Los datos sobre embarazo en pacientes que intentan alcanzar remisión sin tratamiento (TFR) son limitados. Si se planea un embarazo durante la fase TFR, la paciente debe informarse sobre la posible necesidad de reiniciar el tratamiento con nilotinib durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con nilotinib y durante 2 semanas después de finalizar la terapia.

Lactancia. No se sabe si nilotinib se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales indican que nilotinib se excreta en la leche. Dado que el riesgo para el recién nacido/lactante no puede descartarse, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con nilotinib y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad. En estudios en animales no se observó efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras de rata.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El medicamento no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, se recomienda a los pacientes que experimenten mareo, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas que puedan afectar la capacidad de conducir o manejar maquinaria, que eviten estas actividades mientras persistan tales efectos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LMC.

Dosificación

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficio o hasta el desarrollo de una toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis según lo programado.

Dosificación para adultos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia
La dosis recomendada es:

• 300 mg dos veces al día para pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica;
• 400 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica y en fase acelerada con resistencia o intolerancia a tratamientos previos.

Dosificación para pacientes pediátricos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia

La dosificación en niños se ajusta individualmente según la superficie corporal (mg/m²). La dosis recomendada de nilotinib es de 230 mg/m² dos veces al día, redondeada a la dosis más cercana de 50 mg (hasta una dosis máxima única de 400 mg) (ver tabla a continuación). Se pueden combinar cápsulas duras de nilotinib de diferentes concentraciones para alcanzar la dosis deseada. No existe experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años. No hay datos disponibles para casos recién diagnosticados (niños menores de 10 años) y datos limitados sobre resistencia o intolerancia a imatinib en niños menores de 6 años.

Esquema pediátrico de dosificación de nilotinib: 230 mg/m² dos veces al día

Superficie corporal (SC)	Dosis en mg (dos veces al día)
hasta 0,32 m²	50 mg
0,33–0,54 m²	100 mg
0,55–0,76 m²	150 mg
0,77–0,97 m²	200 mg
0,98–1,19 m²	250 mg
1,20–1,41 m²	300 mg
1,42–1,63 m²	350 mg
≥ 1,64 m²	400 mg

Pacientes con fase crónica de LMC positiva para el cromosoma Filadelfia que han recibido nilotinib como tratamiento de primera línea y que han alcanzado una respuesta molecular profunda mantenida (RM 4.5)

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han sido tratados con nilotinib a una dosis de 300 mg dos veces al día durante al menos 3 años, siempre que hayan alcanzado una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»). Los pacientes que interrumpan el tratamiento con nilotinib deben someterse a un monitoreo diferencial del nivel de transcripciones BCR-ABL y análisis sanguíneo completo mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El monitoreo del nivel de transcripciones BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir la respuesta molecular según la escala internacional (IS), con una sensibilidad mínima de RM 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes que durante la fase sin tratamiento pierdan la RM 4 (RM 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), pero no pierdan la RMM (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), deben someterse a monitoreo del nivel de transcripciones BCR-ABL cada 2 semanas hasta que el nivel de BCR-ABL regrese al rango entre RM 4 y RM 4.5. Los pacientes cuyo nivel de BCR-ABL oscile entre RMM y RM 4 durante al menos 4 sesiones consecutivas de evaluación podrían regresar al programa inicial de monitoreo.

Los pacientes que pierdan la RMM deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas siguientes a la confirmación de la pérdida de remisión. El tratamiento con nilotinib debe reiniciarse a una dosis de 300 mg dos veces al día o a una dosis reducida de 400 mg una vez al día, si antes de la interrupción del tratamiento el paciente recibía el medicamento a dosis reducida. Los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib deben someterse a monitoreo del nivel de transcripciones BCR-ABL mensualmente hasta recuperar la RMM, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con fase crónica de LMC positiva para el cromosoma Filadelfia que han alcanzado una respuesta molecular profunda mantenida (RM 4.5) con nilotinib tras un tratamiento previo con imatinib

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han sido tratados con nilotinib a una dosis de 300 mg durante al menos 3 años, siempre que hayan alcanzado una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»). Los pacientes que interrumpan el tratamiento con nilotinib deben someterse a un monitoreo diferencial del nivel de transcripciones BCR-ABL y análisis sanguíneo completo mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El monitoreo del nivel de transcripciones BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir la respuesta molecular según la escala internacional (IS), con una sensibilidad mínima de RM 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes con pérdida confirmada de RM 4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase sin tratamiento (dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que muestran pérdida de RM4) o con pérdida de la respuesta molecular principal (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas siguientes a la notificación de la pérdida de remisión. Se debe reiniciar el tratamiento con nilotinib a una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día. Los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib deben someterse a monitoreo del nivel de transcripciones BCR-ABL mensualmente hasta recuperar la respuesta molecular principal o el nivel RM4, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Ajuste o modificación de la dosis

Puede ser necesario interrumpir temporalmente la administración de nilotinib y/o reducir la dosis del medicamento ante la aparición de toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) no relacionada directamente con la leucemia.

Ajuste de la dosis por neutropenia y trombocitopenia

Enfermedad mielógena crónica (EMC) recién diagnosticada en fase crónica a una dosis de 300 mg dos veces al día. EMC en fase crónica con resistencia o intolerancia a una dosis de 400 mg dos veces al día.	ANC1 < 1*109/l y/o recuento de plaquetas < 50*109/l	Interrumpir el uso de nilotinib y controlar el hemograma. Reanudar el tratamiento con el medicamento dentro de las 2 semanas a la dosis previa si el ANC > 1*109/l y/o plaquetas > 50*109/l. Si el recuento sanguíneo permanece bajo, puede ser necesario reducir la dosis a 400 mg una vez al día.
EMC en fase acelerada con resistencia o intolerancia al imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día.	ANC1 < 0,5*109/l y/o recuento de plaquetas < 10*109/l	Interrumpir el uso de nilotinib y controlar el hemograma. Reanudar el tratamiento con el medicamento dentro de las 2 semanas a la dosis previa si el ANC > 1*109/l y/o recuento de plaquetas > 20*109/l. Si el recuento sanguíneo permanece bajo, puede ser necesario reducir la dosis a 400 mg una vez al día.
Pacientes pediátricos con EMC recién diagnosticada en fase crónica a una dosis de 230 mg/m2 dos veces al día y EMC en fase crónica resistente al imatinib o intolerante a una dosis de 230 mg/m2 dos veces al día.	ANC* < 1,0 x 109/l y/o recuento de plaquetas < 50 x 109/l	Debe interrumpirse el tratamiento con nilotinib y controlarse el análisis sanguíneo.

1ANC – recuento absoluto de neutrófilos.

Si se desarrolla una toxicidad no hematológica moderada o grave clínicamente significativa, se debe interrumpir la administración del medicamento y se debe observar al paciente. Si la dosis previa era de 300 mg dos veces al día en adultos con LMC crónica recién diagnosticada o de 400 mg dos veces al día en adultos con LMC crónica o acelerada resistente o intolerante a imatinib, o de 230 mg/m² dos veces al día en niños, la dosificación puede reiniciarse con una dosis de 400 mg una vez al día en adultos y de 230 mg/m² una vez al día en niños tras la desaparición de la toxicidad. Si la dosis previa era de 400 mg una vez al día en adultos o de 230 mg/m² una vez al día en niños, se debe interrumpir el tratamiento. Si clínicamente es apropiado, puede considerarse un nuevo aumento de la dosis hasta la dosis inicial de 300 mg dos veces al día en adultos con LMC crónica recién diagnosticada o hasta 400 mg dos veces al día en adultos con LMC crónica o acelerada resistente o intolerante a imatinib, o hasta 230 mg/m² dos veces al día en pacientes pediátricos.

Elevación de la lipasa sérica

En caso de elevación de la lipasa sérica de grado 3-4, la dosis en adultos debe reducirse a 400 mg una vez al día o suspenderse. En pacientes pediátricos, el tratamiento debe interrumpirse hasta que el evento regrese a grado ≤ 1. Posteriormente, si la dosis previa era de 230 mg/m² dos veces al día, el tratamiento puede reiniciarse con una dosis de 230 mg/m² una vez al día. Si la dosis previa era de 230 mg/m² una vez al día, se debe interrumpir el tratamiento. El nivel de lipasa sérica debe evaluarse mensualmente o según indicación clínica (ver sección «Precauciones de uso»).

Elevación de bilirrubina y transaminasas hepáticas

En caso de elevación de bilirrubina y transaminasas hepáticas de grado 3-4 en adultos, la dosis debe reducirse a 400 mg una vez al día o suspenderse. En caso de elevación de bilirrubina ≥ grado 2 o de transaminasas hepáticas ≥ grado 3 en pacientes pediátricos, el tratamiento debe interrumpirse hasta que los niveles regresen a ≤ grado 1. Posteriormente, si la dosis previa era de 230 mg/m² dos veces al día, el tratamiento puede reiniciarse con una dosis de 230 mg/m² una vez al día. Si la dosis previa era de 230 mg/m² una vez al día y la recuperación a ≤ grado 1 tarda más de 28 días, se debe interrumpir el tratamiento. El nivel de bilirrubina y transaminasas hepáticas debe evaluarse mensualmente o según indicación clínica.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Aproximadamente el 12 % de los participantes en los estudios clínicos de fase III con pacientes con LMC crónica recién diagnosticada y aproximadamente el 30 % de los participantes en estudios clínicos de fase II con pacientes con LMC crónica o en fase acelerada resistente o intolerante a imatinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en la eficacia y seguridad del medicamento en pacientes de 65 años o más en comparación con adultos de 18 a 65 años.

Pacientes con alteración de la función renal

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración de la función renal. En los estudios clínicos se excluyeron pacientes con concentración de creatinina en suero superior a 1,5 veces el límite superior normal.

Dado que nilotinib y sus metabolitos no se eliminan por vía renal, no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es mínimo. Se considera que no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática, pero el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución.

Enfermedades cardíacas

En los estudios clínicos se excluyeron pacientes con enfermedades cardíacas descontroladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa. Se debe usar el medicamento con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado aumentos del colesterol sérico durante el tratamiento con nilotinib (ver sección «Precauciones de uso»). El perfil lipídico debe evaluarse antes de iniciar la terapia con nilotinib, y valorarse a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento y al menos una vez al año durante la terapia prolongada.

Durante la terapia con nilotinib se ha observado aumento de la glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»). El nivel de glucosa en sangre debe evaluarse antes de iniciar la terapia con nilotinib y monitorizarse durante el curso del tratamiento.

Vía de administración

El medicamento debe administrarse dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas; no debe tomarse durante las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No se debe comer al menos 2 horas antes y al menos 1 hora después de la administración del medicamento.

Para pacientes que no pueden tragar cápsulas, el contenido de una cápsula puede mezclarse con una cucharadita de puré de manzana y tomarse inmediatamente. No debe usarse más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de nilotinib en niños de 2 a 18 años con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia. No existe experiencia en pacientes pediátricos menores de 2 años ni en pacientes pediátricos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia en fase acelerada o crisis blástica.

No hay datos sobre diagnósticos recientes (fases agudas) en niños menores de 10 años, y datos limitados sobre niños menores de 6 años con resistencia o intolerancia a imatinib.

El medicamento se administra a los niños según lo indicado en la sección «Vía de administración y dosis».

Sobredosificación.

Síntomas. Se han recibido informes aislados de casos de sobredosificación intencional de nilotinib, en los que se ingirieron cantidades no especificadas de cápsulas de nilotinib en combinación con alcohol y otros medicamentos. Las reacciones observadas en estos casos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron alteraciones en el ECG ni signos de hepatotoxicidad. Los resultados de estos casos se informaron como recuperación.

Tratamiento. En caso de sobredosificación, se debe examinar al paciente y proporcionar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad se ha establecido a partir de datos combinados de 3422 pacientes que recibieron nilotinib en el marco de 13 estudios clínicos realizados según las indicaciones aprobadas: pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica Ph+ (cromosoma Filadelfia positivo) en fase crónica recién diagnosticada (5 estudios clínicos con participación de 2414 pacientes), y pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica Ph+ en fase crónica y fase acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluyendo imatinib (6 estudios clínicos con participación de 939 pacientes). Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 15 %), según los datos combinados de seguridad, fueron: erupción cutánea (26,4 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis) (24,8 %), cefalea (21,9 %), hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de los niveles sanguíneos de bilirrubina) (18,6 %), artralgia (15,8 %), fatiga (15,4 %), náuseas (16,8 %), prurito (16,7 %) y trombocitopenia (16,4 %).

Lista de reacciones adversas (ver tabla a continuación)

Las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante el periodo poscomercialización (ver tabla siguiente «Reacciones adversas al medicamento») se presentan clasificadas por órganos y sistemas según la clasificación del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas al medicamento

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	infecciones de las vías respiratorias superiores (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis)
Frecuentes	folliculitis, bronquitis, candidiasis (incluyendo candidiasis oral), neumonía, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario
No frecuentes	infección por virus del herpes, absceso anal, candidiasis (infección por Candida), furúnculo, sepsis, abscesos subcutáneos, infección micótica del pie
Raros	reactivación de la hepatitis B
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
No frecuentes	papilomas cutáneos
Raros	papilomas de la cavidad oral, paraproteinemia
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	anemia, trombocitopenia
Frecuentes	leucopenia, leucocitosis, neutropenia, trombocitemia
No frecuentes	eosinofilia, neutropenia febril, linfopenia, pancitopenia
Alteraciones del sistema inmunitario
No frecuentes	hipersensibilidad
Del sistema endocrino
Muy frecuentes	retraso del crecimiento
Frecuentes	hipotiroidismo
No frecuentes	hipertiroidismo
Raros	hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis
Alteraciones del metabolismo y nutrición
Frecuentes	desequilibrio electrolítico (incluyendo hipomagnesemia, hiperkalemia, hipokalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, disminución del apetito, gota, hiperuricemia, hipofosfatemia (incluyendo disminución del nivel de fósforo en sangre)
No frecuentes	deshidratación, aumento del apetito, dislipidemia, hipoglucemia
Raros	trastorno del apetito, síndrome de lisis tumoral
Alteraciones del estado psíquico
Frecuentes	depresión, insomnio, ansiedad
No frecuentes	amnesia, confusión, desorientación
Raros	disforia
Del sistema nervioso
Muy frecuentes	dolor de cabeza
Frecuentes	mareo, hipoestesia, parestesia, migraña
No frecuentes	alteración de la circulación cerebral, hemorragia intracraneal, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio, infarto cerebral, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), temblor, alteración de la atención, hiperestesia, disestesia, letargo, neuropatía periférica, síndrome de las piernas inquietas, parálisis facial
Raros	estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis del nervio óptico
Del ojo
Frecuentes	conjuntivitis, sequedad ocular (incluyendo xeroftalmia), irritación ocular, hiperemia (esclera, conjuntiva, ojo), visión borrosa
No frecuentes	alteración de la visión, hemorragia conjuntival, disminución de la agudeza visual, edema de párpados, blefaritis, fotopsia, conjuntivitis alérgica, diplopía, hemorragias oculares, dolor ocular, picor ocular, edema ocular, enfermedad de la superficie ocular, edema periorbitario, fotofobia
Raros	coriorretinopatía, edema de la papila
Del oído y del laberinto
Frecuentes	vértigo, dolor de oído, acúfenos
No frecuentes	alteración de la audición (hipoacusia)
Del corazón
Frecuentes	angina de pecho, arritmia (incluyendo bloqueo auriculoventricular, palpitaciones, extrasístoles ventriculares, taquicardia, fibrilación auricular, bradicardia), sensación de palpitaciones, prolongación del intervalo QT en el ECG, enfermedad coronaria
No frecuentes	infarto de miocardio, soplo cardíaco, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca, disfunción diastólica, bloqueo de rama izquierda del haz de His, pericarditis
Raros	cianosis, disminución de la fracción de eyección
Frecuencia desconocida	alteración de la función ventricular
Del sistema vascular
Frecuentes	hipertensión arterial, hiperemia, enfermedad oclusiva arterial periférica
No frecuentes	crisis hipertensiva, claudicación intermitente, estenosis arterial periférica, hematoma, arteriosclerosis, hipotensión arterial, trombosis
Raros	shock hemorrágico
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
Muy frecuentes	tos
Frecuentes	disnea, disnea con esfuerzo, epistaxis, dolor de orofaringe
No frecuentes	edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleural, pleuritis, irritación de garganta, disfonía, hipertensión pulmonar, silbidos respiratorios
Raros	dolor en la región faringolaríngea
Del aparato gastrointestinal
Muy frecuentes	náuseas, dolor abdominal superior, estreñimiento, diarrea, vómitos
Frecuentes	pancreatitis, molestias abdominales, distensión abdominal, meteorismo, dolor abdominal, dispepsia, gastritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, estomatitis
No frecuentes	sangrado gastrointestinal, melena, úlcera de la mucosa oral, dolor esofágico, sequedad bucal, sensibilidad dental (hiperestesia dental), disgeusia, enterocolitis, úlcera gástrica, gingivitis, hernia de hiato, sangrado rectal
Raros	úlceras del tracto gastrointestinal con perforación, hematemesis, úlcera esofágica, esofagitis ulcerosa, hemorragia retroperitoneal, obstrucción intestinal parcial
Del hígado y de las vías biliares
Muy frecuentes	hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento del nivel de bilirrubina en sangre)
Frecuentes	alteración de la función hepática
No frecuentes	hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia, colestasis, hepatomegalia
De la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupción cutánea, prurito, alopecia
Frecuentes	sudoración nocturna, eccema, urticaria, hiperhidrosis, equimosis, acné, dermatitis (incluyendo dermatitis alérgica, exfoliativa y acneiforme), sequedad de la piel, eritema
No frecuentes	erupción exfoliativa, dermatitis medicamentosa, dolor cutáneo, equimosis, edema facial, ampollas, quistes cutáneos, eritema nodoso, hiperqueratosis, petequias, fotosensibilidad, psoriasis, cambio de color de la piel, exfoliación de la piel, hiperpigmentación de la piel, hipertrofia de la piel, úlceras cutáneas
Raros:	eritema multiforme, eritrodismestesia palmo-plantar, hiperplasia de las glándulas sebáceas, atrofia de la piel
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo
Muy frecuentes	mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades
Frecuentes	dolor músculo-esquelético torácico, dolor músculo-esquelético, dolor de cuello, debilidad muscular, espasmos musculares, dolor óseo
No frecuentes	rigidez músculo-esquelética, hinchazón articular, artritis, dolor de flanco
De los riñones y del tracto urinario
Frecuentes	polaciuria, disuria
No frecuentes	incontinencia urinaria de urgencia, nicturia, cromaturia, hematuria, insuficiencia renal, incontinencia urinaria
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Frecuentes	disfunción eréctil, menorrhagia
No frecuentes	dolor de mamas, ginecomastia, hinchazón de los pezones
Raros	endurecimiento en la glándula mamaria
Alteraciones generales y en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, pirexia
Frecuentes	dolor torácico (incluyendo dolor torácico no cardíaco), dolor, molestias torácicas, malestar, astenia y edema periférico, escalofríos, enfermedad tipo gripal
No frecuentes	edema facial, edema gravitacional, sensación de cambio de temperatura corporal (incluyendo sensación de calor, escalofríos), edema localizado
Raros	muerte súbita
Pruebas de laboratorio
Muy frecuentes	aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento del nivel de lipasa
Frecuentes	disminución del nivel de hemoglobina, aumento del nivel de amilasa en sangre, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de creatina fosfocinasa en sangre, disminución del peso corporal, aumento del peso corporal, aumento del nivel de creatinina, aumento del nivel de colesterol total
No frecuentes	aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento del nivel de urea en sangre, aumento del nivel de bilirrubina no conjugada en sangre, aumento del nivel de hormona paratiroidea en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre, disminución del nivel de globulinas, aumento del nivel de colesterol de lipoproteínas (incluyendo de baja y alta densidad), aumento del nivel de troponina
Raros	disminución del nivel de glucosa en sangre, disminución del nivel de insulina en sangre, aumento del nivel de insulina en sangre, disminución del nivel de péptido C de insulina

Nota. No se observaron todos los efectos adversos con nilotinib en estudios pediátricos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Muerte súbita

Durante los estudios clínicos con nilotinib se recibieron informes sobre casos raros (entre 0,1 y 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o LMC en fase acelerada que eran resistentes o intolerantes a imatinib, y que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedades cardíacas.

Reactivación de la hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de un inhibidor de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, lo que condujo a la necesidad de trasplante hepático o resultado letal.

Pacientes pediátricos

La seguridad de nilotinib en pacientes pediátricos (de 2 a < 18 años) con LMC con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (n = 58) fue evaluada en un estudio principal durante 60 meses. En general, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos fueron similares a las observadas en adultos, excepto por la hiperbilirrubinemia/aumento de bilirrubina en sangre (grado 3/4: 10,3 %) y el aumento de transaminasas (grado AST 3/4: 1,7 %, grado ALT 3/4: 12,1 %), que se notificaron con mayor frecuencia que en pacientes adultos. Durante el tratamiento, se debe controlar el nivel de bilirrubina y de transaminasas hepáticas. Retraso del crecimiento en la población pediátrica

En un estudio realizado en la población pediátrica con LMC, con una mediana de exposición de 51,9 meses en pacientes recién diagnosticados y de 59,9 meses en pacientes con LMC-Filadelfia positiva en fase crónica resistentes o intolerantes a imatinib/dasatinib, se observó retraso del crecimiento (cruce de al menos dos percentiles principales desde el valor basal) en 8 pacientes: 5 (8,6 %) cruzaron dos percentiles principales desde el valor basal, y 3 (5,2 %) cruzaron tres percentiles principales desde el valor basal. En 3 pacientes (5,2 %) se registraron eventos relacionados con retraso del crecimiento. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del crecimiento en pacientes pediátricos que reciben nilotinib (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 7 cápsulas por blíster, 4 blísters por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

FAROS MT Limited.

Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hf62x, Zona Industrial Gal Far, Gal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta.

Lesvi Street End, Chese Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, 144 52, Grecia.